Etiologia, clínica, diagnòstic i proves de laboratori de les neutropènies a l'edat pediàtrica. Tractament i seguiment.

1. Neutropènia
Gemma Nadal Rey
17.10.17
HUAV

2. 2
Hematopoiesis

3. 3
Els neutròfils
• Són leucòcits tipus granulòcit.
• Són la PRIMERA línia de defensa enfront infeccions bacterianes i
fúngiques oportunistes.
• Els neutròfils estan repartits en 4 compartiments (50% medular,
mínima quantitat circulant i la resta tissular i marginal).
• La seva vida mitja és curta de poques hores a dies.
Nucli de cromatina compacta, segmentada i
multiovalada amb 2 – 5 lòbuls connectats per
ponts prims.

4. La normalitat és
4
✓ Valors de CAN ≥ 1000 són
normals en nens de 1 - 12
mesos de vida.
✓ Valors de CAN < 1000 són
normals en determinades
ètnies (jueus, africans,…).

5. Neutropènia es defineix per baixos nivells de neutròfils
(bandes + segmentats).
*Es classifica en:
5
Lleu CAN 1000 – 1500
Moderada CAN 500 – 1000
Greu CAN < 500
Molt greu CAN < 200

6. 6
La correcta anamnesis és bàsica
• Retard caiguda del cordó.
• Quadres infecciosos i aftes orals recurrents.
• Història de diarrees.
• Presa de fàrmacs o tòxics.
• Dèficits nutricionals (vitB12, folat, coure, ferro).
• Antecedents familiars neutropènia, cosanguinitat, morts prematures
a la família.
• Sempre revisió A/S prèvies.
• Sempre confirmació de la NEUTROPÈNIA (+ fòrmula manual).
A l’exploració física
Somatometria i desenvolupament psicomotor, alteracions fenotípiques,
anomalies (ossos, ungles, pell). Presència de petèquies, HEMG,
limfadenopaties, alteracions mucosa oral-rectal.

7. 7
Segons la fisiopatologia
1.Defectes de producció:
✓ Dèficit de cèl·lules precursores.
✓ Granulopoyesis inefectiva (↑ apoptosis).
2.Augment de destrucció:
✓ Destrucció perifèrica.
✓ Segrest o redistribució.
3. Pseudoneutropènia
I a més:
1.Congènites o Adquirides.
2.Transitòries o Cròniques.
Etiologia de la neutropènia

8. 8

9. 9
Neutropènia congènita greu
•Diagnòstic: al néixer/als pocs mesos de vida.
•
Associació a infeccions recurrents i greus.
•
És un fallo medul·lar caracteritzat per un
bloqueig maduratiu de la mielopoiesis.
•
Diferents mutacions i patrons d’herència,
també inclou mutacions de novo.
•
Gen HAX1. (HAR).
•
Gen ELANE (HAD / esporàdic)
•Menys freq: GFI1, WAS, G6PC3.
Neutropènia cíclica
•Neutropènia menys greu que es
presenta de forma periòdica cada
21 dies aprox.
•Cursa amb oscil·lacions de
neutropènia (N<200) durant 3-5
dies + monocitosis
•Mutacions al gen ELANE.
Quadres de neutropènia congènita pura

10. 10

11. 11
La NAI 1ària és la forma més
freqüent de neutropènia crònica
en la infància, debut durant els
primers 2 anys de vida fins als 4
anys amb una resolució al voltant
del 95% als 2 anys d’evolució.
Detecció AutoAC contra neutròfil.

12. 12
Sensibilització materna
contra neutròfils del nadó
amb Ag patern. Aparició des
del 1r dia de vida, clínica
variable i resolució fins als
6mdv.
Pot aparèixer a la 1a
gestació.

13. 13
Qualsevol fàrmac pot induir
NEUTROPÈNIA.

14. 14

15. 15
✓N.Vírica: la més freqüent en
la infància!!!
✓N.Bacteriana
✓Altres: TBC, Rickettsias,
Paludisme, Leishmania.

