Tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí qua zalo=> 0909232620

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
VŨ NGỌC DOÃN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
NAPHTHOQUINON BẰNG PHẢN ỨNG DOIMINO
VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Hà Nội - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
VŨ NGỌC DOÃN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
NAPHTHOQUINON BẰNG PHẢN ỨNG DOIMINO
VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62 44 01 14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến
2. TS. Đặng Thị Tuyết Anh
Hà Nội – 2017

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và các cộng
sự. Các số liệu và kết quả nêu trong Luận án là trung thực và chưa được ai
công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu trước đây. Toàn bộ các thông tin
trích dẫn trong Luận án đã được chỉ rõ nguồn gốc xuất xứ.
Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Tác giả luận án
NCS. Vũ Ngọc Doãn

LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn tới tập thể thầy cô
hướng dẫn khoa học là GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến và TS. Đặng Thị Tuyết Anh -
Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giao đề tài và trực
tiếp định hướng, chỉ bảo và giúp đỡ em trong toàn bộ quá trình thực hiện Luận án.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, các Cô, các cán bộ Viện Hóa học,
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy, hướng dẫn em hoàn
thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào tạo.
Tôi cũng được gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Lê Nhật Thùy Giang, TS.
Phạm Thế Chính, KS. Hoàng Thị Phương, CN. Nguyễn Bích Thuận và các cán bộ,
nhân viên Phòng Hóa dược, Viện Hóa học đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian thực hiện Luận án.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến chỉ huy, lãnh đạo Bộ môn Phòng hóa,
Khoa Hóa – Lý kỹ thuật, Học viện Kỹ thuật Quân sự; Đoàn 871 Tổng cục chính trị,
Bộ Quốc phòng; Viện Hóa học, Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi về thời gian, công
việc, thủ tục để tôi có thể hoàn thành Luận án của mình.
Cuối cùng, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp
đã động viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt trong suốt quá trình thực hiện Luận án.
Trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Tác giả luận án
NCS. Vũ Ngọc Doãn

DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
Các phương pháp sắc ký
TLC Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng
CC Column Chromatography: Sắc ký cột
Các phương pháp phổ
HRMS High resolution Mass Spectroscopy: Phổ khối lượng phân giải
cao
ESI-MS Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối ion hóa
phun điện
IR Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại
ATR Attenuated total reflection
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng
hưởng từ hạt nhân proton
13
C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ
cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13
s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet
m: multiplet dd: double doublet dt: doublet triplet
Các chữ viết tắt khác
IC50 The half maximal inhibitory concentration: Nồng độ tác
dụng ức chế 50% sự tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm
KB Human epidermic carcinoma: Dòng tế bào ung thư Biểu mô
HepG2 Human Hepatocellular carcinoma: Dòng tế bào ung thư gan
Lu Lung cancer: Dòng tế bào ung thư phổ
MCF-7 Dòng tế bào ung thư vú
MW Vi sóng
∆ Hồi lưu

rt Nhiệt độ phòng
DMPU 1,3-Đimetyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
THF Tetra hydro furan
CAN Ceri(IV) amoni nitrat
DIAD Điisopropyl azodicacboxylat
TMS-N3 Trimetylsilyl azid
TBAF Tetra-n-butylammoni florua
LDA Liti điisopropyl amin
MeCN Axeton nitril
Et3N Trietylamin
EtOH Etanol
DBU 1,8-Điazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en
AcOH Axit axetic
mCPBA Axit m-clopeoxitbenzoic
L-Pro L-Propine
DMF Đimetyl focmamit
TDAE Tetrakis (đimetyl amino) etylen
t-BuOH tert-Butanol
i-PrOH Iso Propanol
BnNH2 Benzylamin
PPh3 Triphenyl phosphin
MeOH Metanol
EtOAc Etyl axetat
(DHQ)2PH
AL
Hydroquinin 1,4-phthalazinediyl diete

Et3SiH Trietyl silan
BF3.OEt2 Bo triflo etyl ete
Et2O Đietyl ete
p-TsOH Axit p-Toluen sunfonic
ADN Axit đeoxiribonucleic
ARN Axít ribonucleic

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 2.1. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 169...........................................35
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 169a........................................................................................................................82
Bảng 3.2. Các hợp chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromen 169a-l....................83
chất 181a........................................................................................................................92
Bảng 3.4. Các hợp chất 2,3-dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dion 181a-l....................93
chất 188a........................................................................................................................99
Bảng 3.6. Các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion 188a-o ........................................100
chất 199a......................................................................................................................108
Bảng 3.8. Các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion 199a-n..............................................109
Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-
dion tổng hợp 188a-o...................................................................................................116

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình Tên hình Trang
Hình 1.1. Cấu trúc của axit quinic và một số khung quinon............................................3
Hình 1.2. Một số dị vòng quan trọng của naphthoquinon ...............................................4
Hình 1.3. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử......................................5
Hình 1.4. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học .................6
Hình 1.5. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng naphthoquinon...................................7
Hình 1.6. Một số hợp chất pyranonaphthoquinon .........................................................10
Hình 1.7. Cấu trúc isoeleutherin và các dẫn xuất ..........................................................11
Hình 1.8. Một số hợp chất ventiloquinon ......................................................................11
Hình 1.9. Các hợp chất nanaomycin trong tự nhiên ......................................................14
Hình 1.10. Cấu trúc của frenolicin và deoxyfrenolicin..................................................14
Hình 1.11. Cấu trúc của pentalongin và psychorubrin ..................................................15
Hình 1.12. Cấu trúc của α-lapachon và β-lapachon.......................................................18
Hình 1.13. Cấu trúc một số hợp chất naphtho[2,3-b]furan trong tự nhiên ....................22
Hình 1.14. Cấu trúc của kinamycin A và utahmycin B.................................................26
Hình 1.15. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzo[f]indol-4,9-dion ..................27
Hình 3.1. Dạng tồn tại cân bằng và sự chuyển hóa của chất 11 trong phản ứng...........78
Hình 3.2. Phổ 1
H-NMR của chất 135 ............................................................................79
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 169b..............................................................................85
Hình 3.4. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 169b...................................................................86
Hình 3.5. Phổ giãn 1
H-NMR của hợp chất 169b...........................................................86
Hình 3.6. Phổ 13
C-NMR của hợp chất 169b..................................................................87
C-NMR của hợp chất 169b..........................................................88
Hình 3.8. Phổ ESI-MS [M-H]-
của hợp chất 169b........................................................88
Hình 3.9. Phổ ESI-MS [M+H]+
của hợp chất 169b ......................................................89

Hình 3.10. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 169b ............................................................89
Hình 3.11. Phổ IR của hợp chất 181b............................................................................94
Hình 3.12. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 181b.................................................................94
H-NMR của hợp chất 181b.........................................................95
Hình 3.14. Phổ 13
C-NMR của hợp chất 181b................................................................96
C-NMR của hợp chất 181b........................................................96
Hình 3.16. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 181b ............................................................97
Hình 3.17. Phổ IR của hợp chất 188f...........................................................................101
Hình 3.18. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 188f................................................................103
H-NMR của hợp chất 188f........................................................103
C-NMR của hợp chất 188f...............................................................104
C-NMR của hợp chất 188f.......................................................104
Hình 3.22. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 188f...........................................................105
Hình 3.23. Phổ IR của hợp chất 199k..........................................................................110
Hình 3.24. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 199k...............................................................111
H-NMR của hợp chất 199k.......................................................111
C-NMR của hợp chất 199k..............................................................112
C-NMR của hợp chất 199k......................................................113
Hình 3.28. Phổ HRMS-ESI của hợp chất 199k...........................................................113
Hình 3.29. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 199k ..........................................................114
Hình 3.30. Cấu trúc phân tử và hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất 188..........118

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp các hợp chất 3-hydroxynaphthalen-1,4-dion .................................9
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp các chất 3-amino-2-cyano-1-aryl-1H-benzo[a]pyrano[2,3-
c]phenazin........................................................................................................................9
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp các hợp chất benzylpyrazolyl naphthoquinon .............................10
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp eleutherin và isoeleutherin từ naphthol........................................12
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp các dẫn xuất eleutherin nhóm thế tetrazol....................................13
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp nanaomycin A theo Li..................................................................16
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp toàn phần nanaomycin D theo Hassan.........................................16
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dihydronaphthoquinon và epoxit theo N.V.Tuyến ......................17
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp dẫn xuất β-lapachon theo Estévez-Braun.....................................19
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp chromane-naphthoquinon theo Ferreira.....................................19
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp các hợp chất siloxy trên khung naphtho[2,3-b]pyran-5,10-dion
theo Xu...........................................................................................................................19
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp chromene-naphthoquinon theo Saluja .......................................20
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon theo Wang...........21
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion trên cơ sở xúc tác
CAN và Mn(OAc)3 ........................................................................................................23
Sơ đồ 1.15. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Kobayashi.....24
Sơ đồ 1.16. Tổng hợp hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Teimouri..............24
Sơ đồ 1.17. Tổng hợp các chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin bằng phản ứng
domino theo Li...............................................................................................................25
Sơ đồ 1.18. Tổng hợp các hợp chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin-5,6-dion dựa trên
phản ứng domino theo Menendez..................................................................................25
Sơ đồ 1.19. Tổng hợp hợp chất 2,3-dihydro-lH-benzo[f]indol-4,9-dion theo Hiroshi
Suginome .......................................................................................................................27

Sơ đồ 1.20. Tổng hợp chất 1-methyl-1H-benzo[f]indol-4,9-dion theo Patrice Vanelle 28
Sơ đồ 1.21. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo C. C. Tseng ....................28
Sơ đồ 1.22. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Jin-Wei Sun....................29
Sơ đồ 1.23. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Shanshan Guo................29
Sơ đồ 1.24. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Quang H. Luu ................30
Sơ đồ 1.25. Tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo L. Zha ......................30
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các muối pyridin .........................................................................33
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các hợp chất 169 ..........................................................................35
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các hợp chất 181 .........................................................................44
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp các hợp chất 188 .........................................................................53
Sơ đồ 2.5. Tổng hợp các hợp chất 199..........................................................................65
Sơ đồ 3.1. Chiến lược tổng hợp của đề tài.....................................................................77
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp các muối pyridin .................................................................78
Sơ đồ 3.3. Sơ đồ tổng hợp chất 135...............................................................................79
Sơ đồ 3.4. Cơ chế hình thành hợp chất 135...................................................................81
Sơ đồ 3.5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp hợp chất 169a......................................................82
Sơ đồ 3.6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 169 .................................................83
Sơ đồ 3.7. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 169 ......................................................90
Sơ đồ 3.8. Tổng hợp dẫn chất 181a...............................................................................91
Sơ đồ 3.9. Sơ đồ tổng hợp các chất 181a-l ...................................................................92
Sơ đồ 3.10. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 181 ....................................................98
Sơ đồ 3.11. Tổng hợp hợp chất 188a.............................................................................99
Sơ đồ 3.12. Tổng hợp các hợp chất 188a-l..................................................................100
Sơ đồ 3.13. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 188 ..................................................106
Sơ đồ 3.14. Tổng hợp hợp chất 199a...........................................................................107
Sơ đồ 3.15. Tổng hợp hợp chất 199.............................................................................109
Sơ đồ 3.16. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 199 ..................................................115

