Dokumen tersebut membahas tentang Biofarmasetika yang mempelajari hubungan antara sifat kimia fisika obat dengan absorbsi dan efek farmakologisnya. Dibahas pula korelasi percobaan in vitro-in vivo, pengaturan dosis ganda baik secara oral maupun intra vena, serta beberapa rumus untuk menghitung kadar obat dalam plasma.

1. BIOFARMASETIKA I
Dr. Tedjo Yuwono, Apt

2. MATERI KULIAH
1. Pengantar
2. Korelasi Percobaan in vitro - in vivo
3. Pengaturan Dosis Ganda
a. Pengaturan Dosis Intra Vena Ganda
b. Pengaturan Dosis Oral Ganda
4. Infusi Intra Vena
5. Percobaan Biofarmasetik

3. PENGANTAR
BIOFARMASETIK:
1. Biofarmasetik adalah salah satu cabang dari
Pharmaceutical Sciences, yang mempelajari
hubungan antara sifat-sifat kimia fisika obat
atau bahan obat dengan absorpsinya,
bioavailabilitas-nya, atau efek fatmakologinya.
2. Bioavailabilitas:
a. Menurut FDA: Ukuran jumlah dan
kecepatan
obat yang mencapai reseptor
b. Menurut APhA: Ukuran jumlah dan
kecepatan
obat yang mencapai sirkulasi sistemik

4. PRINSIP PHARMACOKINETIC HOMOGENITY
KOMPARTEMEN METABOLIT
JARINGAN
URINE
TARGET/RESEPTOR PARU-PARU
SITE OF ACTION DLL
Biotransformasi
D D + P D-P
Absorpsi
Ekskresi
URINE
Gambar: Nasib obat setelah diabsorpsi masuk sirkulasi sistemik
dalam tubuh

5. MTC
Cp
MEC
Waktu ( t )
Gambar: Kurva kadar obat dalam plasma sebagai fungsiwaktu dari
tiga
macam produk obat dengan dosis sama, menghasilkan
jumlah
obat yang terabsorpsi sama tetapi kecepatannya
berbeda

6. KORELASI PERCOBAAN IN VITRO-IN VIVO
1. Untuk melakukan percobaan in vivo diperlukan dana
yang sangat besar.
2. Untuk memperoleh gambaran hasil percobaan in vivo,
dapat dilakukan dengan in vitro, yaitu dengan
percobaandisolusi
3. Percobaan in vitro valid jika sebelumnya sudah
dilakukan percobaan yang mengkorelasikan atar
keduanya.
4. Ada beberapa cara mengkorelasikannya, a.l.
a. Korelasiantara waktu absorpsi dengan waktu disolusi
b. Korelasiantara % obat terlarut saat t dengan % obat
terabsorpsi saat t
c. Hubungan antara % obat terlarut dengan Cmaks
d. Hubungan antara % obat terlarut dengan tmaks

7. PERSAMAAN WAGNER-NELSON
Untuk perhitungan korelasi in vitro-in vivo
DASAR:
Do = DGI + DB + DU
dengan, Do = dosis yang diberikan
DGI = jumlah obat yang masih tinggal di GI
DB = jumlah obat yang berada dlm tubuh
DU = jumlah obat yang tereliminasi
DGI = Do e –ka t
; DB = Cp Vd ; DU = Vd ke [AUC]o
t

8. DOSIS GANDA
KTM
(2)
(1)
Cp
(mg/L)
KEM
(3)
Waktu (jam)
Gambar: Profil kurva Cp vs t pada (1). Pemberian dosis tunggal per oral;
(2). Dosis ganda per oral dan (3). Infusi intra vena

9. PENGATURAN DOSIS GANDA
Tujuan:
Memperpabjang efek terapi obat, kadar obat dalam
plasma diupayakan tetap berada di daerahyang
sempit, sehingga diperoleh efektivitas klinik
maksimal
Contoh obat:
- Obat antibakteri
- kardiotonik
- Obat anti kejang
- Hormon

10. HASIL YANG DIHARAPKAN
1. Menghasilkan kadar obat dalam plasma yang tepat
(berada dalam jendela terapetik), tanpa fluktuasi
dan akumulasi yang berlebihan
2. Untuk Antibiotik: melampaui kadar efektif minim-um
yang diinginkan
3. Untuk Obat-obat yang memiliki IT kecil, Cp
diupayakan berada dlm jendela terapetik: antara
MTC dan MEC.
Contoh obatnya: digoksin, fenitoin dan theophyllin
Parameter yang digunakan:
1. Ukuran dosis obat ( Do )
2. Jarak waktu antar dosis ( ‫ד‬ )

