Repàs i actualització de la clínica, diagnòstic i tractament de la Drepanocitosi. 2017.

1. Actualització en Drepanocitosis
Gemma Nadal Rey
HUAV
12-01-17
1

2. 2
Introducció
• Hemoglobinopatia estructural que juntament amb les talassèmies són les
alteracions monogèniques més freqüents al món.
• La HbS és la més freqüent. En menor freqüència trobem HbC ,D i E.
• En el nostre medi, degut a la immigració esdevé un problema de salut pública.
- Àfrica sub/tropical.
- Índia.
- Península Aràbiga.
- Amèrica central i Estats Units.

3. 3
Hemoglobina S

4. 4
Classificació segons el genotip

5. 5
Accés al document

6. 6
HbS es polimeritza i distorsiona
la morfologia de l’hematie en
forma de FALÇ.
OCLUSIÓ i HEMÒLISI en
els vasos sanguinis.

7. 7
Els inicis del cribatge neonatal
2003 a Madrid.
2011 a Euskadi.
2012 a València.
2015 a la resta de comunitats autònomes.
A més, Catalunya, Euskadi i Andalusia tenen possibilitat de diagnòstic
pregestacional.

8. 8
FENÒMENS VASO-OCLUSIUS
- Nivells hemoglobina mantinguts.
- Crisis de dolor.
- Síndrome toràcic agut.
- Osteonecrosis.
Diferents patrons clínics dins de la MCF
HEMÒLISIS I DISFUNCIÓ ENDOTELIAL
- Anèmia crònica (Hb basal 6-10g/dl).
- Perfil analític d’hemòlisi.
- Reticulocitosis.
- Hemoglobina lliure en plasma.
- HTP, priapisme, úlceres cutànies en EEII, ACV.
PREDIPOSICIÓ DE PRESENTAR
INFECCIONS GREUS PER L’ASPLÈNIA
FUNCIONAL.

9. 9
Deshidratació.
Hipòxia (SAOS, altures > 1500-2000m).
Temperatures extremes: evitar immersions en aigua freda i/o calor extrem.
Acidosis muscular (exercici intens).
Infeccions.
Administració de contrast per realització de proves d’imatge.
Factors precipitants de vasooclusió

10. 10
✔︎Eritroblastopènia transitòria (nº reticul).
✔︎Predisposició a tenir infeccions.
• Important el Dx i Ttx precoç.
• Vacunació correcta.
• Profilaxis antibiòtica a partir 2mdv.
✔︎Fenòmens vasooclusius → isquèmia i dolor.
• Valoració urgent + antibiòtic + seguiment.
• Analgèsia precoç.
✔︎SEGREST ESPLÈNIC!!!
Nens < 5a + esplenomegàlia súbita + hipoTA +/- possible xoc hipovolèmic.
• Pot ser mortal en < 1h.
• Necessitat de transfusió urgent.
• Si sobreviu al segrest: 50% de recurrències (si >2adv esplenectomia).
Complicacions agudes en drepanocitosis

11. 11
✔︎STA: clínica respiratòria + condensació Rx +/- febre.
• Etiologia mixta.
• Microorganismes implicats: pneumococ i mycoplasma.
• Possible empitjorament clínic progressiu
• Ttx ingrés:
CEFOTAXIMA + AZITROMICINA +/- VANCOMICINA.
Transfusió CH (no superar Hb 10g/dL) o Exanguinotransfusió.
• Prevenció del STA:
Bona hidratació.
Espirometria incentivada, deambulació durant l’ingrés.
Mantenir SatHb > 92%.
Analgèsia precoç per evitar la hipoventilació.
Complicacions agudes en drepanocitosis
✔︎Dolors ossis.
• Nen <2a + dactilitis!!
• Nens grans dolors ossos llargs.

12. 12
✔︎DOLOR ABDOMINAL associat a infarts mesentèrics /vísceres abdominals.
✔︎SD Quadrant Superior amb el següent Dx diferencial:
Crisis agudes hepàtiques: dolor + transaminases ↑ → hidratació i analgèsia.
Segrest hepàtic: HMG + ↓↓ brusc d’Hb → restauració de la volèmia.
Colestasis intrahepàtica.
Colelitiasis/colecistitis aguda 2ari a l’hemòlisi crònica (i possible pancreatitis).
Si Hª clínica de transfusions → hepatitis víriques.
Valorar hepatotoxicitat 2ària a fàrmacs → HYDREA.
✔Priapisme.
Si episodis transitoris → valorar bona hidratació, fer exercici, no retencions
urinàries i banys amb aigua calenta.
Si episodi prolongat (> 4h) valorar aspiració de cos cavernós i instil·lar
adrenalina diluïda. NO APLICAR FRED QUE FA MÉS VASOOCLUSIÓ.
Complicacions agudes en drepanocitosis