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa…………………………………………...……………………………i
Lời cam đoan………………………………………………………………………..ii
Lời cảm ơn………………………………………………………………………….iii
Mục lục……………………………………………………………………………..iv
Danh mục chữ cái viết tắt……………………………………………………………v
Danh mục các bảng…………………………………………………………………vi
Danh mục các hình………………………………………………………………...vii
Danh mục các sơ đồ……………………………………………………………….viii
MỞ ĐẦU .........................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................................3
1.1. Naphthoquinon, dẫn xuất và hoạt tính sinh học........................................................3
1.1.1. Naphthoquinon và các dẫn xuất.............................................................................3
1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất naphthoquinon....................................................4
1.1.2.1. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử. Cơ chế gốc tự do ...........4
1.1.2.2. Tương tác của naphthoquinon đối với topoisomease II......................................5
1.1.2.3. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học ....................6
1.1.3. Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất khung naphthoquinon......................7
1.2. Phản ứng domino và ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất naphthoquinon..........8
1.2.1. Phản ứng domino đa thành phần............................................................................8
1.2.2. Ứng dụng phản ứng domino đa thành phần trong tổng hợp một số hợp chất
naphthoquinon..................................................................................................................8
1.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dị vòng naphthoquinon.....10
1.3.1. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của pyranonaphthoquinon ...............10
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon theo Wang...........21
1.3.2 Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của naphtho[2,3-b]furan-4,9-

dion................................................................................................................................21
1.3.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của benzo[h]cinnolin-5,6-dion..............24
1.3.4. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của, benzo[f]indol-4,9-dion .............26
1.4. Định hướng và mục tiêu của luận án ......................................................................30
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM.....................................................................................32
2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên vật liệu và thiết bị.............................................32
2.1.1. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................32
2.1.2. Hóa chất và dung môi ..........................................................................................32
2.1.3. Xác định cấu trúc .................................................................................................32
2.1.3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................................................32
2.1.3.2. Phổ khối lượng (MS, HR-MS)..........................................................................32
2.1.3.3. Phổ X-Ray đơn tinh thể ....................................................................................33
2.1.3.4. Phổ hồng ngoại (IR)..........................................................................................33
2.1.3.5. Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................33
2.2. Tổng hợp các tác nhân phản ứng ............................................................................33
2.2.1. Tổng hợp các muối pyridin..................................................................................33
2.2.2. Tổng hợp 2-amino-1,4-naphthoquinon................................................................34
2.3. Tổng hợp các chất tetrahydrobenzo[g]chromen (169) ...........................................34
2.4. Tổng hợp 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-dion (181) ......................................44
2.5. Tổng hợp các chất dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion (188)..........................53
2.6. Tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion (199).............................................65
2.7. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các chất nghiên cứu ...................................75
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN................................................................77
3.1. Chiến lược của đề tài...............................................................................................77
3.1.1. Mục tiêu của đề tài...............................................................................................77
3.1.2. Kết quả lựa chọn và tổng hợp các tác nhân phản ứng .........................................77
3.1.2.1. Kết quả lựa chọn tác nhân phản ứng.................................................................77
3.1.2.2. Kết quả tổng hợp các muối pyridin...................................................................78

3.1.2.3. Kết quả tổng hợp 2-amino-1,4-naphthoquinon (135).......................................79
3.2. Kết quả tổng hợp các chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromen (169)...............81
3.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-dion (181).....91
3.4. Kết quả tổng hợp các hợp chất dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) ..............98
3.5. Kết quả tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion (199)...............................106
3.6. Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất nghiên cứu .............116
KẾT LUẬN..................................................................................................................119
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ...........................................................121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ ..............................122
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................124

1
MỞ ĐẦU
Ung thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng đầu
trên thế giới và ngày càng phát triển nhanh chóng cùng với những diễn biến bất
thường. Bên cạnh đó, hiện tượng kháng thuốc, kháng kháng sinh của nhiều loài vi
khuẩn, vi nấm đang là vấn đề gây nhức nhối trên toàn cầu hiện nay. Do vậy, việc
nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm cơ sở cho việc bào
chế thuốc mới đang là vấn đề thu hút được rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan
tâm nghiên cứu.
Theo thống kê, toàn cầu hiện có khoảng 23 triệu người đang sống chung với
căn bệnh ung thư, trong đó mỗi năm có hơn 14 triệu người mắc mới và 8,2 triệu
người tử vong. Tại Việt Nam, số trường hợp mắc mới ung thư tăng nhanh từ 68.000
ca năm 2000 lên 126.000 năm 2010 và dự kiến sẽ vượt qua 190.000 ca vào 2020.
Mỗi năm có khoảng 115.000 người chết vì ung thư, tương ứng 315 người/ngày.
Bên cạnh sự nguy hiểm của ung thư, không thể không kể đến các căn bệnh
do do vi khuẩn, nấm, vi rút gây ra và càng ngày càng có nhiều loại vi khuẩn kháng
lại nhiều loại thuốc kháng sinh (hay còn gọi là đa kháng thuốc) như vi khuẩn
Pseudomonas aeruginosa (Pa), Staphylococcus aurues (Sa), Escherichia coli (Ec).
Naphthoquinon và các dẫn xuất là lớp chất đang được các nhà khoa học quan
tâm nghiên cứu bởi khả năng tương hợp sinh học của chúng. Chúng có khả năng
gây độc tế bào, có thể ảnh hưởng đến enzym như topoisomeras - nhóm các enzym
rất quan trọng đối với sự sao chép ADN trong nhân tế bào.
Các chất kháng sinh tự nhiên khung naphthoquinon được tìm thấy trong vi
khuẩn, vi nấm và thực vật. Một số hợp chất tự nhiên và các dẫn xuất tổng hợp, bán
tổng hợp như pyranonapthoquinon, azaanthraquinon, naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion,
benzo[f]indol-4,9-dion, benzo[h]cinnolin-5,6-dion có hoạt tính kháng khuẩn (đặc
biệt là khuẩn Gram (+)), kháng nấm, chống sốt rét, vi rút và chống ung thư. Do đó,
việc nghiên cứu tổng hợp lớp chất này là có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi lựa chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino
và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng”.

2
Mục tiêu của đề tài tập trung vào nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng mới có
khung naphthoquinon: pyranonapthoquinon, naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion,
benzo[f]indol-4,9-dion, benzo[h]cinnolin-5,6-dion dựa trên phản ứng domino đa
thành phần, đồng thời đánh giá hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp
được thông qua khả năng gây độc tế bào ung thư nhằm phát hiện các chất mới có
hoạt tính sinh học, làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo.

3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Naphthoquinon, dẫn xuất và hoạt tính sinh học
1.1.1. Naphthoquinon và các dẫn xuất
Quinon chiếm một vị trí quan trọng trong các hợp chất hữu cơ. Các quinon
không có tính thơm nhưng trong cấu trúc chứa đầy đủ các hệ dikenton liên hợp. Các
hợp chất này được gọi tên theo các hợp chất thơm có số vòng thơm tương ứng. Ví
dụ, từ benzen ta có benzoquinon, từ naphthalen ta có naphthoquinon, anthraxen ta
có anthraquinon (hình 1.1). 1,4-benzoquinon (2) được phát hiện lần đầu tiên bởi nhà
hóa học người Ba Lan có tên là Alexandre Wosrerenski vào năm 1838 và số lượng
tăng đáng kể vào khoảng giữa thế kỷ XIX do có thể được tạo ra từ quá trình oxy hóa
axit quinic (1). Trong tự nhiên, chúng được tách từ thân vỏ của loài Cinchona
(Rubiaceae), một chi của cây thuốc ở vùng nhiệt đới Nam Mỹ [1]. Quinon đại diện
cho một họ các hợp chất có tính đa dạng sinh học trong chuyển hóa thứ cấp [2, 3].
HO COOH
OHHO
OH
O
O
O
O
O
O
O
O O
O
axit quinic 1,4-benzoquinon 1,2-benzoquinon
1,4-naphthoquinon 1,2-naphthoquinon 9,10-anthraquinon
1 2 3
4 5 6
Hình 1.1. Cấu trúc của axit quinic và một số khung quinon
Cùng với các chất như benzoquinon, thì naphthoquinon, anthraquinon tạo
thành các lớp chất cơ bản, quan trọng của nhiều hợp chất quinon trong tự nhiên.
Lớp chất này ngày càng được quan tâm nghiên cứu bởi dược lý và tầm quan trọng
của nó [4]. Các dị vòng quinon [5] (hình 1.2) như naphtho[2,3-b]furan [5-14],
pyranonaphthoquinon [15-18], benzo[f]indol [19-24], benzo[g]quinolin [25],
naphtho[2,3-b]thiophen [26-31], naphtho[2,3-b]oxazol [32], benzo[b]carbazol [33]
đã được nghiên cứu chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học lý thú.

4
Hình 1.2. Một số dị vòng quan trọng của hợp chất naphthoquinon
1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất naphthoquinon
Các hợp chất naphthoquinon được phân bố rộng rãi trong tự nhiên. Chúng có
thể tìm thấy trong vi khuẩn, vi vấm, trong thực vật. Một số hợp chất tự nhiên và cả
các sản phẩm tổng hợp, bán tổng hợp chiếm một vị trí quan trọng trong nhiều lĩnh
vực hóa học, sinh học. Chúng đóng vai trò cơ bản trong hoạt động sống của tế bào,
trong quá trình cacboxyl hóa glutamat, hay alkyl hóa protein và axit nucleic. Ngoài
ra, nhiều hợp chất naphthoquinon có hoạt tính sinh học lý thú như chống u xơ [34,
35], kháng viêm, kháng khuẩn, kháng nấm [36, 37], kháng vi rút [38], chống ung
thư [39, 40].
Hoạt tính sinh học của các hợp chất naphthoquinon có thể theo các cơ chế
sau đây:
1) Do sự hình thành các super oxit anion hoặc các gốc tự do qua tương tác
của quinon với hệ enzym oxy hóa khử, hệ chuyển điện tử trong tế bào vi sinh vật
hoặc thực vật.
2) Hoạt tính của các naphthoquinon nhờ tác động đối với ADN topoisomease II.
3) Hoạt tính của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học của
quinon methit hoặc của các chất trung gian hoạt động với các tế bào quan trọng như
ADN, ARN, Protein.
1.1.2.1. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử. Cơ chế gốc tự do
Quá trình oxy hóa khử của các naphthoquinon nhờ xúc tác của hệ chuyển
điện tử của các vi sinh vật, tạo thành các gốc tự do.