11. PEMBERIAN DOSIS GANDA
1. SYARAT:
Pada pemberian dosis ganda, dosis berikutnya tidak
mempengaruhi FARMAKOKINETIK dosis sebelumnya
PRINSIP PUPERPOSISI
Terjadi overlay pada Cp, atau superimpose pada
dosis
ke-2, ke-3, ke-4 dst
2. FAKTOR YANG BERPENGARUH:
a. Adanya perubahan pathofisiologis penderita
b. Terjadi penjenuhan carrier obat/enzim
c. Ada induksi enzim
d. Ada inhibisi enzim

12. Tabel. Perkiraan kadar obat dalam plasma pada pengaturan
dosos
ganda dengan prinsip superposisi/superimpose
No Waktu Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Dosis 5 Dosos 6 Total
Dosis (Jam) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg)
1 0 0 0
1 21.0 21,0
2 22,3 22,3
3 19.8 19,8
2 4 16.9 0 16,9
5 14,3 21,0 35,3
6 12,0 22,3 34,3
7 10,1 19,8 29,9
3 8 8,50 16,9 0 25,4
9 7,15 14,3 21,0 42,5
10 6,01 12,0 22,3 40,3
11 5,06 10,1 19,8 35,0
4 12 4,25 8,50 16,9 0 29,7
13 3,58 7,17 14,3 21,0 46,0
14 3,01 6,01 12,0 22,3 43,3
15 2,53 5,06 10,1 19,8 37,5
5 16 2,13 4,25 8,50 16,9 0 31,8
17 1,79 3,58 7,15 14,3 21,0 47,8
18 1,51 3,01 6,01 12,0 22,3 44,8
19 1,27 2,53 5,06 10,1 19,8 38,8
6 20 1,07 2,13 4,25 8,50 16,9 0 32,9

13. AKUMULASI OBAT
1. Untuk perkiraan Cp pada pemberian dosis ganda, parameter
farmakokinetik yang diperoleh dari percobaan dosis tunggal
dapat digunakan.
2. Faktor yang berpengaruh:
a. Takaran ( Do )
b. Jarak pemberian ( ‫ד‬ )
c. t 1/2 el atau ke
3. Jika berlaku overlay maka Cp dari dosis ke-2, ke-3 ke-n
akan terjadi superimpose kadar obat dalam plasma, dengan
dasar: Obat dieliminasi melalui kinetika orde ke-1 dan farma-
kokinetika obat tidak berobah pada pemberian berikutnya.
4. Cp = kadar total obat hasil penjumlahan kadar residual obat
dari tiap pemberian Cp akan naik kemudian
plateau
5. Bila ‫ד‬ lebih pendekdari waktu eliminasi akan
terjadi akumulasi, sebaliknya jika lebih panjang
akumulasi tidak akan terjadi.

14. BESARNYA AKUMULASI OBAT
Dari segi Klinik pada pemberian dosis ganda
secara intra vena :
1. t90%akumulasi = 3,3 x t1/2 el
2. t99%akumulasi = 6,6 x t1/2 el

15. Tabel: Hubunganantara t1/2 el, ‫ד‬ dan Css,maks serta t untuk
Css,av
Do =1000 mg, Vd = 10 L
t1/2 el ‫ד‬ Css,maks t untuk Css,av
(jam) (jam) (µg/ml) ( jam )*
0,5 0,5 200 3,3
0,5 1,0 133 3,3
1,0 0,5 341 6,6
1,0 1,0 200 6,6
1,0 2,0 133 6,6
1,0 4,0 107 6,6
1,0 10,0 100** 6,6
2,0 1,0 341 13,2
2,0 2,0 200 13,2

16. KADAR OBAT DALAM PLASMA DARAH
SETELAH KONDISI TUNAK (STEADY STATE)
1. Bila takaran (dosis) sama, diberikan berulang
dengan jarak sama/konstan, akan dicapai kondisi
tunak
2. Setelah kondisi tunak, Cp akan berfluktuasi antara
Css,maks dan Css,min dengan kadar rata-rata Css,av
3. Besarnya Css,av = [AUC]t1
t2
/ ‫ד‬
4. Dalam kondisi tunak, Css,maks dan Css,min konstan dan
tidak berubah dari dosis ke dosis
5. Css,maks harus< MTC dan Css,min > MEC
6. Css,maks juga dapat menunjukkan adanya
akumulasi obat dalam tubuh
7. Indeks akumulasi (R) = Css,maks / C (n=1),maks

