Pengantar farmakokinetika klinik-TDM

APLIKASI KLINIS
FARMAKOKINETIKA
copyright@ 2018 Taofik Rusdiana-Fak. Farmasi UNPAD

Definisi :
Farmakokinetik Klinik adalah disiplin
ilmu yang menerapkan konsep dan
prinsip farmakokinetik pada manusia
(pasien), bertujuan untuk merancang
aturan dosis secara individual (IDDR)
sehingga dapat mengoptimalkan respon
terapeutik obat, dan juga
meminimalkan kemungkinan efek
sampingnya.
@ T. Rusdiana-FFUP, 2017

J.T. Dipiro, et al
• Pharmacokinetics is currently defined as the
study of the time course of drug absorption,
distribution, metabolism , and excretion.
• Clinical pharmacokinetics is the application of
pharmacokinetic principles to the safe and
effective therapeutic management of drugs in
an individual patient.
by Taofik Rusdiana-Fak. Farmasi UNPAD,
2008 - 2016

INTRODUCTION
2008 - 2016
Owh..
Sy bisa sembuh
lagi gak ya?
Keberhasilan
dalam terapi
obat tergantung
kepada
RANCANGAN
ATURAN DOSIS
RANCANGAN
DOSIS YANG
TEPAT,
merupakan suatu upaya
mencapai konsentrasi
obat optimum pada
reseptor
Variasi individu dalam
farmakokinetik dan
farmakodinamik
I-DDREVALUASI DAN
PEMANTAUAN KLINIK
YANG TEPAT
TDM TIDAK
MUDAH
Individualization of Drug
Dosage Regimens
Personalized Medicine

Apakah semua dosis obat perlu di-
individualisasi?
• Tidak semua obat memerlukan pengaturan dosis
yang kaku secara individu
• Banyak obat mempunyai batas keamanan yang
besar (menunjukkan therapeutic window yang
lebar), sehingga individualisasi dosis yang ketat
tidak diperlukan.
– (FDA) telah menyetujui adanya klasifikasi obat “over-
the-counter (OTC)” dimana masyarakat dapat
membelinya tanpa resep dari dokter.
– Beberapa tahun terakhir, banyak obat resep seperti
loratidine, omeprazole, naproxen, nicotine patches,
telah disetujui FDA sebagai OTC.
2008 - 2016

Untuk obat-obat yang relatif aman dan mempunyai
rentang kemanan dosis yang luas seperti :
• penicillin,
• cephalosporin,
• tetracycline,
dosis antibiotik tidak ditetapkan secara ketat tetapi
lebih didasarkan kepada penilaian klinis dari
seorang dokter untuk mempertahankan konsentrasi
efektif plasma di atas MEC.
2008 - 2016

I-DDR pada obat dengan TW yang sempit?
Untuk obat-obat dengan TW sempit :
digoxin,
aminoglycosides,
antiarrhythmics,
anticonvulsants,
dan beberapa antiasma seperti theophylline,
maka I-DDR sangat penting !
2008 - 2016

Tujuan pengaturan rancangan dosis :
• aman
• tetap dalam rentang terapetik
• tidak melampaui MTC
• tidak jatuh di bawah suatu nilai kritik dari konsentrasi
minimum di mana obat tidak efektif (tidak dibawah MEC)
by Taofik Rusdiana-Fak. Farmasi UNPAD, 2008 - 2016
MTC
MEC
C
t

2008 - 2016

• Untuk alasan ini, obat di-individualisasikan
secara hati-hati untuk menghindari fluktuasi
konsentrasi obat dalam plasma yang
disebabkan oleh variasi inter-subyek dalam
proses ADME obat.
• Untuk obat-obat seperti phenytoin yang
mengikuti PK Nonlinier, pada konsentrasi
terapetik obat dalam plasma maka sekecil
apapun perubahan dalam dosis dapat
menyebabkan peningkatan yang sangat besar
dalam respon terapeutik yang membawa
kemungkinan terjadinya efek samping
2008 - 2016

• Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma
BERMANFAAT apabila terdapat hubungan
bermakna antara konsentrasi plasma dengan
efek klinik yang diharapkan atau antara
konsentrasi plasma dengan efek samping.
• Untuk obat-obat yang mana konsentrasinya
dalam plasma dan efek kliniknya tidak
berkorelasi, maka pemantauan obat dilakukan
terhadap parameter farmakodinamik lainnya.
Contoh, clotting time (PT-INR) dapat diukur
secara langsung pada pasien terapi antikoagulan
warfarin.
2008 - 2016

• Untuk pasien asma, bronchodilator- albuterol,
yang diberikan secara inhalasi diberikan
menggunakan inhaler dosis-terukur.
• Dalam Khemoterapi kanker, pengaturan dosis
untuk pasien individual dapat tergantung kepada
besarnya efek samping dan kemampuan pasien
dalam mentolerir obat tersebut.
• Untuk obat-obat yang mempunyai variabilias
intra dan inter subyek, penilaian klinis dan
pengalaman dengan obat tersebut diperlukan
untuk menentukan dosis yang tepat bagi pasien.
2008 - 2016

“Therapeutic Drug Monitoring”
• Rentang terapetik (TR) suatu obat adalah
taksiran rata-rata dari konsentrasi obat dalam
plasma yang aman dan berefek pada
kebanyakan pasien.
• Klinisi harus menyadari bahwa Rentang
terapetik yang dipublikasikan pada intinya
merupakan konsep “kemungkinan” dan
seharunya jangan dinyatakan sebagai nilai
yang absolut.
2008 - 2016

Contoh, TR yang diterima untuk theophylline
adalah 10–20 mg/mL.
• Beberapa pasien menunjukkan tanda
intoksikasi teofilin seperti eksitasi CNS dan
insomnia pada kadar serum di bawah 20
mg/mL, sedangkan pada pasien lainnya malah
menunjukkan efek terapi pada kadar serum di
bawah 10 mg/mL.
2008 - 2016

Amikacin 20–30 mg/mL
Carbamazepine 4–12 mg/mL
Digoxin 1–2 ng/mL
Gentamicin 5–10 mg/mL
Lidocaine 1–5 mg/mL
Lithium 0.6–1.2 mEq/L
Phenytoin 10–20 mg/mL
Procainamide 4–10 mg/mL
Quinidine 1–4 mg/mL
Theophylline 10–20 mg/mL
Tobramycin 5–10 mg/mL
Valproic acid 50–100 mg/mL
Vancomycin 20–40 mg/mL
Rentang terapetik dari obat-obat yang umumnya dipantau
2008 - 2016

• Dalam pemberian obat-obat yang poten kepada
penderita, sudah seharusnya mempertahankan
kadar obat dalam plasma agar berada dalam
batas yang dekat dengan konsentrasi terapetik.
• Berbagai metode farmakokinetik dapat
digunakan untuk menghitung dosis awal atau
untuk aturan dosis.
• Biasanya, aturan dosis awal dihitung secara
empirik atau diperkirakan setelah
mempertimbangkan dengan hati-hati
farmakokinetika obat yang diketahui, kondisi
patofisiologik penderita dan riwayat penggunaan
obat dari penderita. by Taofik Rusdiana-Fak. Farmasi
UNPAD, 2008 - 2016

TDM diperlukan karena :
• perubahan antar penderita dalam hal absorpsi,
distribusi dan eliminasi obat (intersubject
variability)
• perubahan kondisi patofisiologik penderita
2008 - 2016
TDM : kegiatan menilai respons penderita
terhadap aturan dosis yang dianjurkan
maka di beberapa rumah sakit telah ditetapkan adanya
pelayanan pemantauan terapetik obat

A drug should satisfy certain criteria to be
suitable for therapeutic drug monitoring
• narrow target range
• significant pharmacokinetic variability
• a reasonable relationship between plasma
concentrations and clinical effects
• established target concentration range
• availability of cost-effective drug assay.
2008 - 2016