5
Hình 1.3. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử
Quá trình khử hóa naphthoquinon được thực hiện nhờ các enzym
dehydrogennase chứa flavin phụ thuộc NAD(P)H có trong tế bào chất (ti thể hoặc vi
thể) tạo thành semiquinon dưới dạng chất mang gốc tự do. Các secmiquinon này
hoặc gắn trực tiếp với ADN hoặc ARN hoặc truyền đương lượng khử của chúng
cho oxy thông qua quá trình tự oxy hóa, từ đó giải phóng các anion super oxit và
gốc tự do hydroxyl là những nhân tố gây hư tổn ADN, protein, màng tế bào và ức
chế các con đường sinh tổng hợp.
Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc tế bào thực vật của các
pyranonapthoquinon được cho là do quá trình oxy hóa khử xảy ra khi quinon tiếp
xúc với hệ enzym oxy hóa-khử của tế bào vi sinh vật và thực vật, thực hiện quá
trình chuyển điện tử tạo ra các gốc tự do có hoạt tính cao. Các gốc này có tác hại
đến tế bào. Hoạt tính sinh học của các chất này phụ thuộc rất nhiều vào khả năng
oxy hóa khử của chúng, đặc biệt là sự có mặt của nhóm thế đẩy và hút điện tử hoặc
là các nhóm thế chứa oxy gắn với vòng thơm.
1.1.2.2. Tương tác của naphthoquinon đối với topoisomease II
Trong cơ thể sống, topoisomease xúc tác cho nhiều thay đổi về cấu trúc liên
kết của phân tử ADN, tạo điều kiện cho những quá trình sinh lý quan trọng diễn ra
bên trong tế bào như phiên mã, sao mã và phân ly nhiễm sắc thể.
Topoisomease là những đích hiệu quả trong chống ung thư bởi thứ nhất: enzym
này hoạt động rất mạnh ở các tế bào đang tăng sinh, thứ hai: chúng tạo ra những mạch
cắt tạm thời, do đó topoisomease là chiếc kéo phân tử tiềm năng. Trên thực tế, hầu hết

6
các thuốc chống ung thư nhằm vào topoisomease đã biết đều hoạt động trên cơ sở tăng
cường hoạt tính này. Những thuốc này, được gọi là gây độc qua topoisomease, làm hư
tổn ADN, qua đó gây chết tế bào đối với hầu hết các tế bào ung thư.
Camptothecin là những chất gây độc chuyển qua TopoI trong khi
epipodophllotoxin (etoposide), aminoacridines (amscrine) và anthracylines
(doxorubicin, daunorubicin, vv…) là những chất gây độc mạnh qua TopoII. Bên
cạnh đó, các nhóm thuốc khác có hoạt tính chống ung thư mạnh đã được chứng
minh là hoạt động thuần túy như một chất ức chế hoạt tính xúc tác của các enzym
này. Một ví dụ cho các tác nhân chống TopoII đó là merbarone và họ
bisdioxopiperazine. Do vấn đề đột biến của enzym TopoII là mô hình thất bại phổ
biến trong hóa trị liệu, những thuốc này đang ngày càng được quan tâm làm nhóm
đối kháng với nhóm gây độc qua topoisomease. Tuy nhiên những đột biến này cũng
có thể làm giảm hoạt tính tổng thể của enzym khiến các khối u trở nên quá mẫn khi
hoạt tính của các enzym này bị ức chế.
Điều thú vị là phân nửa các naphthoquinon đã được chứng minh là có đa hoạt
tính chống tăng sinh đối với phổ rộng sinh vật và tế bào ung thư [41-45]. Nhóm
naphthoquinon cũng được xem là có hoạt tính chống TopoII in vitro. Một điều đáng
quan tâm là những naphthoquinon này tạo thành một nhóm gồm các hợp chất kết
hợp được cả tính gây độc lẫn đặc tính ức chế hoạt tính xúc tác.
1.1.2.3. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học
Hoạt tính sinh học của các naphthoquinon được giả thiết do khả năng alkyl
hóa khử sinh học.
Hình 1.4. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học

7
Quá trình alkyl hóa khử hóa sinh học của naphthoquinon được thực hiện nhờ
enzym flavoprotein reductase tạo thành dihydronaphthoquinon (8).
Dihydronaphthoquinon được enol-xeton hóa, đồng thời tách HX tạo thành
napthoquinon methit (9) [46]. Các naphthoquinon methit có hoạt tính alkyl hóa
rất cao nên các tác nhân nucleophil, các ADN do có nitơ, lưu huỳnh có đôi điện
tử không phân chia rất dễ dàng tham gia phản ứng alkyl hóa và tạo thành sản
phẩm ngưng tụ dihydronaphthoquinon (10). Do quá trình alkyl hóa khử hóa sinh
học mà các naphthoquinon có thể gây hư hại cho tế bào hoặc là ức chế quá trình
sinh tổng hợp.
1.1.3. Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất khung naphthoquinon
Các hợp chất dị vòng naphthoquinon chiếm một vị trí đặc biệt quan trọng
trong lớp chất quinon bởi các hoạt tính sinh học của chúng. Có nhiều phương pháp
khác nhau để tổng hợp các hợp chất này. Tuy nhiên, các phương pháp hiện nay chủ
yếu theo hai hướng đó là: Tổng hợp các hợp chất dị vòng mới trên cơ sở khung 1,2
hoặc 1,4-naphthoquinon có sẵn (con đường b) và từ các tác nhân phản ứng khác
nhau không có khung naphthoquinon (con đường a) (hình 1.5)
Hình 1.5. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng naphthoquinon
Điển hình cho các phương pháp này là sử dụng thông qua các phản ứng như:
phản ứng Diels-Alder [43, 47], Friedel-Crafts [48-52], phản ứng cộng Michael [53-
55], các phản ứng từ dẫn xuất 1,4-naphthoquinon sử dụng xúc tác kim loại chuyển

8
tiếp [21, 23, 56, 57], hoặc phản ứng domino đa thành phần [58-61].
1.2. Phản ứng domino và ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất
naphthoquinon
1.2.1. Phản ứng domino đa thành phần
Khái niệm phản ứng domino được đưa ra bởi Tietze, đó là phản ứng tạo ra
nhiều liên kết mới xảy ra trong cùng một điều kiện phản ứng mà không cần bổ sung
thêm tác nhân hoặc xúc tác do kết quả tương tác của các trạng thái trung gian hình
thành từ giai đoạn trước đó.
Một phản ứng hóa học sử dụng nhiều hơn hai chất nguyên liệu đầu vào để tạo
thành sản phẩm được gọi là phản ứng đa thành phần (Multicomponent reactions-MCR)
Phản ứng domino đa thành phần: là phản ứng domino mà có ít nhất ba thành
phần các chất tham gia phản ứng.
Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng domino đa
thành phần trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có cấu trúc lập thể phức tạp. Ưu
điểm nổi bật của phản ứng domino đa thành phần là độ chọn lọc lập thể cao, không
cần phân lập các hợp chất trung gian. Hơn nữa, phản ứng này thân thiện với môi
trường do tránh sử dụng các tác nhân dung môi độc hại, quá trình phản ứng xảy ra
êm dịu.
1.2.2. Ứng dụng phản ứng domino đa thành phần trong tổng hợp một số
hợp chất naphthoquinon
Năm 2012, bằng phản ứng domino ba thành phần Wang và cộng sự [62] đã
tổng hợp thành công các hợp chất 3-hydroxynaphthalen-1,4-dion (14a-m) từ
nguyên liệu đầu là 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon (11), các andehit thơm (12a-m) và
3-metyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one (13), phản ứng được thực hiện trong dung
môi nước với sự trợ giúp của vi sóng, hiệu suất phản ứng đạt từ 72-90% (sơ đồ 1.1).

9
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp các hợp chất 3-hydroxynaphthalen-1,4-dion [62]
Năm 2016, cũng bằng phản ứng domino đa thành phần trên cơ sở sử dụng
dung môi nước và vi sóng, Maghsoodlou và cộng sự [63] đã tổng hợp thành công
các hợp chất 3-amino-2-cyano-1-aryl-1H-benzo[a]pyrano[2,3-c]phenazin (17a-o)
với hiệu suất phản ứng cao, đạt từ 87% đến 95% (sơ đồ 1.2).
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp các chất 3-amino-2-cyano-1-aryl-1H-
benzo[a]pyrano[2,3-c]phenazin [63]
Tiếp theo, năm 2016 bằng cách sử dụng phản ứng domino bốn thành phần
Lakshmanan và cộng sự [64] đã tổng hợp thành công các dị vòng benzylpyrazolyl
naphthoquinon (20a-p) từ 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon, andehit thơm, etyl
axetoaxetat và phenyl hydrazin trong dung môi nước có mặt xúc tác p-TSA. Các dị
vòng mới 20a, 20b và 20g đã được chứng minh có khả năng liên kết rất tốt với các

10
thụ thể Anaplastic lymphoma kinase (ALK) (sơ đồ 1.3).
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp các hợp chất benzylpyrazolyl naphthoquinon [64]
1.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dị vòng
naphthoquinon
1.3.1. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của
pyranonaphthoquinon
Pyranonaphthoquinon là lớp chất kháng sinh thiên nhiên mà cấu trúc phân tử
được tạo thành từ sự kết hợp của ba vòng cơ bản là pyran, quinon và benzen tạo nên
hợp chất có khung naphtho[2,3-c]pyran-5,10-dion (21).
Hình 1.6. Một số hợp chất pyranonaphthoquinon
Các hợp chất thiên nhiên thuộc lớp chất này có hoạt tính sinh học rất lý thú
như kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và chống virut. Hầu hết các hợp chất
pyranonaphthoquinon được tách chiết từ vi khuẩn và nấm. Điển hình cho lớp chất
này là một số hợp chất như eleutherin (22), nanaomycin (23) frenolicin (24) và một
số pyranonaphthoquinon khác.

11
Eleutherin (22) được tách chiết từ thân củ của cây Eleutherin bulbosa
(Iradeceae) [65]. Hợp chất 25 là đồng phân của eleutherin (22) được tách ra từ dịch
chiết của loài E. bulbosa [65]. Hai hợp chất khác của eleutherin là 7-
metoxyeleutherin (26) và 6-hydroxy-7-metoxyeluetherin (27) đã được tách chiết từ
Karwinskia humboldtiana (Rhamnaceae) [66], một loại cây bản địa mọc hoang ở
phía Nam Texas và Bắc Mexico. Eleutherin có hoạt tính kìm hãm sự phát triển của
vi khuẩn Pyrococcus auneus, Streptococcus haemolyticus A và Bacillus subtilio
[65]. Dịch chiết của Eleutherine americana có chứa thành phần chính là eleutherin
và isoeleutherin (25) đã được dùng để điều trị bệnh đau thắt ngực [67, 68].
Hình 1.7. Cấu trúc isoeleutherin và các dẫn xuất
Ventiloquinon là lớp chất có cấu trúc tương tự như eleutherin nhưng có các
nhóm thế chứa oxy gắn kết với các vị trí khác nhau của vòng thơm. Ventiloquinon
E (28) đã được chiết tách từ dịch chiết axeton của rễ và vỏ của hai cây Ventilago
maderaspatara và V. calcyculata mọc ở Ấn Độ [69]. Ventiloquinon L (29) và
ventiloquinon M (30) được tách từ vỏ rễ của Ventilago goughii [70].
Hình 1.8. Một số hợp chất ventiloquinon
Công trình đầu tiên tổng hợp eleutherin và isoeleuthrin được thực hiện từ
nguyên liệu 5-metoxy-1-naphthol [71]. Maruyama và các cộng sự đã nghiên cứu
phương pháp mới tổng hợp eleutherin và isoeleutherin với hiệu suất cao từ nguyên
liệu naphthol như trong sơ đồ 1.4 [72].