16. 16

17. 17
Factors importants
-Prematuritat.
-PEG
-Pre/eclàmpsia.
-Exanguinotransfusió.
-Pèrdua de benestar fetal.
A més, valorar:
•Estudi immunodeficiències.
•Si sospita fer estudi genètic en
sang perifèrica.
Algoritme diagnòstic neutropènia neonatal

18. 18
Algoritme diagnòstic neutropènia lactant i escolar

19. 19
Algoritme diagnòstic neutropènia adolescent

20. 20
Estudis de 1r nivell
• Hemograma (fórmula manual) + reticulòcits.
• Bioquímica general (+LDH).
• Patró ferro.
• Serologies: CMV, VEB, VHH6, hepatitis, parvovirus, VVZ, VHS, toxoplasma,
VIH.
• Vitamines: folat, vitamina B12, homocisteÏna i àcid metilmalònic.
• Immunoglobulines. Perfil limfoide bàsic.
• Ac antineutròfil (si alta sospita s’ha de repetir 3 vegades).
• Si clínica afegir virus respiratoris en ANF.
A més, si tot és normal es pot valorar:
• Valorar fer 2veg/setmana durant 6 setmanes per valorar N. Cíclica.
• Si sospita malabsorció: Elastasa fecal; coure i ceruloplasmina.
• Estudis d’autoimmunitat (ANA, antifosfolípid).
• Complement. Coombs.

21. 21
I, si és necessari:
Aspirat/biòpsia MO
- Si bici/pancitopènia realitzar d’entrada.
- Valorar segons l’evolució en neutropènies sense filiar.
Estudis genètics
- Gen ELANE — N.Congènita Greu/Cíclica.
- Gen WAS — N. Lligada al cromosoma X.
- Gen HAX-1 — Sd. Kostmann.
- Gen SBDS — Shwachman-Diamond.
- Anèmia Fanconi.

22. 22

23. 23
Cas clínic 1
Lactant 1mdv que ingressa per rebuig ingesta, dificultat
respiratòria i febreta de 12h d’evolució.
Antecedents
-No iniciat calendari vacunal.
-Sense antecedents perinatals d’interès.
-Família procedent de Senegal. No cosanguinitat.
Proves complementàries
A/S Leucòcits 6130
CAN 390
PCR 113mg/L
PCT 0,22ng/mL
Cultius cursats
Virus respiratoris cursats

24. 24
Iniciem AMPICIL·LINA + CEFOTAXIMA EV
Bona evolució clínica amb empitjorament analític (NEUTROPÈNIA MOLT GREU).
Resultats microbiologia
•
HC i LCR negatius.
•
UC per PSP: + 4000 ufc/mL Citrobacter koseri.
•
Virus respiratoris: VRS positiu.
L 6130 CAN 390 PCR 113mg/L PCT 0,22ng/mL
L 5970 CAN 260 PCR 128,9 PCT 0,25
L 10210 CAN 50 PCR 219

25. 25
Iniciem AMPICIL·LINA + CEFOTAXIMA EV
Bona evolució clínica amb empitjorament analític (NEUTROPÈNIA MOLT GREU).
Resultats microbiologia
•
HC i LCR negatius.
•
UC per PSP: + 4000 ufc/mL Citrobacter koseri.
•
Virus respiratoris: VRS positiu.
L 6130 CAN 390 PCR 113mg/L PCT 0,22ng/mL
L 5970 CAN 260 PCR 128,9 PCT 0,25
L 10210 CAN 50 PCR 219
Recanvi antibiòtic a Tazocel i trasllat a HMIVH

26. 26
Resultats a H.Vall d’Hebrón
1.A/S + fórmula manual: agranulocitosis ++ greu (CAN 0) amb monocitosis.
No cèl·lules blàstiques.
2.AMO: cel·lularitat abundant de les 3 sèries hematopoiètiques. Stop maduratiu
a sèrie granulocítica. No signes de mielodisplàsia. Citogenètica normal.
3.Estudi immunoglobulines i subpoblacions limfocitàries normal.
4.Estudi infecciós (CMV, Herpes 6, Parvovirus B19) negatiu.
5.Estudi genètic de neutropènia congènita POSITIU.
Mutació p.[(Leu177Serfs*4)] heterozigota en el gen ELANE
que codifica l’elastasa dels neutròfils.
El pacient segueix tractament amb G-CSF crònic amb l’objectiu de
CAN 1000 - 1500.

27. 27
Maneig NCG (neutropènia congènita greu)
Profilaxis infeccions
• Si infeccions de repetició valorar cotrimoxazol (5mg/kg/dia).
• Important una correcta higiene bucodental.
• G-CSF (Dosi: 5mcg/kg/dia); objectiu: mínima dosis per CAN > 1000-1500.
Tractament infeccions agudes
En pacients amb neutropènia greu és important l’ABORDATGE PRECOÇ i
ANTIBIOTERÀPIA EMPÍRICA.