The appropriate indications for therapeutic
drug monitoring (and examples) include:
• toxicity
– diagnosing toxicity when the clinical syndrome is
undifferentiated (unexplained nausea in a patient taking
digoxin)
– avoiding toxicity (aminoglycosides, cyclosporin)
• dosing
– after dose adjustment (usually after reaching a steady
state)
– assessment of adequate loading dose (after starting
phenytoin treatment)
– dose forecasting to help predict a patient's dose
requirements1 (aminoglycosides)
2008 - 2016

• monitoring
– assessing compliance (anticonvulsant concentrations
in patients having frequent seizures)
– diagnosing under treatment (particularly important
for prophylactic drugs such as anticonvulsants,
immunosuppressants)
– diagnosing failed therapy (therapeutic drug
monitoring can help distinguish between ineffective
drug treatment, non-compliance and adverse effects
that mimic the underlying disease).
2008 - 2016

2008 - 2016
TDM STEPS :

Rekomendasi khusus.
2008 - 2016
Memilih obat
Merancang aturan
dosis
Menilai respons
penderita
Menentukan perlunya
pengukuran konsentrasi
obat dalam serum
Menetapkan kadar obat
Melakukan penilaian secara
farmakokinetik kadar obat
Menyesuaikan kembali
aturan dosis.
Memantau konsentrasi
obat dalam serum.

Pemilihan obat
• Pemilihan obat dan terapi dengan obat biasanya
dilakukan oleh dokter. Akan tetapi banyak praktisi
berunding dengan farmasis klinik dalam memilih
produk obat dan merancang aturan dosis.
• Pemilihan terapi dengan obat biasanya dibuat atas
dasar :
– diagnosis fisik penderita,
– adanya berbagai masalah patofisiologik pada penderita,
– riwayat pengobatan penderita sebelumnya,
– terapi obat yang bersamaan,
– alergi atau kepekaan yang diketahui,
– dan aksi farmakodinamik obat. by Taofik Rusdiana-Fak. Farmasi UNPAD,
2008 - 2016

Rancangan Aturan Dosis
• Setelah obat yang tepat dipilih untuk
penderita, ada sejumlah faktor yang harus
dipertimbangkan pada waktu merancang
aturan dosis terapetik.
– Pertama, pertimbangan farmakokinetika yang
umum dari obat yang meliputi profil absorpsi,
distribusi, dan eliminasi pada penderita.
– Kedua, pertimbangan fisiologi penderita seperti
umur, berat badan, jenis kelamin, dan status
nutrisi.
2008 - 2016

• Ketiga, setiap kondisi patofisiologik seperti tidak
berfungsi-nya ginjal, penyakit hati, dan kegagalan
jantung kongestive, dipertimbangkan karena
dapat mempengaruhi profil farmakokinetik
normal obat.
• Keempat, hendaknya dipertimbangkan
"exposure" penderita terhadap pengobatan yang
lain atau faktor-faktor lingkungan (seperti
merokok) yang mungkin juga dapat mengubah
farmakokinetik yang umum.
2008 - 2016

• Terakhir, target konsentrasi obat pada
reseptor penderita yang meliputi berbagai
perubahan kepekaan reseptor terhadap obat.
2008 - 2016

Penilaian Respons Penderita
• Setelah suatu produk obat dipilih dan penderita menerima
aturan dosis awal, praktisi hendaknya menilai secara klinik
respons penderita.
• Jika penderita tidak memberikan reaksi terhadap terapi
obat seperti yang diharapkan, maka obat dan aturan dosis
hendaknya ditinjau kembali.
• Aturan dosis yg hendaknya ditinjau kembali adl tentang
kecukupan, ketelitian, dan kepatuhan penderita terhadap
terapi obat.
• Praktisi hendaknya menentukan perlu atau tidak
konsentrasi obat dalam serum penderita diukur.
• Dalam banyak keadaan keputusan klinik dapat menghindari
perlunya pengukuran konsentrasi obat dalam serum.
2008 - 2016