12
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp eleutherin và isoeleutherin từ naphthol [72]
Naphthol (31) phản ứng anhydrit axetic tạo thành sản phẩm axetyl hóa 32.
Tiếp theo, hợp chất 32 xảy ra phản ứng chuyển vị Fries dưới tác dụng của BF3.Et2O
tạo thành naphtol 33. Hợp chất 33 được oxy hóa thành quinon 34 khi tác dụng với
ceri amoni nitrat (CAN) với hiệu suất 92%. Phản ứng allyl hóa quinon dưới tác
dụng của hợp chất cơ thiếc [73] khi có mặt của BF3.Et2O tạo thành enol 35 với hiệu
suất 72%. Hợp chất 35 được metyl hóa khi cho phản ứng với MeI tạo thành sản
phẩm 36, tiếp theo hợp chất 36 được khử hóa dưới tác dụng của LiAlH4 tạo thành
hỗn hợp ancol 37 và 38 với hiệu suất 98%. Phản ứng vòng hóa nội phân tử của
ancol 38 và 39 xảy ra khi tác dụng với Hg(OAc)2, sau đó khử hóa bằng NaBH4 nhận
được hỗn hợp hai hợp chất 39 và 40 với tỷ lệ 1:1. Sau cùng, hai hợp chất 39 và 40
được oxy hóa dưới tác dụng của CAN nhận được eleutherin (22) và isoeleutherin

13
(25) với hiệu suất tương ứng là 90 và 89% (sơ đồ 1.4).
Tiếp theo năm 2013, qua năm bước phản ứng Heapy và cộng sự đã tổng hợp
thành công pyrannonapthoquinon là các hợp chất của eleutherin, kalafungin và
nanaomycin gắn thêm nhóm thế tetrazol [74] (sơ đồ 1.5). Các nghiên cứu đánh giá
về khả năng gây độc trên tế bào ung thư vú MDA-MB-231 cho thấy: một số hợp
chất tạo thành có hoạt tính gây độc tế bào ở cấp độ phân tử thông qua các quá trình
khử enzym. Điều này hứa hẹn mạng lại tiềm năng rất lớn trong việc phát triển các
thuốc mới điều trị ung thư trong tương lai.
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp các dẫn xuất eleutherin nhóm thế tetrazol [74]
Nanaomycin (A-E) là pyranonaphthoquinon có khung pyranonaphtho[2,3-
c]pyran-5,10-dion (hình 1.9). Nanaomycin A (23a) đã được chiết tách từ
Streptomyces nosa, bởi Omura và các cộng sự [75, 76].
Khi nghiên cứu hoạt tính học nhận thấy chúng có hoạt tính kháng nấm,
kháng khuẩn Gram (+), kháng mycoplasma và chống lắng đọng tiểu cầu. Từ dịch
chiết butyl axetat của S. rosa, Tomaka và các cộng sự [77] đã chiết tách được
nanaomycin C (23b). Hợp chất 23b có hoạt tính kháng khuẩn Gram (+) và kháng
khuẩn mycoplasma. Nanaomycin αA (23c) và nanaomycin βA (23d) đã được chiết
tách từ các chủng S. rosa var. notorusis (strain OM - 173).
Nanaomycin B (47a) được tách chiết từ loài Streptomyces rosa [75, 76].
Nanaomycin αB (47b) được tách chiết cùng với nanaomycin αA (23c) và
nanaomycin βA (23b). Nanaomycin αE (48b) và nanaomycin βE (48c) phân lập từ

14
Streptomyces rosa var.notoensis [78]. Hợp chất 48a có hoạt tính ức chế mycoplasma,
kháng nấm và các chủng gam (+) [76]. Nanaomycin D (49) được chiết tách từ S. rosa
[79], nanaomycin D đều có hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định [79].
Nanaomycin F (50a), G (50b) được tách chiết từ chủng Streptomyces rosa
subsp. notoensis OS-3966. Tuy nhiên các thử nghiệm nghiên cứu nhận thấy chúng
không thể hiện hoạt tính sinh học [80].
Hình 1.9. Các hợp chất nanaomycin trong tự nhiên
Bên cạnh eleutherin, nanaomycin và các hợp chất thì frenolicin (24),
pentalongin (52), psychorubrin (53) cũng là những hợp chất quan trọng của
pyranonaphthoquinon với nhiều hoạt tính sinh học lý thú.
Frenolicin (24) đã được tách chiết và xác định cấu trúc từ S. fradiae [81, 82].
Trong phân tử của chúng có chứa cầu epoxit. Các chất này có hoạt tính kháng vi
sinh vật kiểm định, nhưng yếu hơn so với deoxy frenolicin (51)
Hình 1.10. Cấu trúc của frenolicin và deoxyfrenolicin

15
Hợp chất 51 đã được tách chiết từ S. roseofulvus (chủng AM - 3867).
Deoxyfrenolicin cũng được điều chế bằng cách khử frenolicin. Hợp chất này có
hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn và kháng nấm [83].
Psychorubrin được tách chiết từ Psychotria rubra [84] và có hoạt tính gây
độc rất mạnh trên dòng tế bào ung thư KB, hoạt tính chống sốt rét và chống lại ký
sinh trùng Plasmodium falciparum. Trong khi đó pentalongin được tách từ Pentas
longiflora và P. bussei [85] và có hoạt tính kháng sốt rét, kháng khuẩn và
Mycobacterium simiae [86, 87].
Hình 1.11. Cấu trúc của pentalongin và psychorubrin
Nanaomycin A và D đã được tổng hợp bởi Li và cộng sự [88]. Để tổng hợp
nanaomycin A (23a), Li đã sử dụng andehit làm nguyên liệu đầu. Phản ứng của
andehit 54 với xetensilyl axetal nhận được hydroxy este, tiếp theo hợp chất này
được oxy hóa demetyl bằng CAN nhận được quinon 55. Khử hóa quinon này bằng
hydro mới sinh tạo thành hydroquinon, tiếp theo chất này được phản ứng với
propanal và sau cùng là oxy hóa bằng Ag2O nhận được quinon 56. Loại bỏ nhóm
metyl bằng tác nhân AlCl3, sau đó chất này được đồng phân hóa dưới tác dụng của
axit nhận được hỗn hợp 2:1, trans:cis. Trans isome được thủy phân trong môi
trường axit HCl đậm đặc nhận được (±) nanaomycin A (sơ đồ 1.6).

16
O
O
O
OMe
56
O
O
OMe
55
CO2Et
OH
CO2Et
1) Zn, HCl
2) CH3CHO, HCl
3) Ag2O
1) AlCl3, CH2Cl2
2) H2SO4
3) HCl
O
O
O
OH
23a
CO2H
OMe
OMe
OMe
CHO
54
OEt
OTBDMS
1)
TiCl4
2) CAN
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp nanaomycin A theo Li [88]
Năm 2015, Hassan và cộng sự tổng hợp thành công nanaomycin D (49) bằng
phản ứng tổng hợp toàn phần [89] (sơ đồ 1.7).
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp toàn phần nanaomycin D theo Hassan [89]
Trong phương pháp này, hợp chất nanomycin D (49) tự nhiên đã được tổng

17
hợp thành công từ hợp chất lacton 65. Phản ứng hydroxyl hóa bất đối theo
Sharpless được sử dụng để hình thành enon-lacton 60 lập thể. Đặc biệt hơn, thực
hiện phản ứng giữa hợp chất 60 và 61 thu được hợp chất nanaomycin D (49) dựa
trên phản ứng Hausere-Kraus. Enon-lacton bất đối 60 là chìa khóa trong tổng hợp
các chất kháng sinh pyranonaphthoquinon chứa liên kết γ-lacton (sơ đồ 1.7). Ngoài
ra, chúng còn được sử dụng để tổng hợp các pyranonapthalen với hiệu suất cao từ
phản ứng khử đóng vòng lựa chọn lập thể bằng phản ứng one-pot.
Năm 2015 trong một nghiên cứu khác, GS Tuyến và cộng sự [90] đã tổng
hợp thành công các dihydronaphthoquinon mới và các dẫn xuất epoxit tương ứng
thông qua việc đưa nhóm axylmetyl vào khung 2-hydroxymetyl-1,4-naphthoquinon
bởi ylit N-axylmetylpyridin. Thông qua quá trình vòng hóa nội phân tử tạo thành
hợp chất axit trung gian sau đó là quá trình mất nước để tạo thành
dihydronaphthoquinon. Các epoxit sau đó được tạo thành thông qua quá trình oxy
hóa sử dụng tác nhân H2O2 (sơ đồ 1.8). Một số hợp chất mới tạo thành đã được
chứng minh là có khả năng gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư khác nhau
(KB, HepG2, MCF7, Lu).
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dihydronaphthoquinon và epoxit theo N.V.Tuyến [90]
Bên cạnh các pyrannaphthoquinon đã trình bày ở trên phải kể đến hai hợp
chất quan trọng không thể thiếu của các pyranonaphthoquinon đó là α-lapachon và

18
β-lapachon (hình 1.12). β-lapachon là pyran-ortho-naphthoquinon được tách từ gỗ
của cây Lapacho thuộc chi Tabebuia (Bigoniaceae) ở khu vực Nam Mỹ. Hợp chất
này đã được chứng minh là có hoạt tính sinh học lý thú, có khả năng chống một số
dòng ung thư trên người từ các bệnh như: bạch cầu [91], tiền liệt tuyến [92], u thần
kinh đệm ác tính [93], ung thư gan, đại tràng [94, 95], ung thư vú, buồng trứng [96,
97]. Đặc biệt, có tác dụng tích cực trong điều trị bệnh Trypanosoma cruzi [98-100].
Hình 1.12. Cấu trúc của α-lapachon và β-lapachon
Năm 2008, Estévez-Braun và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất của
α-lapachon và β-lapachon bằng phản ứng domino sử dụng tác nhân là 2-hydroxy-
1,4-naphthoquinon và một anken andehit mạch hở, các hợp chất tạo thành có khả
năng ứng chế enzym cũng như ức chế hoạt động của topoisomerase II. Quá trình
phản ứng được thực hiện qua quá trình đóng vòng nội phân tử, phản ứng ngưng tụ
Knoevenagel và Diels-Alder [101] (sơ đồ 1.9).

19
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp dẫn xuất β-lapachon theo Estévez-Braun [101]
Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy, khi thay thế các anken andehit mạch hở
bằng các andehit thơm thì phản ứng không hiệu quả. Bằng việc sử dụng hỗn hợp
dung môi etanol/nước (tỉ lệ 1:1), Ferreira và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp thành
công các hợp chất chromane-naphthoquinon từ các andehit thơm [102] (sơ đồ 1.10).
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp chromane-naphthoquinon theo Ferreira [102]
Trong một nghiên cứu khác, khi thay thế hỗn hợp dung môi etanol/nước (tỉ lệ
1:1) bằng dioxan, Xu và cộng sự đã tổng hợp thành công một loạt các hợp chất
siloxy trên khung naphtho[2,3-b]pyran-5,10-dion [103] (sơ đồ 1.11).
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp các hợp chất siloxy trên khung naphtho[2,3-b]pyran-5,10-
dion theo Xu [103]
Tiếp theo, bằng cách sử dụng phản ứng ba thành phần Saluja và cộng sự
[104] đã tổng hợp thành công các chất chromene-naphthoquinon từ nguyên liệu đầu
là 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon thực hiện phản ứng ngưng tụ với malononitril hoặc
etyl xyanoaxetat. Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy, lớp chất này có khả
năng gây độc tế bào ung thư cũng như ảnh hưởng đến quá trình apoptosis-inducing

20
(đặc biệt là chất 95b) và tương đương với α-lapachon [105] (sơ đồ 1.12).
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp chromene-naphthoquinon theo Saluja [104, 105]
Khi thực hiện phản ứng giữa hợp chất 11 với α, β-andehit không no thường
cho hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon thông qua nối tiếp các quá trình đóng
vòng Knoevenagel [106]. Dưới tác dụng của xúc tác hữu cơ, các andehit thơm có
thể dễ dàng tham gia phản ứng cho sản phẩm có độ chọn lọc lập thể cao (90-99%
ee). Gần đây Wang và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng xúc tác hữu cơ bất đối để
thực hiện phản ứng giữa hợp chất 11 và α, β-keto este mạch hở (E)-etyl-2-oxo-4-
arylbut-3-enoat), xúc tác hữu cơ bất đối được sử dụng trong trường hợp này là
trans-indan thioure [107] (sơ đồ 1.13).

21
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon theo Wang [107]
1.3.2 Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của naphtho[2,3-
b]furan-4,9-dion
Naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion là một trong số các dị vòng quan trọng của có
khung naphthoquinon. Các naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion được tách từ thân vỏ của
cây Tabebuia cassinoides (Lam.) DC. (Bignoniaceae) [10] và Tabebuia avellanedae
[108]. Chúng được sử dụng như thuốc lợi tiểu và như một chất làm khô vết thương.
Ngoài ra, vỏ thân cây này còn cho thấy nhiều hoạt tính sinh học lý thú như kháng u,
kháng khuẩn, kháng nấm và kháng viêm [108]. Một số hợp chất naphtho[2,3-
b]furan tự nhiên được chỉ ra trong hình 1.13.

