Histiocitosis ppt

1. HISTIOCITOSI CÈL.LULES DE
LANGERHANS
M. AP. RESPIRATORI
HOSPITAL U. JOAN XXIII
UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI

2. HISTIOCITOSI CL PULMONAR.
CONCEPTE
• Histiocitosi de cèl·lules de Langerhans (HCL) del
pulmó: malaltia pulmonar difusa poc freqüent
esporàdica de causa desconeguda
• Associada al consum de tabac
• Proliferació cèl Langerhans (CD1+) que infiltren i
destrueixen els bronquíols respiratoris

3. HISTIOCITOSI CL. EPIDEMIOLOGIA
• Pot afectar pacients totes edats, de nounats a
gent gran
• Tot i que s’han notificat alguns casos familiars, la
HCL es produeix de manera esporàdica
• Incidència en < 15 anys és 5 casos per milió i
menor en adults

4. HISTIOCITOSI CL. CLÍNICA I
CLASSIFICACIÓ
• Presentació clínica molt heterogènia
• Des de resolució espontània o situacions que posin en perill la
vida
• Classificació segons nombre i tipus d’òrgans implicats:
– HCL multisistema: afecta a 2 o més òrgans, ppalment ossos,
pell i tija hipofisària, però tb pulmons, ganglis i, més
rarament, SNC. Fetge, melsa i sistema hematopoètic (“òrgans
de risc”), associats a pitjor pronòstic
– HCL d’un sol sistema: ppalment ossi (granuloma eosinòfil),
però també pulmonar en adults (millor pronòstic)

5. HISTIOCITOSI CL. CLASSIFICACIÓ

6. HCLP. EPIDEMIOLOGIA
• En adults, HCL pulmonar (HCLP) sol estar aïllada o
tret predominant
• HCLP pertany a espectre de pneumònies cístiques
intersticials difuses
• Prevalença desconeguda, es calcula 3-5% de
malalties pulmonars difuses en adults
• Sbt pacients joves d’ambdós sexes, incidència
màxima 20-40 anys, dones a edats lleugerament
superiors
• 90 -100% en fumadors o exfumadors

7. HCLP. PATOGÈNESI
• HCL es considera neoplàsia mieloide inflamatòria amb
expressió clínica variable
• Tabac juga paper desencadenant en localització pulmonar.
Un altre cofactor, infecció vírica (no s'ha pogut identificar)
• Tabac indueix acumulació cèl CD1a + a pulmons, estimula
producció local de citocines, importants pel reclutament i
diferenciació cèl dendrítiques
• Unió de fcs creixement a receptors de tirosina quinasa
(TKRs) activa vies de senyalització com via proteïna cinasa
activada amb mitogen (MAPK). Aquestes vies mèdien una
sèrie de respostes cel·lulars, incloses la proliferació
cel·lular i la supervivència / mort
• La via MAPK mostra diferents mutacions en aquesta
malaltia (+ freq BRAFV600E)

8. HCLP. PATOGÈNESI

9. HCLP. CLÍNICA
• Símptomes respiratoris: tos i dispnea esforç, 2/3 pacients
• Manifestacions constitucionals: astènia, febre, suors
nocturns i pèrdua de pes, 10-20%
• Pneumotòrax espontani, 15-20% dels casos. Pot ser
bilateral i / o recurrent
• Lesions Rx tòrax: 10-25% de pacients asimptomàtics
• Hemoptisi poc freqüent
• Afectació pulmonar en adults generalment aïllada. Es pot
associar a lesió lítica òssia, tija hipofisària (diabetis
insípida) i, més rarament, afect cutània
• Exploració física: generalment N, excepte si pneumotòrax,
etapes avançades o quan s’associa a una afectació
extratoràcica

10. HCLP. RADIOLOGIA
• RX TÒRAX:
• Patró reticulo-micronodular bilateral, quists, sbt camps superior i mitjà.
Pot existir pneumotòrax o, més rarament, lesió lítica costal
• TC TORÀCICA (obligatori):
• Nòduls o quists no fàcilment visibles en la Rx tòrax. Patró típic combina
nòduls petits, mal limitats, nòduls cavitats i quists de paret gruixuda i
prima
• Lesions pulmonars varien segons durada malaltia. A mesura que
evoluciona, les lesions quístiques són predominants
• Opacitats lineals o opacitats en vidre esmerilat o emfisema localitzat
secundari a tabaquisme
• PET:
• Útil en HCL sistèmica
• HCLP: nòduls i quists hipermetabòlics, però no prediuen el curs ni la
resposta al ttment