13. 13
Complicacions agudes en drepanocitosis
MACROVASCULOPATIA
estenosis i possible oclusió de grans
vasos (ACI, ACM, ACA) per:
Adhesió de cèl. falciformes.
Hiperplàsia de la íntima.
MICROVASCULOPATIA
per isquèmia.
Formació 2ària de petits vasos
friables colaterals anomenats
moya - moya.

14. 14
RESPECTE L’ACVA
• El 12% dels pacients presentarà un ACVA abans dels 20 anys d’edat.
• El 1r episodi pot ser entre els 2 - 15 anys.
• El 20% d’ACVA són asimptomàtics i es diagnostiquen per RM.
• Es caracteritza per infart isquèmic en 1a dècada de la vida i hemorràgic en 2a dècada.
Tractament agut davant ACVA:
Ingrés a UCIP i exanguinotransfusió parcial (objectiu reduir HbS al voltant 20%).
Valorar transfusió simple si Hb ≦ 6g/dl.
És molt important la PREVENCIÓ PRIMÀRIA DE L’INFART per DOPPLER TRANSCRANEAL*
-Objectiu: detectar pacients d’alt risc de presentar un 1r episodi.
-En pacients de risc les transfusions redueixen un 92% la probabilitat d’un 1r episodi.
-Programa de transfusions periòdiques (objectiu HbS<30%) ens protegeix de patir
ictus recurrents.
Són obligats fer programes de detecció precoç en nens homozigots entre els 2 - 16 anys.
*Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia

15. 15
VELOCITAT RESULTAT RISC ICTUS SEGUIMENT
<155 cm/seg NORMAL <2% 6 - 12 m
> 155 cm/seg CONDICIONAT 7 % 2 - 4 m
> 180 cm/seg PATOLÒGIC 40 % 1 - 2 setm
A tenir en compte:
• Si DTC normal → control anual.
• Si DTC anormal → control c/ 2 -3 m i valorar règim transfusional.
• Si DTC normal però dx per RM d’infart silent → valorar Hydrea.
• Post-epidosi ACVA iniciar règim transfusional → objectiu HbS < 30%.
- També s’ha de valorar altres proves imatge: RM /angioRM.
SEMPRE SENSE CONTRAST.
- A més s’està estudiant noves tècniques quirúrgiques de revascularització cerebral
en casos greus on les transfusions no són suficients.
DOPPLER TRANSCRANIAL = DTC

16. 16

17. Complicacions cròniques en drepanocitosis
217
✔︎AFECTACIÓ OCULAR
- RETINOPATIA PROLIFERATIVA amb formació de neovasos secundària la isquèmia
vascular.
- HIPEMA post-traumatisme és URGÈNCIA OFTALMOLÒGICA (inclús en el portador HbS).
Són molt importants revisions preventives i implicació dels professionals.
S’aconsella controls anuals a partir dels 8 anys d’edat.
✔︎AFECTACIÓ CARDIOVASCULAR (més important a major evolució de malaltia).
Fisiopatologia:
- augment gast cardíac.
- augment precarga i reducció resistència vascular sistèmica.
- defectes ventilació - perfussió.
- activitat inflamatòria + activació endotelial + vasculopatia.
- obstrucció petits vasos i hipòxia.
QUADRES DE STA REPETITS PODEN DERIVAR EN HIPERTENSIÓ PULMONAR.
S’aconsella controls bianuals a partir dels 8 anys d’edat.

18. Complicacions cròniques en drepanocitosis
218
✔ AFECTACIÓ ÒSSIA !! Molt freqüent amb ↑↑morbilitat.
És 2ària als fenòmens vasooclusius + hiperplàsia medular + infeccions repetitives.
- Deformitat òssies, osteoporosis, fractures patològiques.
- Infarts ossis.
- Osteonecrosis o necrosis avascular a cap fèmur/húmer (el 50% en > 35a).
✔ ÚLCERES CRÒNIQUES són freqüents i d’alta recurrència sobretot en forma SS.
Rares en època pediàtrica.
- Localització a zona maleols i 1/3 inferior tíbia.
- Possible complicació com infecció cutània o osteomielitis.
** Vigilar en pacients en tractament amb Hydrea.