22
Hình 1.13. Cấu trúc một số hợp chất naphtho[2,3-b]furan trong tự nhiên
Một số phương pháp tổng hợp lớp chất này đã được báo cáo trong nhiều tài
liệu khác nhau [109], các báo cáo nghiên cứu gần đây cho thấy một trong số các
phương pháp rất hiệu quả để tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion đó
là sử dụng 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon làm nguyên liệu đầu.
Điển hình cho phương pháp này đó là sử dụng xúc tác CAN để hình thành
liên kết C-C với các olefin. CAN được biết đến là một tác nhân xúc tác oxy hóa rất
hiệu quả [110, 111], dễ dàng thực hiện trong các dung môi và trong nhiều phản ứng
[112, 113]. Ví dụ: 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon phản ứng với cyclodien sử dụng
xúc tác CAN trong MeCN cho kết quả hình thành 1,2 hoặc 1,4-furonaphthoquinon
(114-118) như trong sơ đồ 1.14.

23
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion trên cơ sở xúc tác
CAN và Mn(OAc)3 [112-114]
Ngoài ra, sử dụng xúc tác Mn(OAc)3.2H2O cũng có thể đẩy mạnh quá
trình đóng vòng của hợp chất 11 với các anken để dẫn đến hình thành hợp chất
1,4-furonaphthoquinon (120a-d) với hiệu suất rất cao [114] (sơ đồ 1.14). CAN
cũng thúc đẩy quá trình vòng hóa nội phân tử khi thực hiện phản ứng giữa hợp
chất 11 và phenyl vinyl sunfit và etyl vinyl ete để tạo thành dihydro-
furonaphthoquinon (121, 122 và 123), các dihydrofuran có thể sẽ chuyển hóa
thành 1,2 và 1,4-naphthoquinon (124a và 125a) [115], trong đó 124a là một sản
phẩm có thể tách từ Avicennia marina [116]. Kobayashi và cộng sự đã nghiên
cứu tổng hợp thành công một số hợp chất 124b và 125b từ 2-hydroxy-1,4-
naphthoquinon và phenyl axetilen [117] (sơ đồ 1.15).

24
Sơ đồ 1.15. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Kobayashi [117]
Trong một nghiên cứu khác, Teimouri và cộng sự [118] đã phát triển phương
pháp tổng hợp mới hiệu quả để tổng hợp các chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion từ
hợp chất 11 phản ứng với isoxyanit và các andehit khác nhau, phản ứng được thực
hiện một bước theo sơ đồ 1.16.
Sơ đồ 1.16. Tổng hợp hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Teimouri [118]
1.3.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của benzo[h]cinnolin-5,6-dion
Benzo[h]cinnolin-5,6-dion chủ yếu được tạo thành từ quá trình tổng hợp
hữu cơ [59]. Hoạt tính sinh học của các chất có khung benzo[g]isoquinolin-5,10-
dion, benzo[h]quinolin-5,6-dion và anthraquinon đã được báo cáo bởi Walton
[119]. Các kết quả nghiên cứu đều chỉ ra rằng, chúng có nhiều hoạt tính sinh học

25
lý thú, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn Gram (+) rất mạnh [119]. Ngoài ra các
hợp chất khung benzo[h]cinnolin-5,6-dion còn có khả năng gây độc tế bào,
chống ung thư [59].
Năm 2011, bằng phản ứng domino đa thành phần, Li và cộng sự đã tổng hợp
thành công các hợp chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin với nguyên liệu đầu là 2-
hydroxy-1,4-naphthoquinon, andehit thơm và 3-metyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amin.
Dung môi sử dụng là axit axetic, phản ứng được thực hiện trong thiết bị vi sóng.
Hiệu suất phản ứng đạt 71 đến 91% [120] (sơ đồ 1.17).
Sơ đồ 1.17. Tổng hợp các chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin bằng phản ứng
domino theo Li [120]
Trong một nghiên cứu khác, bằng phản ứng domino bốn thành phần
Menendez và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất benzo[h]pyrazolo[3,4-
b]quinolin-5,6-dion với hiệu suất cao (sơ đồ 1.18).
O
O
OH
+
CH3
NH2C
H2N
H
N
Ph
CHO
R
+ +
N
L-Pro, H2O
N N
N
O
O CH3
Ph
R
132f, R = 3-F-C6H4, 87%
132g, R = 3-Br-C6H4, 90%
132h, R = 2,3-Cl2-C6H3, 90%
132i, R = 2,6-Cl2-C6H3, 88%
132j, R = 2-Thienyl, 88%
132a, R = 4-NO2-C6H4, 90%
132b, R = 4-F-C6H4, 89%
132c, R = 4-Cl-C6H4, 85%
132d, R = 4-Me-C6H4, 91%
132e, R = 4-Pr-C6H4, 90%
11 130 131 12
132
Sơ đồ 1.18. Tổng hợp các hợp chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin-5,6-dion dựa
trên phản ứng domino theo Menendez [121]

26
Trong phản ứng này, L-Prolin được sử dụng để xúc tác cho phản ứng
Knoevenagel giữa andehit và hợp chất 11 cũng như phản ứng cộng Michael giữa
phenylhydrazin và 3-aminocrotononitril, thông qua quá trình tách NH3, vòng hóa
nội phân tử để tạo thành 3-metyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amin in situ [121].
1.3.4. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của, benzo[f]indol-4,9-dion
Do sự tương hợp sinh học rộng của p-indolquinon, đặc biệt là benzo[f]indol-
4,9-dion đã được sử dụng như một chất chống ung thư, chống nấm, kháng khuẩn,
kháng virút, chống viêm và chống đông máu [122-128].
Kinamycin A, B, C và D là lớp chất kháng sinh tự nhiên có khung
benzo[f]indol-4,9-dion được tách chiết từ loài Streptomyceus murayamaceusis vào
những năm 1970. Các hợp chất có cấu trúc này có khả năng kháng khuẩn Gram (+)
rất mạnh [129].
Hình 1.14. Cấu trúc của Kinamycin A và Utahmycin B
Tương tự như kinamycin, utahmycin B [122] và 3-metyl-1H-benzo[f]indol-
4,9-dion được tìm thấy trong thực vật họ Na (Goniothalamus tapis Mig và
Streptomyces albus) [123]. Các sản phẩm tổng hợp và bán tổng hợp đều có hoạt tính
sinh học lý thú [122, 124-129].
Các phương pháp tổng hợp hợp chất này tập trung chủ yếu bằng việc xây
dựng vòng pyrrol trên khung 1,4-naphthoquinon (hình 1.15) như phản ứng oxy hóa
gốc tự do giữa 2-amino-1,4-naphthoquinon với β-dicacbonyl hoặc cacbonyl [130],
phản ứng Diels-Alder của indol-4,7-dion với dien liên hợp [117], phản ứng đa thành
phần giữa 2-brom-1,4-naphthoquinon với amin bậc 1 và các hợp chất β-dicacbonyl
[111], các phản ứng của dẫn xuất 1,4-naphthoquinon sử dụng xúc tác kim loại
chuyển tiếp [21, 23, 56, 57] và phản ứng domino [58] hoặc dựa trên phản ứng cộng
Micheal sử dụng tác nhân isoxyanit [61].

27
Anken [117, 131]
Ankyl [23, 57, 131, 132]
β-carbonyl [24, 133, 134]
Carbonyl [130, 135]
Enaminon [21, 56, 136-138]
Vinyl azid [139]
Hình 1.15. Một số phương pháp tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion
Trong phương pháp thứ nhất, năm 1993 Hiroshi Suginome và cộng sự [131]
đã tổng hợp thành công 2,3-dihydro-lH-benzo[f]indol-4,9-dion (137a-d) từ 2-
amino-l,4-naphthoquinon (135) và các anken khác nhau. Phản ứng xảy ra theo cơ
chế cộng quang hóa [3+2]. Quy trình phản ứng được đưa ra trong sơ đồ 1.19.
Sơ đồ 1.19. Tổng hợp hợp chất 2,3-dihydro-lH-benzo[f]indol-4,9-dion
theo Hiroshi Suginome [131]
Tiếp theo năm 2015 bằng phản ứng one-pot, Patrice Vanelle và cộng sự đã
tổng hợp thành công các chất 1-metyl-1H-benzo[f]indol-4,9-dion thông qua thông
qua đóng vòng Sonogashira giữa 2-brom-3-(metylamino)naphthalen-1,4-dion (138)
với rượu propagylic sử dụng xúc tác Palladi để tạo thành đồng phân regio của 2- và
3-(clometyl)-1-metyl-1H-benzo[f]indol-4,9-dion (140) sau khi clo hóa bằng tác
nhân SOCl2. Các hợp chất 142a-l được tạo thành sau đó khi cho hợp chất 140 tác
dụng với các andehit thơm hoặc N-(benzensunfonyl)-benzylimin với sự có mặt của
TDAE ở -20o
C [133]. Quy trình phản ứng được đưa ra trong sơ đồ 1.20.

28
Sơ đồ 1.20. Tổng hợp hợp chất 1-methyl-1H-benzo[f]indol-4,9-dion
theo Patrice Vanelle [133]
Trước đó, năm 2002 bằng phản ứng oxi hóa gốc tự do giữa 2-amino-1,4-
naphthoquinon và β-dicacbonyl sử dụng xúc tác muối Ce(IV) hoặc Mn(II), C.
Tseng và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion mới
[130] (sơ đồ 1.21).
Sơ đồ 1.21. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo C. C. Tseng [130]
Tiếp theo, năm 2013 Jin-Wei Sun đã tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-
4,9-dion (149 và 151) thông qua phản ứng của 1,4-naphthoquinon (147) với các β-
enaminon sử dụng xúc tác muối Cu(II). Trong trường hợp này, muối Cu(II) được
xem như một chất xúc tác kép, vừa đóng vai trò như một tác nhân axit Lewis vừa là
chất xúc tác oxy hóa để hình thành các liên kết mới C-C và C-N tại vị trí 2, 3 của
hợp chất 147 [138] (sơ đồ 1.22).

29
Sơ đồ 1.22. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Jin-Wei Sun [138]
Trong một nghiên cứu khác, bằng xúc tác Mn(II) Shanshan Guo và cộng sự
đã tổng hợp thành công các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion mới (153) từ vinyl azid
(152) và 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon (11) [140]. Hiệu suất phản ứng đạt từ 64%
đến 97% (sơ đồ 1.23).
Sơ đồ 1.23. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Shanshan Guo [140]
Khi sử dụng xúc tác muối Ce(III) với sự trợ giúp của sóng siêu âm, Quang
H. Luu cũng đã tổng hợp thành công các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion mới
(155a-k) từ 1,4-naphthoquinon và α-aminoaxetal thông qua phản ứng one-pot
[135] (sơ đồ 1.24).

30
Sơ đồ 1.24. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Quang H. Luu [135]
Năm 2016, bằng viêc sử dụng phản ứng domino L. Zhang và cộng sự đã tổng
hợp thành công 15 hợp chất mới có khung benzo[f]indol-4,9-dion mà không đi từ
các chất có khung naphthoquinon ban đầu [61]. Phản ứng được thực hiện bằng việc
sử dụng metyleneinden-1,3-dion phản ứng với TosMIC, xúc tác AgOAc. Phản ứng
xảy ra theo cơ chế cộng đóng vòng [3+2]/tạo vòng imizoyl/mở vòng
cyclopropanol/tạo dị vòng thơm. Quy trình phản ứng được đưa ra trong sơ đồ 1.25.
Sơ đồ 1.25. Tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo L. Zhang [61]
1.4. Định hướng và mục tiêu của luận án
Từ những kết quả nghiên cứu tổng quan cho thấy rằng, các hợp chất dị vòng
khung naphthoquinon có nhiều hoạt tính sinh học lý thú. Đây là một trong những
lớp chất có nhiều tiềm năng trong việc tổng hợp thuốc chống ung thư cũng như
dược phẩm trong tương lai.
Các hợp chất dị vòng khung naphthoquinon có thể được tổng hợp theo nhiều

31
phương pháp khác nhau nhưng chủ yếu theo hai con đường chính đó là: tổng hợp
các chất mới trên cơ sở khung naphthoquinon hoặc từ các tác nhân khác nhau không
có khung naphthoquinon có sẵn. Phản ứng xảy ra có thể xảy ra theo nhiều bước
hoặc một bước bằng phản ứng domino.
Xuất phát từ những nghiên cứu trên, luận án tập trung vào nghiên cứu tổng
hợp một số dị vòng naphthoquinon như: tetrahydrobenzo[g]chromen, naphtho[2,3-
b]furan-4,9-dion, benzo[f]indol-4,9-dion và benzo[h]cinnolin-5,6-dion trên cơ sở
khung naphthoquinon có sẵn sử dụng phản ứng domino đa thành phần. Đây là một
trong những phương pháp tổng hợp mới, có hiệu quả đang được các nhà khoa học
quan tâm nghiên cứu.
Những chất mới thu được từ quá trình tổng hợp hữu cơ tiếp tục được nghiên
cứu đánh giá hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm các chất mới có hoạt tính tốt làm cơ
sở cho các nghiên cứu tiếp theo.