11. HCLP. RADIOLOGIA

12. HCLP. PFR i RBA
• PFR:
• Variable: patrons obstructiu, restrictiu i mixt
• Primeres etapes, PFR pot ser N 10% casos
• Anormalitat més freqüent: reducció DLCO, 80-90%, reflex de la
disfunció vascular pulmonar
• Més freq. patró obstructiu
• FBS i RBA:
• Bx pulmonar transbronquial pot ser diagnòstica en centres
experts (només 15-40% per naturalesa focal de les lesions)
• RBA: reflecteix exposició al tabac, predomini macròfags
alveolars. Augment inespecífic moderat eosinòfils. Proporció
limfòcits alveolars N o disminuïda, disminució relació CD4 / CD8
relacionada amb tabac. 5% de cèl·lules CD1a + només a HCLP,
baixa sensibilitat

13. HCLP. DIAGNÒSTIC
• Habitualment per bx obtinguda per videotoracoscòpia
• Acumulació cèl CD1a + / CD207 + organitzades en granulomes,
destrueixen paret bronquiols distals, gran quantitat limfòcits
i cèl·lules inflamatòries (macròfags i eosinòfils)
• Amb la progressió, nombre cèl·lules CD1a + disminueix i es
substitueixen per fibrosi (cicatriu estel·lar característica) o per cavitat
quística envoltada per anell fibrós
• Indicació bx pulmonar: individualitzar, acurada avaluació dels riscos i
beneficis
• En un jove adult fumador sense o amb símptomes lleus i un patró típic
de HCLP, es pot acceptar diagnòstic presumptiu i fer seguiment estret
• Si pleurodesi quirúrgica per pneumotórax, fer bx pulmonar Qx
• Bx lesió extratoràcica (os o pell) pot confirmar dx si manifestacions
pulmonars concloents
• No bx si funció pulmonar molt deteriorada

14. HCLP. ANATOMIA PATOLÒGICA
• Infiltrat cèl·lules similars morfològicament a cèl Langerhans
amb nuclis delicats i plegats. Eosinòfils dispersos (hematoxilina
i eosina, × 400)
• Tinció cel·lular amb un anticòs BRAFV600E, mostra positivitat per
l’antigen BRAFV600E (ampliació × 400)

15. HCLP. PRONÒSTIC
• Variable
• Resolució parcial o completa anormalitats pulmonars sense
tractament, sbt si es deixa de fumar
• Fins 40% pacients poden patir descens significatiu (⩾15%) FEV1
o DLCO durant 2 primers anys dp dx
• Als 5 anys, 50% pacients alteració de la funció pulmonar
• En alguns pacients, malgrat regressió de la malaltia, la funció
pulmonar continua deteriorant-se per MPOC
• 10-20% pacients, manifestacions severes presents al dx i
evolucionen cap a insuficiència respiratòria progressiva i cor
pulmonar
• En 2 estudis retrospectius, supervivència mitjana
significativament menor
• Associació amb limfoma i augment incidència càncer de pulmó
i altres malalties malignes

16. HCLP. TRACTAMENT

17. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI

18. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
CONCEPTE
• Malaltia rara, predominantment dones edat fèrtil
• Proliferació anormal de cèl musculars llises atípiques
(cèl LAM), que condicionen progressiva destrucció
parènquima pulmonar amb formació de quists i
obstrucció vasos limfàtics, sanguinis i via aèria
• 2 formes clíniques: Esporàdica (S-LAM) i lligada al
complex esclerosi tuberosa (TSC - LAM)
• Ambdues tenen origen en mutacions dels gens de la ET

19. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
EPIDEMIOLOGIA
• 1918: Primer cas descrit de LAM associat ET.
1937: Primer cas de LAM esporàdica
• Prevalença i incidència desconegudes. S'estima 1-2
casos/1.000.000 hab (<1% total MPID)
• Afecta fonamentalment a dones edat fèrtil (EM 35 anys)
- Postmenopausa: poc freqüent, sol estar relacionada
amb TSC
- Homes: molt rar, tb TSC - LAM

20. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
PATOGÈNIA
• Malaltia hamartomatosa produïda per la proliferació de
cèl musculars llises atípiques que envaeixen el
parènquima pulmonar al voltant de:
-Bronquis Obstrucció i dilatació d'espais aeris
-Vasos sanguinis Obstrucció i trencament
Hemoptisi
-Vasos limfàtics Obstrucció i trencament
Vessament pleural quilós, quiloptisi

21. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
PATOGÈNIA
• Cèl LAM (eix central de la malaltia): Cèl mesenquimal q expressa
marcadors específics de múscul llis, prolifera contínuament, formant
creixements pulmonars nodulars
• Te fenotip de tipus muscular llis immadur (expressa α-actina i altres
marcadors de diferenciació muscular; a vegades, tb marcadors propis de
diferenciació muscular estriada (miogenina, MyoD1))
• Positivitat front HMB-45 (Ag monoclonal front glucoproteïna gp100 dels
premelanosomes)
• Expressivitat fenotípica dual: trets simultanis d'expressió antigènica en
sentit muscular llis i melanocític, suggereixen un origen a cresta neural

22. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
PATOGÈNIA

23. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
ANATOMIA PATOLÒGICA
• Proliferació anormal de cèl ovalades o elongades, d'hàbit
muscular (cèl·lules LAM)
• El creixement anormal s'associa a la destrucció quística de
l'interstici pulmonar
• Les cèl LAM poden afectar qualsevol estructura del pulmó,
incloent pleura, parets bronquiolars, artèries pulmonars, vènules,
petita via aèria, així com a ganglis limfàtics, mediastínics, hiliars,
mesentèrics i retroperitoneals

24. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI. AP
• Proliferacions nodulars
de cèl·lules LAM

25. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
CLÍNICA
• A S-LAM, simptomatologia derivada afectació pulmonar és
predominant: dispnea d'esforç, pneumotòrax i tos
• Dispnea d'esforç instauració lenta i progressiva, des de l'inici de la
dispnea fins el dx solen passar 5 o 6 anys
• Quilotòrax, hemoptisi, quiloptisi
• Manifestacions extrapulmonars més freqüents: limfadenopaties,
linfangioleiomiomes, col·leccions abdominals quiloses i
angiomiolipomes. Excepcionalment, pot iniciar-se amb dolor
abdominal o quadre d'abdomen agut

26. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
DIAGNÒSTIC
• Requereix TC pulmonar alta resolució (TCAR) (quists paret fina) i
biòpsia positiva amb estudi immunohistoquímic amb HMB-45 o
un context clínic compatible
• Exploració física sol ser N, sibilants
• Estudi analític i Rx de tòrax solen ser N en estadis inicials.
Posteriorment, patró reticulonodular i bulles o quists, signes
hiperinsuflació pulmonar. Fases més avançades: patró en rusc
d'abella
• TCAR: múltiples quists petita mida paret fina disseminats manera
homogènia per camps pulmonars, nòduls no calcificats distribució
aleatòria, permet el diagnòstic de quilotòrax, linfangioleiomiomes
o angiomiolipomes

27. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
TCAR

28. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
DIAGNÒSTIC
• GSA: insuficiència respiratòria en 5% pacients, en la majoria N
• Espirometria: patró obstructiu 50% pacients, dels quals 25% tenen
test broncodilatador positiu, i descens DLCO. Resta patró mixt o
mínimes alteracions

29. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
DIAGNÒSTIC
• Bx pulmonar: proliferació nodular multifocal de cèl musculars
llises atípiques, que es tenyeixen amb actina, miosina, desmina i
HMB 45, associada a destrucció quística parenquimàtica
• DD: emfisema pulmonar i histiocitosi de cèl·lules de Langerhans

30. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
PRONÒSTIC
• Variable: mortalitat a 10 anys entre 10 i 90%
• Deteriorament intercanvi gasós: factor més important que
agreuja el pronòstic. Mitjana pèrdua de FEV1 de 120ml/any.
Descens DLCO bona correlació amb graus histològics de gravetat,
temps al trasplantament i mort
• Presentació inicial amb pneumotòrax: dones més joves i millor
pronòstic. Si símptoma inicial dispnea, supervivència menor
• TCAR quantificada mesura quantitat parènquima afectat i es
correlaciona significativament amb deteriorament funcional
• Gran part variabilitat podria explicar-se pel polimorfisme dels
gens implicats

31. LIMFANGIOLEIOMIOMATOSI.
TRACTAMENT
• No tractament curatiu
• Progesterona, agonistes alliberadors gonadotropines o tamoxifè
qüestionats (estudis retrospectius, pocs casos, no assajos clínics i
efectes secundaris)
• Estudis amb Sirolimus (inhibidor de mTOR (mammalian target of
rapamycin, activat constitutivament en aquesta malaltia, regula
creixement i proliferació cèl LAM): pot ser útil en pacients amb LAM i
obstrucció moderada-greu flux aeri, millora FEV1 i FVC durant
tractament
• Broncodilatadors o ús de corticoides inhalats o per via sistèmica, efectes
escassos
• Trasplantament pulmonar: bona alternativa, supervivència i qualitat de
vida similar a altres patologies que precisen TP (supervivència 80, 75 i
65% a 1, 3 i 5 anys)