19. Complicacions cròniques en drepanocitosis
219
✔CLÍNICA HEPATOBILIAR
-Colestasis intrahepàtica crònica.
-Colelitiasis i fang biliar.
-Hepatomegàlia.
**Melsa: inicialment EMG durant els primers anys de vida i posteriorment
fibrosis i involució progressiva fins l’autoesplenectomia per fibrosis =
Hipoesplenisme funcional i anatòmic.
✔AFECTACIÓ RENAL (augment del fluxe renal i del FG).
- Hipostenúria!! possible nictúria i enuresis.
- Alteració de l’acidificació tubular i proteinúria.
- Hematúria secundària a necrosis papilar.
- Infeccions urinàries són + freq. (sobretot en nenes per E. coli).
- Sd nefròtic i IRC.
- Carcinoma medul·lar renal (més en població raça negra i portadors).
Controls anuals de microalbuminúria/proteinúria a partir 6 anys.

20. Complicacions cròniques en drepanocitosis
220
✔ AFECTACIÓ PULMONAR
- HIPERTENSIÓ PULMONAR (30-40% dels pacients).
És important el seu maneig i seguiment amb VD pulmonars.
- MPOC patrons mixtes.
S’aconsella seguiment d’espirometries bianuals a partir dels 8 anys.
✔ COMPLICACIONS NEUROLÒGIQUES !!
- AVC.
- AIT.
- Infarts silents → disfunció neurocognitiva → retard mental i fracàs acadèmic.
(Infarts silents fins el 37% de pacients als 14 anys.)
*No indicat el tractament anticoagulant post-ACVA en drepanocitosis.

21. Complicacions cròniques en drepanocitosis
221
✔ ALTRES
- HIPOACUSIA SENSORIAL (sobretot altes freqüències).
Audiometria a partir 4 anys.
- HIPERTRÒFIA ADENOIDEA i AMIGDALAR per compensar l’hipoesplenisme.
Si clínica de SAOS indicació d’adenoidectomia-amigdalectomia precoç.
- POSSIBLE RETARD EN EL CREIXEMENT I DESENVOLUPAMENT SEXUAL.

22. 22
Noves indicacions d’Hidroxiurea en drepanocitosis
Nen 15a HbSS amb història de crisis de dolor repetides i 1 STA.
Nena 5a HbSS (Hb base 6,5g/dL) sense ingresos ni episodis de dolor.
Nen 9m HbSS asimptomàtic (Hb 9g/dL).
Nena 2a Eco transcraneal patològica amb règim transfusional crònic.
Nen 8a amb 1 episodi de dolor + 1 Tx CH + Hb 9g/dL.

23. 23
Efectes HIDROXIUREA
Augment de la HbF per interferència en la eritropoyesis més madura.
Disminució dels neutròfils i plaquetes. → Redueix la interacció entre l’endoteli i els
eritròcits.
Pot augmentar l’òxid nítric → podria disminuir la hipertensió pulmonar.
Dosificació HIDROXIUREA
Objectiu: dosis mielosupressores però mantenint
(CAN>1000 - 1500 i Plaquetes >80-100000)
Dosis inicial 15-20 mg/kg i segons tolerància augmentar c/2 setmanes.
Dosis MÀX. tolerada: 30-35 mg/kg/d (Objectiu HbF ≥ 20%).
Començar independentment HbF inicial.

24. 24
Els beneficis d’HIDROXIUREA
Bona resposta hematològica: ↑Hb, ↑HbF, ↑VCM, ↓reticulòcits.
Disminució de les crisis de dolor i de STA.
Disminució de l’hospitalització, visites a urgències i nº transfusions.
Profilaxi primaria d’AVC en pacients seleccionats.
SEMBLA REDUIR LA MORTALITAT en nens i adults
Steinberg et al JAMA 2003 / Am J Hematol 2010. Voskaridou et al., Blood 2010. Lopes de Castro Lobo
C et al. Br J Haematol 2013. Lê et al. Ped Blood Cancer 2015.
Altres possibles beneficis
• Melsa (retardar la pèrdua de funció). Renal. HTP.
• ACVA: profilaxis 1ària i també 2ària si la transfusió està contraindicada.
• En Dopplers alterats (ttx 2ª línia).

25. 25
Toxicitat HIDROXIUREA
Toxicitat hematològica +freqüent (sol ser lleu i reversible).
Teratogènesis.
Altres possibles toxicitats
• Carcinogènesis (no demostrat en 25 anys d’ús, però falta seguiment).
• Azoospèrmia +/- infertilitat.