32
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên vật liệu và thiết bị
2.1.1. Phương pháp nghiên cứu
Thực hiện các phản ứng tổng hợp hữu cơ như: Phản ứng alkyl hóa, phản ứng
cộng Michael, các phản ứng đóng vòng nội phân tử, phản ứng domino tại Phòng thí
nghiệm Hóa dược, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Với mục đích thiết kế và tổng hợp thành công một số dị vòng naphthoquinon mới:
tetrahydrobenzo[g]chromen, naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion, benzo[h]cinnolin-5,6-
dion và benzo[f]indol-4,9-dion bằng phản ứng domino đa thành phần.
Hoạt tính sinh học của các hợp chất được nghiên cứu bằng các phương pháp
gây độc tế bào MTT của Mosmann [141] trên hai dòng tế bào ung thư biểu mô KB
(Human epidermic carcinoma) và ung thư gan HepG2 (Hepatocellular carcinoma)
tại Phòng Thử hoạt tính sinh học, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam.
2.1.2. Hóa chất và dung môi
Các hóa chất sử dụng đều là hóa chất của Merck với độ tinh khiết trên 98%
được sử dụng trực tiếp mà không phải tinh chế lại. Dung môi thực hiện phản ứng sử
dụng tinh khiết, khan đều được cất mới. Các phản ứng được thực hiện trong các
bình cầu nhám ở nhiệt độ xác định có sử dụng máy khuấy từ gia nhiệt. Tiến trình
phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng tráng sẵn silica gel 60 GF254, độ dày
0,2 mm, sử dụng dung dịch chất chỉ thị Ce(SO4)2 và đèn UV (λ = 254 và 366 nm).
Chất được tách và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột sử dụng cột sắc ký thủy
tinh với chất hấp phụ là silica gel cỡ hạt 0,40-0,63 mm Merck.
2.1.3. Xác định cấu trúc
2.1.3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ 1
H-NMR (500 MHz) và 13
C-NMR (125 MHz) của các chất nghiên cứu
được ghi trên máy Bruker Avance XL-500 tần số 500 MHz với các dung môi
CDCl3, CD3OD, DMSO-d6 và TMS là chất chuẩn tại phòng Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
2.1.3.2. Phổ khối lượng (MS, HR-MS)
Phổ khối lượng phân giải thấp được ghi trên máy Hewlett Packard Mass

33
Spectrometer 5989 MS và LC-MSD-Trap-SL tại Trung tâm Phổ ứng dụng, Viện
Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Phổ khối lượng phân giải cao HR-MS được ghi trên máy sắc ký lỏng khối
phổ phân giải cao LTQ Orbitrap XL tại trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học
Quốc gia Hà Nội.
2.1.3.3. Phổ X-Ray đơn tinh thể
Phổ X-Ray đơn tinh thể được ghi trên máy Bruker D8 Quest tại trường Đại
học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Tinh thể được giữ ở 100,0 K
trong suốt quá trình ghi dữ liệu. Tính toán cấu trúc sử dụng phần mềm Olex2, dữ
liệu tinh thể được tính toán và tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp Direct Method
& ShelXL (2015), sử dụng phương trình ShelXT (2015).
2.1.3.4. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của các chất nghiên cứu được ghi trên máy Impact 410-
Nicolet, tại phòng thí nghiệm Phổ hồng ngoại, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa
học và Công nghệ Việt Nam, đo ở dạng ép viên KBr và máy Perkin Elmer
Spectrum Two tại phòng thí nghiệm Hữu cơ, Học viện Kỹ thuật Quân sự, sử dụng
phương pháp tán xạ ATR (Attenuated total reflection).
2.1.3.5. Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các chất nghiên cứu được đo trên máy Buchi
Melting point B-545 tại phòng thí nghiệm Hóa dược, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
2.2. Tổng hợp các tác nhân phản ứng
2.2.1. Tổng hợp các muối pyridin
Quy trình chung tổng hợp các muối pyridin được đưa ra trong sơ đồ 2.1
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các muối pyridin

34
Hỗn hợp pyridin (160) (10,0 mmol) và α-bromaxetophenon (159) (10,0
mmol) trong 30 ml axetonitrin được khuấy ở nhiệt độ phòng trong khoảng thời gian
24 giờ. Khi phản ứng kết thúc, sản phẩm được lọc rửa nhiều lần với axetonitrin, sau
đó làm khô trong chân không thu được các muối pyridin (161). Sản phẩm phản ứng
được sử dụng ngay cho bước tiếp theo mà không cần tinh chế gì thêm.
2.2.2. Tổng hợp 2-amino-1,4-naphthoquinon
Hòa tan hoàn toàn 568,8 mg 1,4-naphthoquinon (3,6 mmol) trong 30 ml
metanol, sau đó thêm tiếp 1,402 gam natri azid (21,57 mmol, trong 10 ml nước cất).
Hỗn hợp dung dịch sau đó được đưa về pH=4 bằng dung dịch HCl 1N và khuấy đều
ở nhiệt độ phòng trong thời gian 12 giờ có mặt của khí N2. Kiểm tra tiến trình phản
ứng bằng sắc kí bản mỏng, chất chỉ thị Ce(SO4)2. Hỗn hợp dung dịch sau phản ứng
được trung hòa bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa và chiết bằng EtOAc 3 lần
(3x15ml). Pha hữu cơ được thu hồi và rửa tiếp bằng nước muối 3 lần, làm khan
bằng Na2SO4, cô cạn dung dịch bằng áp suất thấp. Sản phẩm thu được bằng phương
pháp kết tinh sử dụng hỗn hợp ete-hexan, lượng thu 560,4 mg, hiệu suất 90%.
Sản phẩm 135 là chất rắn màu đỏ cam, có nhiệt độ nóng chảy 201-202o
C.
1
H-NMR (500 MHz; CDCl3), δ (ppm): 8,04-8,08 (2H, m, H-5, H-8); 7,72
(1H, dt, J = 7,5 và 1,0 Hz, H-7); 7,63 (1H, dt, J = 7,5 và 1,0 Hz, H-6); 6,00 (1H, s,
H-3), 5,19 (2H, s, NH2).
2.3. Tổng hợp các chất tetrahydrobenzo[g]chromen (169)
Quy trình chung tổng hợp các hợp chất tetrahydrobenzo[g]chromen (169a-l)
được thực hiện theo sơ đồ 2.2.

35
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các hợp chất 169
Hỗn hợp dung dịch của 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon 11 (0,5 mmol),
andehit thơm 12 (0,6 mmol), etyl 4,4,4-triflo-3-oxobutanoat 168 (0,6 mmol) và
amoni axetat (1,5 mmol) trong dung môi tert-butanol (15 ml). Hỗn hợp được đun
hồi lưu trong khoảng 4 giờ, kiểm tra tiến trình phản ứng bằng sắc kí bản mỏng, chất
chỉ thị Ce(SO4)2. Hỗn hợp dung dịch sau phản ứng được trung hòa bằng dung dịch
NaHCO3 bão hòa và chiết bằng EtOAc 3 lần (3x10ml). Pha hữu cơ được thu hồi,
làm khan bằng Na2SO4, loại dung môi ở áp suất thấp và được tinh chế bằng sắc ký
cột (hexan/EtOAc: 8/2) thu được sản phẩm 169a-l. Chi tiết thực nghiệm được đưa ra
trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 169
TT
Chất 11
(mg)
Chất 12
(mg)
Chất 168
(mg)
NH4OAc
(mg)
Sản phẩm
(ký hiệu)
Lượng thu
(mg)
Hiệu suất
(%)
1 87,1 63,67 110,4 77,1 169a 189,7 85%
2 87,1 111 110,4 77,1 169b 191,7 73%
3 87,1 111 110,4 77,1 169c 170,7 65%
4 87,1 84,33 110,4 77,1 169d 168,2 70%
5 87,1 81,68 110,4 77,1 169e 186,9 80%
6 87,1 91,29 110,4 77,1 169f 174,8 71%
7 87,1 81,68 110,4 77,1 169g 147,2 63%

36
8 87,1 81,68 110,4 77,1 169h 147,2 63%
9 87,1 90,07 110,4 77,1 169i 210,8 86%
10 87,1 93,7 110,4 77,1 169j 201 81%
11 87,1 87,69 110,4 77,1 169k 116,6 53%
12 87,1 112,3 110,4 77,1 169l 172,1 65%
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-2-hydroxy-5,10-dioxo-4-phenyl-2-(triflometyl)-
3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169a)
Là chất rắn màu vàng cam có nhiệt độ nóng chảy 200-201°C, hiệu suất 85%.
IR (KBr), νmax: 3352 (OH); 1744 (CO); 1663 (CO); 1631 (CO); 1586; 1488;
1349; 1195; 1099; 1006; 720 cm-1
.
1
H-NMR (500 MHz; CDCl3), δ (ppm): 8,08 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-6 hoặc H-
9); 7,85 (1H, d, J = 7,0 Hz, H-9 hoặc H-6); 7,68-7,63 (2H, m, H-7 và H-8); 7,42-
7,31 (3H, m, H-3’; H-4’ và H-5’); 7,18 (2H, d, J = 7,0 Hz, H-2’ và H-6’); 4,40 (1H,
d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,08 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2); 3,17 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-4);
1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
C-NMR (125 MHz; CDCl3), δ (ppm): 182,3 (C=O); 177,9 (C=O); 171,5
(C=O); 150,8 (C-10a); 139,0; 134,3; 134,0; 133,5; 131,7; 130,6; 128,9; 128,5;
127,6; 127,3; 126,5; 126,3; 123,7; 122,7 (q, J = 284 Hz, CF3); 94,5 (q, J = 33 Hz,
C-2); 62,5 (CH2); 49,2 (C-3); 40,0 (C-4); 13,6 (CH3).