28. 28
1. Risc acumulat de leucèmia, factors de risc :
2. Osteopènia/osteoporosis.
3. Altres derivats del ttx amb G-CSF:
4. Infeccions bucals.
•Neutropènies greus persistents (valors CAN< 100).
•Infeccions recurrents.
•Tractaments prolongats i a ↑ dosis de G-CSF (>15mcg/kg/dia)
•Dolors ossis/musculars, cefalea.
•Trombopènia. Hiperesplenisme. Hiperuricèmia.
Seguiment de pacients amb neutropènies congènites greus
✓Són pacients que requereixen controls periòdics.
✓Control anual de MO.
✓Control anual de densitometria i metabolisme fosfo-calci.

29. 29
Cas clínic 2
Lactant 4ddv (PT tardà 35+5sg) afecte de neutropènia greu (CAN 50).
• Antecedent matern de quadre catarral 3 setmanes previ al part. No neutropènia materna.
• BEG, afebril i LM sense incidències. EF amb fenotip NORMAL.
• S’inicia antibioteràpia ev: ampicil·lina i gentamicina previ extracció de cultius.
Es trasllada a Hospital 3r nivell:
• Caiguda cordó umbilical als 7ddv.
• Manté estabilitat clínica i neutropènia greu (100 - 400).
• Proves complementàries:
- SP: anipoiquilocitosis. Sèrie plaquetar normal. Limfòcits aspecte normal. No
granulòcits.
- IGS + Perfil limfoide Normal. No dèficits nutricionals.
- PCRs víriques, serologies i cultius negatius. Rhinovirus positiu en ANF.
- Estudi Neutropènia al·loimmune positiu (Ac anti-HNA1A en sang materna).
ODx: Neutropènia al·loimmune.
S’inicia tractament amb G-CSF amb descens i retirada als 4 mesos de vida i bona
evolució posterior.

30. 31
Risc infecció i maneig en funció dels neutròfils

31. 21
Maneig de les
infeccions en el
pacient
neutropènic
segons l’etiologia

32. 30
Respecte la neutropènia febril
✓El risc d’infecció depèn de: INTENSITAT, DURACIÓ I ETIOLOGIA de la neutropènia.
✓Solen ser infeccions greus i recurrents amb pocs signes/símptomes inflamatoris.
✓Els principals microorganismes són pròpia flora endògena (pell, orofaringe, TGI).

33. 33
Si neutropènia febril (no oncològica)
- Anamnesis complerta + Constants + Exploració física.
- Valorar estat general.
- Valorar grau de neutropènia
Si BEG + CAN>500
- Maneig habitual de tractament.
- Reevaluació clínica 24 - 48 hores.
- A/S control en 2 setmanes.
Si MEG + CAN<500
- Cultius (HC, UC +/- LCR).
- Si clínica virus respiratoris.
- Si clínica proves imatge (Rx, Eco).
- Ingrés + Antibioteràpia ampli espectre.
- Tazocel o Cefepime.
- Si sospita:
- Pseudomona multiR: + Amikacina.
- GP: + Vancomicina o Teicoplanina.
- Anaerobis: + Metronidazol.
- Infecció fúngica: Anfotericina B liposomal.

34. 34
Conclusions
✓Per un correcte diagnòstic sempre és bàsica una història clínica complerta.
✓La principal causa de neutropènia en el nen/adolescent és transitòria i benigna (la
més freqüent POST-INFECCIOSA). Així doncs, ACTITUD EXPECTANT +
CONTROLS ANALÍTICS (a les 8 - 12 setmanes).
✓Per valorar la RESPOSTA NEUTROFÍLICA pot ajudar fer analítica durant quadre
febril.
✓Els estudis genètics són d’ajuda en la detecció de mutacions en la maduració
mieloide.
✓ El G-CSF és el principal regulador de la producció neutrofílica. Es pot utilitzar en el
tractament de determinades neutropènies.

35. 35
Conclusions
✓Les vacunes NO estan contraindicades en neutropènies pures/cròniques.
✓SIGNES D’ALARMA !!!
*Bici/Pancitopènia.
*Limfadenopaties.
*Esplenomegàlia.
*Inflamació articular, dolors ossis.
*Dismorfies.
*Infeccions recurrents.

36. !36

37. 37
Bibliografia
•Guia de Neutropenia SEHOP 2012
•
How I manage children with neutropenia. BJH review 2017
•Neutropenias. An Pediatr Contin. 2006
•
Overview of neutropenia in children and adolescents. up to date.

38. 38
Moltes Gràcies