17. INJEKSI INTRA VENA GANDA
1. Setelah pemberian inj. i.v. secara bolus, jumlah obat
dalam tubut saat to = Do
2. Untuk Model Kompartemen-satu terbuka, obat
dieliminasi mengikuti orde satu, dengan persamaan:
D = Do e- ke t
3. Jika jarak pemberian = ‫ד‬ , jumlahobat yang tinggal
dalam tubuh:
D = Do e – ke ‫ד‬
dan pada setiap pemberian dosis, fraksi obat yang
masih tinggal dlm tubuh:
f = D/Do = e – ke ‫ד‬
Sehingga pada setiap pemberian dosis harga f hanya
tergantung pada ke dan ‫ד‬

18. Contoh :
Seorang pasien laki-lakidengan berat badan 50 kg, tiap 6
jam diberi injeksi antibiotik 1000 mg secara intra vena. Obat tsb
mengikuti Model Kompartemen Satu dengan t1/2 el 3 jam dan
memiliki volume distribusi 400 ml/kg BB.
Tentukan besarnya Css,maks dan Css,min !
Jawab:
Fraksi obat yang tinggal :
f = D/Do = e – ke ‫ד‬
Ln f = - ke ‫ד‬- =0,693 /t1/2 x 6 = - 1,356
f = 0,25007 f = 0,25
Jadi fraksi obat yang tinggal dalam tubuh = 0,25
Penyelesaian lebih lanjut dapat dilihat di tabel !

19. Tabel. Pemberian injeksi i.v. tiap kali pemberian ada peningkatan obat
dalam tubuh 1000 mg (= Do), sedangkan jumlah yang tinggal
dalam tubuh 25 %
No.Dosis Jumlah obat dalam tubuh
Sebelum dosis* Setelah dosis
1 0 1000
2 250 1250
3 312 1312
4 328 1328
5 332 1332
6 333 1333
7 333 1333
….. 333 1333
* f = 0,25 Dari tabel terlihat: Dss,maks = 1333 mg dan Dss,min = 333
dan Dss,maks – Dss,min = Do = 1000 mg

20. Harga Css,maks dan Css,min dapat dititung dengan:
1. Css,maks = Dss,maks / Vd
= 1333 mg/20 L = 66,65 mg/L
= 66,65 µg/ml.
2. Css,min = Dss,min / Vd
= 333 mg/20 L = 16,65 mg/L
= 16,65 µg/ml.

21. RUMUS PERHITUNGAN Dss,maks, Dss,min DAN Dss,av
SECARA LANGSUNG
1. Perhitungan Dss,maks :
Do Do
Dss,maks = =
1 - f 1 - e – ke ‫ד‬
2. Perhitungan Dss,min
Do e – ke ‫ד‬
Dss,min = Dss,maks x e – k ‫ד‬
=
1 - e – ke ‫ד‬
3. Perhitungan Dss,av :
F Do F Do F Do
Dss,av = Css,av = =
ke ‫ד‬ CLT Vd ke T

22. PERHITUNGAN Css,maks, Css,min DAN Css,av
SECARA LANGSUNG
1. Perhitungan Css,maks :
Do Do
Css,maks = =
(1 - f) Vd (1 - e – ke ‫ד‬
) Vd
2. Perhitungan Css,min
Do e – ke ‫ד‬
Css,min = Css,maks x e – k ‫ד‬
=
(1 - e – ke ‫ד‬
) Vd
3. Perhitungan Dss,av :
F Do F Do
Css,av = Css,av =
CL ‫ד‬ Vd ke ‫ד‬
= [ AUC ]0
~
/ ‫ד‬

23. CONTOH SOAL :
Seorang pasien rawat inap, dengan berat badan 58 Kg akan
akan diberi terapi antibiotika XB secara injeksi i.v. ganda. Dari
pustaka diketahui bahwa terapetik plasma level-nya 22 – 37
mg/L, dengan Volume distribusi 200 ml/Kg B.B. Obat tersebut
memiliki waktu paro eliminasi 4 jam. Jika dokter menghendaki
pemberiannya 3 kali sehari,
a. Berapa dosis ineksi tersebut tiap kali pemberian.
b. Hitung Css,maks; Css,min; dan Css,AV.

24. PENGATURAN DOSIS ORAL GANDA
Untuk tujuan praktis, dengan asumsi distribusi-eliminasi obat
mengikuti Model Satu Komparteman, pada pemberian oral
ganda, degan Do dan ‫ד‬ konstan, yang harus ditentukan adalah
Css,AV, dengan persamaan:
[AUC]0
~
F Do F Do
Css,AV = = =
‫ד‬ ClT ‫ד‬ Vd ke ‫ד‬
Untuk obat-obat yang memiliki IT kecil, untuk mengatasi agar
Cp berada di jendela terapetik, Cp tidak melampaui MTC dan
tidak berada dibawah MEC, ‫ד‬ harus ≤ t1/2el dan Do ditentukan
dengan rumus Css,AV.