37
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-4-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-5,10-dioxo-2-
(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169b)
O
O
O
CF3
OH
O
O
2
3
45
6
7
8
9
10
4a5a
9a 10a
1'
2'
3' 5'
6'
Br
1347; 1200; 1095; 1004; 805; 727 cm-1
.
1
H-NMR (500 MHz; CDCl3), δ (ppm): 8,12 (1H, dd, J = 8,0 và 1,5 Hz, H-6
hoặc H-9); 7,89 (1H, dd, J = 8,0 và 1,5 Hz, H-9 hoặc H-6); 7,73-7,67 (2H, m, H-7
và H-8); 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’ và H-5’); 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’ và H-
6’); 4,36 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,15-4,08 (2H, m, CH2); 3,11 (1H, d, J = 11,5
Hz, H-4); 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 151,0 (C-10a); 138,1; 136,4; 135,0; 134,4; 132,1; 131,7; 130,6; 129,1;
126,5; 126,4; 123,1; 123, 0; 122,3 (q, J = 285,0 Hz, CF3); 121,5; 94,4 (q, J = 34,3
Hz, C-2); 62,8 (CH2); 49,0 (C-3); 39,4 (C-4); 13,6 (CH3).
ESI-MS (m/z): phát hiện 523,0 và 525,0 [M-H]-
, tính toán: C23H15BrF3O6
-
.
ESI-MS (m/z): phát hiện 525,0 và 527,0 [M+H]+
, tính toán: C23H17BrF3O6
+
.
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-4-(3-bromphenyl)-2-hydroxy-5,10-dioxo-2-
(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169c)

38
1350; 1227; 1179; 1097; 995; 789; 728 cm-1
.
1
H-NMR (500 MHz; CDCl3), δ (ppm): 8,12-8,11 (1H, m, H-6 hoặc H-9);
7,89-7,88 (1H, m, H-9 hoặc H-6); 7,72-7,68 (2H, m, H-7 và H-8); 7,41 (1H, dd, J =
8,0 và 1,0 Hz, H-2’); 7,31 (1H, s, H-6’); 7,19 (1H, t, J = 8,0 Hz, H-5’); 7,11 (1H, d,
J = 8,0 Hz, H-4’); 4,36 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,15-4,10 (2H, m, CH2); 3,10
(1H, d, J = 11,5 Hz, H-4); 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 151,1 (C-10a); 141,4; 134,5; 134,0; 130,8; 130,6; 130,3; 131,5; 130,8;
126,7; 126,6; 126,5; 126,0; 123,0; 121,3 (q, J = 285,0 Hz, CF3); 94,4 (q, J = 34,3
Hz, C-2); 62,3 (CH2); 48,5 (C-3); 39,7 (C-4); 13,7 (CH3).
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-4-(4-clophenyl)-2-hydroxy-5,10-dioxo-2-(triflometyl)-
3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169d)
1350; 1220; 1170; 1087; 789; 708 cm-1
.
1
9); 7,88 (1H, d, J = 6,0 Hz, H-9 hoặc H-6); 7,72-7,67 (2H, m, H-7 và H-8); 7,29
(2H, d, J = 8,5 Hz, H-3’ và H-5’); 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’ và H-6’); 4,42 (1H,
d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,16-4,08 (2H, m, CH2); 3,13 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-4); 1,10
(3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 150,9 (C-10a); 137,7; 134,5; 133,7; 133,5; 131,7; 130,6; 130,4; 129,2;
128,8; 126,5; 126,4; 125,3; 123,4; 121,5 (q, J = 283,5 Hz, CF3); 94,6 (q, J = 34,3
Hz, C-2); 62,6 (CH2); 49,3 (C-3); 39,3 (C-4); 13,7 (CH3).

39
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-5,10-dioxo-2-
(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169e)
1249; 1206; 1096; 998; 827; 720 cm-1
.
1
(2H, d, J = 7,5 Hz, H-3’ và H-5’); 6,75 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-2’ và H-6’); 4,25 (1H,
d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2); 3,70 (3H, s, OCH3); 3,07 (1H,
d, J = 11,5 Hz, H-4); 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 164,0 (C-4’); 150,9 (C-10a); 134,8; 133,7; 132,2; 130,9; 130,5; 128,9;
126,3; 126,2; 126,5; 126,4; 122,1 (q, J = 284 Hz, CF3); 114, 6; 114,3; 94,6 (q, J =
34,7 Hz, C-2); 62,8 (CH2); 55,4 (OCH3); 49,5 (C-3); 39,1 (C-4); 13,8 (CH3).
ESI-MS (m/z): phát hiện 477,0 [M+H]+
, tính toán: C24H20F3O7
+
.
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-2-hydroxy-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5,10-dioxo-
2-(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169f)
1348; 1260; 1198; 1154; 1029; 804; 724 cm-1
.

40
1
(1H, s, H-6’); 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,54 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-2’); 4,40
(1H, d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,15-4,08 (2H, m, CH2); 3,73 (3H, s, OCH3), 3,25 (1H, d,
J = 11,5 Hz, H-4); 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 150,3 (C-3’); 147,1 (C-4’); 144,8 (C-10a); 134,1; 133,2; 131,7; 130,5;
130,3; 125,9; 125,8; 122,5; 122,3 (q, J = 285,0 Hz, CF3); 119,7; 114,9; 111,0; 94,6
(q, J = 34,3 Hz, C-2); 61,2 (CH2); 55,4 (OCH3); 48,7 (C-3); 38,5 (C-4); 13,1 (CH3).
ESI-MS (m/z): phát hiện 491,0 [M-H]-
-
.
(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169g)
Là chất rắn màu vàng cam, hiệu suất 63%, nhiệt độ nóng chảy 132-133°C.
1353; 1188; 1096; 986; 847; 729 cm-1
.
1
và H-8); 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-6’); 6,79 (1H, dd, J = 8,0 và 2,0 Hz, H-4’); 6,71
(1H, d, J = 8,0 Hz, H-2’); 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-5’); 4,35 (1H, d, J = 11,5 Hz,
H-3); 4,12 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2); 3,76 (3H, s, OCH3); 3,15 (1H, d, J = 11,5 Hz,
H-4); 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 160,0 (C-3’); 150,7 (C-10a); 140,6; 134,3; 133,6; 131,8; 130,7; 130,1;
126,5; 126,4; 123,4; 122,7 (q, J = 285 Hz, CF3); 119,7; 113,3; 112,6; 94,4 (q, J = 33
Hz, C-2); 62,7 (CH2); 55,2 (OCH3); 49,3 (C-3); 40,1 (C-4); 13,7 (CH3).
-
.

41
(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169h)
1347; 1194; 1154; 1096; 1021; 761; 726 cm-1
.
1
và H-8); 7,24 (1H, t, J = 7,0 Hz, H-3’); 7,13 (1H, t, J = 7,0 Hz, H-4’); 6,92 (1H, d, J
= 7,0 Hz, H-6’); 6,80 (1H, d, J = 7,0 Hz, H-5’); 4,53 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-4);
4,08-4,15 (2H, m, CH2); 3,57 (3H, s, OCH3); 3,25 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-3); 1,00
(3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 156,5 (C-2’); 134,2; 134,1; 133,5; 131,8; 130,7; 130,0; 128,6; 128,0; 126,4;
126,3; 124,4; 121,1; 120,3 (q, J = 285,0 Hz, CF3); 118,7; 94,6 (q, J = 34,3 Hz, C-
2); 62,5 (CH2); 60,4 (C-3); 55,4 (OCH3); 45,9 (C-4); 13,5 (CH3).
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-hydroxy-5,10-dioxo-
2-(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169i)
1252; 1192; 1096; 988; 809; 727 cm-1
.

42
1
(1H, d, J = 8,0 Hz, H-2’); 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-3’); 6,66 (1H, s, H-6’); 5,96
(2H, d, J = 7,5 Hz, OCH2O); 4,40 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-4); 4,16 (2H, q, J = 7,0
Hz, CH2); 3,18 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-3); 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 150,7 (C-4’); 148,1 (C-5’); 147,0; 134,3; 133,6; 131,7; 130,6; 126,6; 126,4;
126,3; 123,7; 122,7 (q, J = 285 Hz, CF3); 120,9; 108,6; 107,0; 101,2 (OCH2O); 94,5
(q, J = 33 Hz, C-2); 62,9 (CH2); 49,3 (C-3); 39,6 (C-4); 13,9 (CH3).
-
.
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-2-hydroxy-4-(naphthalen-2-yl)-5,10-dioxo-2-
(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169j)
1350; 1237; 1194; 997; 814; 721; 611 cm-1
.
1
H-NMR (500 MHz; CDCl3), δ (ppm): 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-6); 7,81-
7,77 (4H, m, H-9, H-3’, H-7 và H-8 ); 7,70 (1H, s, H-8’); 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz,
H-4’); 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-7’); 7,47-7,44 (2H, m, H-5’ và H-6’); 7,28 (1H, d,
J = 8,5 Hz, H-2’); 4,65 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,09-4,00 (2H, m, CH2); 3,31
(1H, d, J = 11,5 Hz, H-4); 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 150,8 (C-10a); 136,4; 134,3; 133,5; 133,4; 132,5; 131,6; 130,5; 128,9;
127,6; 126,5; 126,4; 126,3; 126,0; 124,9; 123,9, 122,7; 121,5 (d; J = 284,5 Hz,
CF3); 94,6 (q, J = 33,9 Hz, C-2); 62,5 (CH2); 49,3 (C-3); 39,9 (C-4); 13,5 (CH3).
-
.

43
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-4-(furan-3-yl)-2-hydroxy-5,10-dioxo-2-(triflometyl)-
3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169k)
1198; 1101; 1018; 875; 801; 726 cm-1
.
1
và H-8); 7,39 (1H, s, H-2’); 7,36 (1H, s, H-4’); 6,20 (1H, s, H-5’); 4,43 (1H, d, J =
11,5 Hz, H-3); 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2); 3,14 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-4); 1,17
(3H, t, J = 7,5 Hz, CH3).
13
(C=O); 150,3 (C-2’); 143,6 (C-4’); 140,4; 134,4; 133,6; 131,9; 130,6; 126,5; 126,4;
123,1; 122,2; 121,5 (q, J = 284,3 Hz, CF3); 109,2; 94,3 (q, J = 34,3 Hz, C-2); 62,7
(CH2); 48,3 (C-3); 30,6 (C-4); 13,7 (CH3).
Hợp chất etyl (2S*,3S*,4R*)-4-(1-acetyl-1H-indol-3-yl)-2-hydroxy-5,10-dioxo-2-
(triflometyl)-3,4,5,10-tetrahydro-2H-benzo[g]chromen-3-cacboxylat (169l)
1351; 1229; 1178; 1098; 840 cm-1
.
1
H-NMR (500 MHz; CDCl3), δ (ppm): 8,41 (1H, s, H-2’); 8,12 (1H, d, J =

44
7,0 Hz, H-6 hoặc H-9); 7,83 (1H, d, J = 7,0 Hz, H-9 hoặc H-6); 7,73-7,65 (2H, m,
H-7 và H-8); 7,43-7,31 (3H, m, H-5’, H-6’, H-7’); 7,21 (1H, t, J = 7,5 Hz, H-4’);
4,71 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-3); 4,14-4,00 (2H, m, CH2); 3,42 (1H, d, J = 11,5 Hz,
H-4); 2,62 (3H, s, O=CCH3); 0,98 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3).
13
(C=O); 168,4 (C=O); 152,9 (C-10a); 150,5 (C-5a); 139,1; 134,5; 133,8; 131,7;
130,7; 126,5; 125,7; 124,0; 123,7; 123,3; 123,0; 121,0 (q, J = 284,3 Hz, CF3);
118,2; 117,0; 94,2 (q, J = 34,3 Hz, C-2); 62,7 (CH2); 47,2 (C-3); 31,5 (C-4); 24,0
(O=CH3); 13,6 (CH3).
2.4. Tổng hợp 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-dion (181)
Quy trình chung tổng hợp các hợp chất 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-
dion (181) được thực hiện theo sơ đồ 2.3.
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các hợp chất 181
Hỗn hợp dung dịch của 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon 11 (0,5 mmol),
andehit thơm 12 (0,6 mmol) và muối pyridin bromua 161 (0,6 mmol), trietylamin
(0,6 mmol) trong dung môi tert-butanol (15 ml) được khuấy đều trong 30 phút ở
nhiệt độ phòng. Hỗn hợp sau đó được đun hồi lưu trong 4 giờ, kiểm tra tiến trình
phản ứng bằng sắc kí bản mỏng, chất chỉ thị Ce(SO4)2. Hỗn hợp dung dịch sau phản
ứng được trung hòa bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa; chiết bằng trong dung môi
EtOAc 3 lần (3x10ml). Pha hữu cơ được thu hồi, làm khan bằng Na2SO4, loại dung
môi ở áp suất thấp được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được tinh chế, làm sạch bằng
sắc ký cột (hexan/EtOAc: 4/1) thu được sản phẩm là 181a-l. Chi tiết thực nghiệm
được đưa ra trong bảng 2.2.