26. 26
Noves recomanacions
per iniciar hidroxiurea
*Lactants a partir
9m, nens i
adolescents oferir
HIDROXIUREA
independentment de
la clínica amb la
finalitat de reduir
les complicacions de
la malaltia.

27. 27

28. 28
Limitacions d’iniciar HIDROXIUREA a lactants 9mdv són les vacunes vives atenuades
(varicel·la i triple vírica).
Quina és la solució?
Administrar 1 dosi TV +/- varicel·la als 9mdv → als 15 dies valorar resposta vacunal.
Si bona resposta es pot iniciar
HIDROXIUREA al mes.
Si resposta vacunal insuficient
posar 2ona dosis de vacunes
als 10mdv.

29. 229
I a la pràctica, què fem a l’hospital?
• Seguiment conjunt a consultes d’Hematologia i Pediatria.
• Segons el protocol SEHOP 2010 es sol·liciten els controls per la resta
d’especialitats.
• Ara al 2017 s’iniciarà la derivació a HMIVH per realització de l’ecografia TC.

30. 230
• Àcid fòlic (Acfol 5mg) (no protocol establert).
• Penicil·lina (Penilevel o Amoxicil·lina) iniciar als 2 mesos de vida fins l’edat adulta.
(OBLIGATORI ELS PRIMERS 5 ANYS DE VIDA).
Tractament de base en drepanocitosis
• A partir 12 mesos: 2 comp a la setmana.
• A partir 5-6 anys: 3 comprimits a la setmana.
• A l’adolescència: 1 comprimit al dia.
• Dels 2 mesos als 3 anys: Penilevel 125mg/12h o Amoxicil·lina 10mg/kg/dia
(dosi única).
• Dels 3 anys als 14 anys: Penilevel 250mg/12 hores o Amoxicil·lina 125mg/dia.
• Adults: Penilevel 400mg/12h o Amoxicil·lina 250-500mg/dia
Si al·lèrgia a beta-lactàmics macròlids o cotrimoxazol.
Si procediment invasiu (extracció dentària) s’aconsella Amoxicil·lina
50mg/kg/dia el dia del procediment.

31. 31

32. 32

33. 33
Transfusió vs Exanguinotransfusió aguda
Transfusió simple
• Objectiu: ↑ Hb i/o ↓HbS.
• Indicació:
Hemòlisi aguda 2ària a infeccions,
crisis dolor.
Crisis aplàsiques.
Segrest esplènic!!
Pre-operatori.
STA.
MOLT IMPORTANT EVITAR LA
HIPERTRANSFUSIÓ
RISC DE SOBRECÀRREGA HÍDRICA
Exanguinotransfusió
• Objectiu: HbS < 30%
• Indicació:
Tractament agut ACVA.
STA greu.
Oclusió artèria central retina.
Fallo multiorgànic.
MILLOR CONTROL Hb i HbS
MENYS SOBRECÀRREGA FÈRRICA
MÉS LABORIOSA.
MAJOR EXPOSICIÓ DE DONANTS.

34. 34
Transfusió/Exanguinotransfusió crònica
• Objectiu: mantenir HbS <30%
• Indicació:
Profilaxis 1ària o 2ària AVC.*
Profilaxis 2ària en segrest esplènic greu?
Altres: dolor incontrolable, úlceres cutànies,… (que no responen al
tractament habitual).
*Adams RJ. N Engl J Med. 1998/Wang WC Cochrane Database Syst Rev 2013.

35. 35
Efectes secundaris de les transfusions
1. Infeccions (VIH, VHB, VHC).
2. Sobrecàrrega fèrrica.
3. Sd Hiperhemolític (alteració immunohematològica).

36. 36
Sobrecàrrega fèrrica en drepanocitosis
A diferència d’altres anèmies cròniques no sol haver sobrecàrrega fèrrica si no hi
ha transfusions repetides.
Monitorització de sobrecàrrega:
Nº transfusions.
AS: Ferritina.*
RM hepàtica.
Ferritina en drepanocitosis
• Augment desproporcionat post fenomen vaso-oclusiu.
• És fiable en rangs de sobrecàrrega baixos o molt alts.
• És un valor limitat.
Disposem de tractament amb quelants
- Deferoxamina (DFO).
- Deferasirox (DFX).
- Deferiprona (DFP).