25. LOADING DOSE atau DOSIS MUAT
1. Untuk mencapai kondisi steady state atautunak(t99%akum)
diperlukan waktu 6,6x t1/2el.
2. Jika seorang pasien diberi obat oral dosis ganda dengan t1/2el 3
jam misalnya, unruk mencapai steady state perlu waktu kira-
kira 20 jam.
3. Jika dikehendaki dari awal Cp mencapai jendela terapetik
dengan kondisi steady state, maka diperlukan DL (Loading
Dose = Dosis muat)
4. Untuk DL injeksi I.V., atau sediaan dengan absorpsi sangat
cepat berlaku rumus:
DL 1 Vd Css,AV
= atau dlm klinik =
DM 1 - e –k‫ד‬
(S) (F)

26. LOADING DOSE, khusus jika τ = t1/2el
Apabila τ = t1/2el,
Maka DL = 2 Do Buktikan, misalnya τ = t1/2 el = 3 jam
Do Do Do
DL = Dss,maks = = =
1 – f 1 - e –ke τ
1 – e -0,231 x 3
Do Do
= = = 2 Do
1 – e -0,693 1 – 0,5
RUMUS INI TERUTAMQA UNTUK OBAT2 TANG ABSRPSINYA
CEPAT

27. CONTOH SOAL
Seorang pasien dengan berat badan 50 kg oleh dokter akan
diberi obat BT tablet. Tersedia tablet yang mengandung 200
mg, 400 mg dan 800 mg bahan obat.
Dokter menghendaki pemakaian 4 kali sehari dosis ganda. Jika
dari pustaka diketahui t1/2el obat tsb 6 jam, Vd = 800 ml/kg BB,
dan perkiraan fraksi obat yang terabsorpsi = 80 % dan obat
tersebut memiliki therapeutic plasma level 4 – 20 mg/L:
a. Tablet mana yang anda anjurkan untuk diberikan.
b. Sudah tepatkan pemberian tersebut.

28. PENJADWALAN PENGATURAN DOSIS
1. TAHAPAN DALAM PENGATURAN DOSIS:
a. Menentukan Css dari therapeutic plasma level
b. Menghitung Do/‫ד‬ terutama untuk obat-obat yang
memiliki jendela terapetik sempit
c. Menentukan harga ‫ד‬ , untuk obat-obatyang memiliki
jendela terapetik sempit harga jangan lebih
panjang
dari t1/2el.
d. Menghitung dosis Do
2. Sering kali obat hanya diberikan pada jam-jam tidak
tidur. Untuk obat-obat yang memiliki jendela terapetik
sempit supaya dihindari.

29. 20 -
Cp
10 -
- . . . .
20 40 60 80
Jam
Gambar. Kurva Cp vs t untuk teofilin dengan Do = 160 mg 3
kali
sehari, yang hanya diberikan pada jam-jam tidak
tidur

30. Penentuan
BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALEN
pada Pengaturan Dosis Ganda
1. Tengaturan dosis ganda untuk mencegah
kambuhnya suatu penyakit kronis, misal: antikonvulsan,
kardiotonika, hiperglikemi, antiasmatik
2. Penentuan Bioavailabilitas jika hanya dengan uji dosis
tunggal dapat berbahaya
3. Dengan dosis ganda dpt terungkap adanya:
a. Perubahan farmakokinetik obat
b. Akan terlihat jika ada sindroma malabsorpsi
4. Pengamatan Bioavailabilitas pada dosis ganda
setelah kondisi tunak
5. Parameter yang digunakan = pada dosis tunggal

31. Tahap-tahap Penentuan
BIOEKIVALEN pada DOSIS GANDA
1. Menetukan Bioavailabilitas produk standard setelah
kondisi tunak pada pasien
2. Stl tunak, pemberian diganti dengan produk lain yang
akan dibandingkan
3. Uji Bioekivalensi dilakukan dengan membandingkan AUC
produk standard dangan produk yang diuji seperti terlihat
pada gambar.

32. Uji BIOEKIVALENSI Pemberian Dosis Ganda
Produk A Produk B
Cp
(mg/L)
[I] [II]
Waktu (jam)
Gambar: Uji bioekivalensi pemberian dosis ganda per oral.
(I). AUC Produk A dan (II). AUC Produk B

33. Beberapa Keuntungan dan Kelemahan
Uji BIOEKIVALENSIdengan DOSIS GANDA
KEUNTUNGAN:
 Pasien bertindak sbg kontrol diri sendiri
 Pasien dapat mempertahankan kadar Cp di jendela
terapetik
 Hasil analisis kadar Cp obat lebih teliti karena kadarnya
relatif lebih tinggi
KERUGIAN :
 Perlu waktu lebih panjang
 Pengambilan sampel lebih banyak biaya
analisisnya lebih tinggi.