45
Bảng 2.2. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 181
TT
Chất 11
(mg)
Chất 12
(mg)
Chất 161
(mg)
Et3N
(ml)
Sản phẩm
(ký hiệu)
Lượng thu
(mg)
Hiệu suất
(%)
1 87,1 63,6 166,8 0,079 181a 131,2 69%
2 87,1 63,6 193,8 0,079 181b 142,5 67%
3 87,1 63,6 193,8 0,079 181c 146,7 69%
4 87,1 63,6 177,6 0,079 181d 131,4 66%
5 87,1 111 193,8 0,079 181e 156,3 62%
6 87,1 111 166,8 0,079 181f 121,7 53%
7 87,1 111 193,8 0,079 181g 191,6 76%
8 87,1 84,3 177,6 0,079 181h 140,6 65%
9 87,1 81,6 166,8 0,079 181i 123,1 60%
10 87,1 81,6 193,8 0,079 181j 159,3 70%
11 87,1 81,6 177,6 0,079 181k 145,5 68%
12 87,1 93,7 166,8 0,079 181l 150,6 70%
Hợp chất (2R*,3R*)-2-benzoyl-3-phenyl-2,3-dihydronaphtho[2,3-b]furan-
4,9-dion (181a)
Là chất rắn màu vàng có nhiệt độ nóng chảy 191-193o
C, hiệu suất 69%.
IR (KBr), νmax: 3451; 2931; 1693; 1630; 1584; 1446; 1362; 1191; 1060; 965;
859; 699 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,12 (1H, dd, J = 2,0 và 7,5 Hz, H-5
hoặc H-8); 7,95 (1H, dd, J = 2,0 và 7,5 Hz, H-8 hoặc H-5); 7,92 (2H, dd, J = 1,0 và

46
8,5 Hz, H-6 và H-7); 7,68-7,69 (2H, m, H-2” và H-6”); 7,63 (1H, t, J = 7,5 Hz, H-
4”); 7,48 (2H, t, J = 8,0 Hz, H-2’ và H-6’); 7,31-7,40 (5H, m, H-3”, H-5”, H-3’, H-
4’ và H-5’); 6,09 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-2); 4,96 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-3).
13
C-NMR (CDCl3; 125 MHz), δ (ppm): 190,1 (C=O); 181,0 (C=O); 177,5
(C=O); 159,1 (C-9a); 139,4; 134,3; 133,2; 132,9; 131,6; 130,8; 129,3; 129,2; 129,1 ;
128,7 (2xCH); 128,4 (2xCH); 126,3 (2xCH); 126,2 (2xCH); 126,1 (2xCH); 91,4 (C-
2); 48,5 (C-3).
Hợp chất (2R*,3R*)-2-(3-nitrobenzoyl)-3-phenyl-2,3-dihydronaphtho-
[2,3-b]furan-4,9-dion (181b)
IR (KBr), νmax: 3383; 3086; 2908; 1704; 1654; 1626; 1529; 1443; 1351;
1217; 1086; 980; 705 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,78 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-2’); 8,47
(1H, dd, J = 1,0 và 7,5 Hz, H-5); 8,31 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-8); 8,10 (1H, dd, J =
1,5 và 7,5 Hz, H-6); 7,96 (1H, dd, J = 1,5 và 7,5 Hz, H-7); 7,68-7,74 (3H, m, H-4’,
H-5’ và H-6’); 7,31-7,40 (5H, m, H-2”, H-3”, H-4”, H-5” và H-6”); 6,04 (1H, d, J =
5,5 Hz, H-2); 5,13 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-3).
13
(C=O); 158,6 (C-9a); 148,5 (C-3’); 138,7; 134,8 ; 134,7; 134,4; 133,3; 132,8; 131,5;
130,3; 129,4; 128,4 (2xCH); 128,4 (2xCH); 127,6; 126,4; 126,3; 126,0; 124,2; 91,5
(C-2); 48,89 (C-3).

47
Hợp chất (2R*,3R*)-2-(4-nitrobenzoyl)-3-phenyl-2,3-dihydronaphtho-
[2,3-b]furan-4,9-dion (181c)
IR (KBr), νmax: 3455; 2939; 1773; 1659; 1635; 1525; 1360; 1195; 1057; 973;
859; 716; 623 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,34 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3’ và H-
5’); 8,15 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-5 và H-8); 8,11 (1H, dd, J = 1,5 và 7,5 Hz, H-7);
7,97 (1H, dd, J = 1,5 và 7,5 Hz, H-6); 7,68-7,71 (2H, m, H-2’ và H-6’); 7,34-7,41
(5H, m, H-2”, H-3”, H-4”, H-5” và H-6”); 6,02 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-2); 5,10 (1H,
d, J = 5,5 Hz, H-3).
13
(C=O); 158,6 (C-9a); 150,9 (C-4’); 138,8; 137,9; 134,5; 133,3; 132,8; 131,5; 130,6;
130,4; 130,1; 129,4 (2xCH); 128,4 (2xCH); 127,5 (2xCH); 126,4; 126,3; 126,0;
91,6 (C-2); 48,9 (C-3).
Hợp chất (2R*,3R*)-2-(4-fluorobenzoyl)-3-phenyl-2,3-dihydronaphtho-
[2,3-b]furan-4,9-dion (181d)
IR (KBr), νmax: 3486; 3106; 2945; 2853; 1692; 1633; 1589; 1503; 1355;
1227; 1059; 973; 840; 721; 600; 511 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,12 (1H, dd, J = 2,0 và 7,5 Hz, H-5);

48
7,95-8,00 (3H, m, H-8, H-6 và H-7); 7,69 (2H, dd, J = 2,0; 8,5 Hz, H-2’ và H-6’);
7,31-7,40 (5H, m, H-2”, H-3”, H-4”, H-5” và H-6”); 7,16 (2H, t, J = 8,5 Hz, H-3’
và H-5’); 6,02 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-2); 5,02 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-3).
13
(C=O); 166,2 (d; J = 256,5 Hz, C-4’, CF); 158,9 (C-9a); 139,1; 134,3; 133,2; 132,8;
132,1; 132,0; 131,6; 129,8; 129,7; 129,3 (2xCH); 128,2); 127,6 (2xCH); 126,4;
126,2; 116,4; 116,2; 91,3 (C-2); 49,2 (C-3).
Hợp chất (2R*,3R*)-3-(4-bromphenyl)-2-(3-nitrobenzoyl)-2,3-dihydronaphtho-
[2,3-b]furan-4,9-dion (181e)
IR (KBr), νmax: 3374; 2934; 2870; 1683; 1631; 1525; 1351; 1191; 974; 800;
714; 564 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,83 (1H, t, J = 2,0 Hz, H-2’); 8,51
(1H, dd, J = 1,0 và 8,0 Hz, H-4’); 8,34 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-5); 8,11 (1H, dd, J =
1,5 và 7,5 Hz, H-8); 7,98 (1H, dd, J = 1,5 và 7,5 Hz, H-6’); 7,71-7,77 (3H, m, H-6,
H-7 và H-5’); 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3” và H-5”); 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2”
và H-6”); 5,99 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-2); 5,18 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-3).
13
(C=O); 158,6 (C-9a); 148,5 (C-3’); 137,7; 135,1; 134,8; 134,7; 134,5; 134,3; 133,4;
132,7; 132,5; 131,7; 131,5; 130,3; 129,9; 129,3; 127,7; 127,0; 125,6; 122,4; 91,2
(C-2); 48,0 (C-3).

49
Hợp chất (2R*,3R*)-2-benzoyl-3-(3-bromphenyl)-2,3- dihydronaphtho-
[2,3-b]- furan-4,9-dion (181f)
IR (KBr), νmax: 3456; 2982; 2930; 2858; 1707; 1629; 1583; 1402; 13526;
1196; 1063; 969; 845; 684; 595; 503 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,13-8,15 (1H, m, H-5); 7,96-8,00
(3H, m, H-8, H-6 và H-7); 7,71-7,45 (2H, m, H-2’ và H-6’); 7,67 (1H, t, J = 7,5
Hz, H-2”); 7,50-7,54 (3H, m, H-3’, H-4’ và H-5’); 7,46-7,48 (1H, m, H-6”);
7,25-7,31 (2H, m, H-5” và H-4”); 6,04 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-2); 5,02 (1H, d, J =
5,5 Hz, H-3).
13
(C=O); 159,2 (C-9a); 141,5; 134,5; 134,4; 133,3; 133,2; 132,8; 131,6; 131,3;
130,7; 130,6; 129,3; 129,0 (2xCH); 128,6 (2xCH); 126,4; 126,3; 125,5; 123,3;
91,2 (C-2); 48,7 (C-3).
Hợp chất (2R*,3R*)-3-(3-bromphenyl)-2-(3-nitrobenzoyl)-2,3-dihydronaphtho-
[2,3-b]- furan-4,9-dion (181g)
IR (KBr), νmax: 3411; 2923; 1656; 1625; 1528; 1463; 1351; 1199; 1073; 975;
821; 722; 568 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,53 (1H, t, J = 2,0 Hz, H-2’);

50
8,51 (1H, dd, J = 2,0 và 7,5 Hz, H-4’); 8,35 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-6’); 8,10-
8,12 (1H, m, H-5); 7,99-8,00 (1H, m, H-8); 7,81-7,83 (1H, m, H-5’); 7,71-7,77
(2H, m, H-6 và H-7); 7,45-7,54 (2H, m); 7,27-7,30 (2H, m); 5,98 (1H, d, J =
5,5 Hz); 5,26 (1H, d, J = 5,5 Hz).
13
(C=O); 158,8 (C-9a); 141,2; 134,4; 134,4; 133,6; 133,3; 133,2; 133,0; 131,6;
131,4; 131,1; 130,7; 130,4; 129,7; 129,0; 128,7; 126,4; 126,2; 125,4; 123,1; 91,3
(C-2); 48,8 (C-3).
Hợp chất (2R*,3R*)-3-(4-clophenyl)-2-(4-flobenzoyl)-2,3-dihydronaphtho-
[2,3-b]furan-4,9-dion (181h)
IR (KBr), νmax: 3450; 3064; 2922; 1695; 1654; 1587; 1500; 1363; 1231;
1185; 1091; 972; 837; 713; 605; 527 cm-1
.
1
H-NMR (CDCl3; 500 MHz), δ (ppm): 8,11 (1H, dd, J = 1,5 và 7,5 Hz, H-5);
7,96-8,02 (3H, m, H-8, H-6 và H-7); 7,70 (2H, dd, J = 2,5 và 8,5 Hz, H-2’ và H-6’);
7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2” và H-6”); 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3” và H-5”);
7,18 (2H, dd, J = 2,5; 8,5 Hz, H-3’ và H-5’); 5,94 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-2); 5,06
(1H, d, J = 5,5 Hz, H-3).
13
(C=O); 166,1 (d; J = 256,5 Hz, CF); 158,9 (C-9a); 137,6; 134,4; 134,2; 133,3;
132,7; 132,1; 132,0; 131,5; 129,8; 129,7; 129,5 (2xCH); 129,0 (2xCH); 126,4;
126,2; 116,4; 116,2; 91,1 (C-2); 48,4 (C-3).

Tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí qua zalo=> 0909232620

Tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí qua zalo=> 0909232620

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí qua zalo=> 0909232620

Similar to Tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí qua zalo=> 0909232620 (20)

More from Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO: 0909232620

More from Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO: 0909232620 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí qua zalo=> 0909232620