37. 37
I, a la pràctica…
Quan s’inicia la quelació?
- Ferritina >1000ng/ml o RM>7mg/g de pes sec o >120ml/kg (>10 transfusions).
Tipus de quelant:
- Millor adherència, edat del pacient, efectes secundaris.
Monitorització
- Controls de ferritina.
- RM hepàtica anual (i si alta sobrecàrrega valorar RM cardíaca).

38. 38
Síndrome hiperhemolític
Hemòlisi intravascular greu post-transfusió d’hematies (aparició en les primeres
3 setmanes).
Caiguda de l’hemoglobina per sota del nivell pretransfusional.
Cursa amb reticulòcits ↓↓.
L’estudi immunohematològic és negatiu o pot ser que no expliqui el quadre
hemolític
Símptomes suggesius de crisis dolorosa.
Quadre potencialment mortal.
L’Hb es recupera si s’eviten transfusions + maneig terapèutic amb corticoids,
IgG i altres immunosupressors.
El quadre pot reaparèixer en pròximes transfusions.

39. 39
Vacunes
No hi ha vacunes contraindicades en drepanocitosis.
MOLT IMPORTANT la vacunació dels encapsulats (Pneumococ,
Haemophilus, Meningococ).

40. 40
Vacuna antipneumocòccica (VNC13 i VNC23)
Pauta vacunal
Nens de 2 a 6 mdv 3 dosis Prevenar 13.
4t dosis record als 12mdv.
Dosis de no conjugada 23v a partir dels 24mdv.
Nens de 7 a 11 mdv 2 dosis Prevenar 13.
3a dosis record als 24mdv.
Dosis de no conjugada 23v a partir 24mdv (mínim 2m de l’anterior).
Nens de 12 a 23 mdv 2 dosis Prevenar 13.
Dosis de no conjugada 23v a partir 24mdv (mínim 2m de l’anterior).
Nens de > 24 mdv 1 dosis Prevenar 13.
Dosis de no conjugada 23v a partir 24mdv (mínim 2m de l’anterior).
Revacunació. Dosis de record vacuna no conjugada 23v:
- Si < 9 anys revacunar als 3 anys de la prèvia.
- Si > 9 anys revacunar als 5 anys de la prèvia.

41. 41
Vacuna Hib
Pauta vacunal
Nens de 2 a 6 mdv 3 dosis (interval mínim 1 mes).
Nens de 7 a 11 mdv 2 dosis (interval mínim 1 mes).
Nens 12mdv o més 1 dosis.

42. 42
Vacuna antimeningocòccica conjugada. Pauta vacunal
· Vacuna MCC és sistemàtica.
· A més, s’afegeix antimeningocòccica tetravalent (ACYW135) i B.
Vacuna tetravalent (Nimenrix, Menveo)
· Pauta vacunal única dosis independentment de l’edat.
· No establert si dosis de record.
Vacuna antimeningo.B (Bexsero)

43. 43
Vacuna antigripal. Primovacunació
*Revacunació anual en única dosis
Nens de 6 a 35 mdv 2 dosis amb interval 1 mes (meitat de dosis: 0,25ml)
Nens de 3 a 9 anys 2 dosis amb interval 1 mes (dosis: 0,5ml)
Nens > 9 anys 1 dosis

44. 44
A tenir en compte
• S’entén la drepanocitosis com una malaltia crònica amb alta morbilitat i
mortalitat prematura on l’únic tractament curatiu és el TPH.
• El cribatge neonatal permet detectar i actuar en els primers mesos de la
vida afavorint l’evolució dels pacients.
• És important intentar conscienciar les famílies de la malaltia i orientar-los a
la consulta de genètica si tenen desig concepcional.
• Requereix un seguiment i abordatge multidisciplinar.
• Si cal una transfusió no superar Hb 10g/dL ni Hto 30% i així evitar la
hiperviscositat.

45. 45
Bibliografia
• Curso Hematología Pediátrica. Anemia de células falciformes: una enfermedad no tan
nueva (7º edición). HSJD. 26 de febrero de 2016.
• Actualización. Enfermedad de células falciformes: papel del pediatra. S. Rives Solà.
• Hematología y oncología pediátricas. L. Madero.
• Guía de práctica clínica sobre Enfermedad de Células Falciformes Pediátrica. SEHOP
2010.
• Evidence - Based Management of Sickle Cell Disease. 2014
• Protocolo de vacunación pacientes con Drepanocitosis. H.Vall d’Hebrón. Servei de
Medicina Preventiva i Epidemiologia. 2014.

46. 46
Gràcies