Pengukuran Konsentrasi Obat dalam Serum
• Sebelum cuplikan darah diambil dari
penderita, praktisi hendaknya menetapkan
apakah diperlukan pengukuran konsentrasi
obat dalam serum.
• Dalam beberapa hal respons penderita tidak
dapat dikaitkan dengan konsentrasi obat
dalam serum.
Sebagai contoh, alergi dan rasa mual ringan tidak
dapat dikaitkan dengan dosis.
2008 - 2016

• Sebagian besar anggapan yang dibuat oleh praktisi
menyatakan bahwa konsentrasi obat dalam serum
berkaitan dengan efek terapetik dan/atau efek toksik
obat.
• Untuk banyak obat, studi klinik telah menunjukkan
bahwa ada suatu rentang efektif terapetik dari
konsentrasi obat dalam serum.
• Oleh karena itu, pengetahuan tentang konsentrasi obat
dalam serum dapat menjelaskan mengapa seorang
penderita tidak memberikan reaksi terhadap terapi
obat, atau mengapa penderita mengalami suatu efek
yang tidak diinginkan.
• Sebagai tambahan, praktisi mungkin ingin menjelaskan
ketelitian dari aturan dosis.
2008 - 2016

• Pada pengukuran konsentrasi obat dalam serum,
suatu konsentrasi tunggal dari obat dalam serum
dapat tidak menghasilkan informasi yang berguna
kecuali kalau faktor-faktor lain dipertimbangkan.
• Sebagai contoh, aturan dosis obat yang meliputi
besaran dan jarak pemberian dosis, rute
pemberian obat, serta waktu pengambilan
cuplikan (puncak, palung atau keadaan tunak),
hendaknya diketahui.
2008 - 2016

• Dalam banyak hal cuplikan darah tunggal tidak
mencukupi oleh karena itu beberapa cuplikan
darah diperlukan untuk menjelaskan
kecukupan aturan dosis.
• Dalam praktek, konsentrasi palung serum
lebih mudah diperoleh daripada cuplikan
puncak atau C ∞
av selama pemberian dosis
ganda.
2008 - 2016

• Sebagai tambahan, mungkin ada keterbatasan
dalam hal jumlah cuplikan darah yang dapat
diambil, keseluruhan volume darah yang
diperlukan untuk penetapan kadar, dan waktu
untuk melakukan analisis obat.
• Praktisi yang melakukan pengukuran konsentrasi
serum hendaknya juga mempertimbangkan biaya
penetapan kadar, risiko, dan ketidaksenangan
penderita, dan kegunaan informasi yang
diperoleh
2008 - 2016

Penetapan Kadar Obat
Spesifitas
Kepekaan
Ketepatan
Ketelitian
Linearitas
Stabilitas
2008 - 2016

• Setelah konsentrasi obat dalam serum diukur, ahli
farmakokinetik hendaknya menilai data secara tepat.
• Ahli farmakokinetik hendaknya mengetahui rentang terapetik
yang umum dari konsentrasi obat dalam serum dari
kepustakaan.
• Hasil penetapan kadar dari laboratorium dapat menunjukkan
bahwa kadar obat dalam serum penderita lebih tinggi, lebih
rendah, atau sama dengan kadar serum yang diharapkan.
• Ahli farmakokinetik hendaknya menilai hasil ini secara hati-
hati dengan mempertimbangkan , kondisi dan patofisiologik
penderita
• Tetapi, keputusan terapeutik hendaknya tidak didasarkan
semata-mata atas konsentrasi obat dalam serum
2008 - 2016
PENILAIAN SECARA FARMAKOKINETIK
KONSENTRASI OBAT DALAM SERUM

Konsentrasi serum lebih rendah daripada yang
diharapkan
• Kepatuhan penderita
• Kesalahan dalam aturan dosis
• Salah produk obat (pelepasan terkendali
sebagai pengganti pelepasan segera).
• Bioavailabilitas yang jelek
• Eliminasi cepat
• Peningkatan volume distribusi
• Keadaan tunak tidak tercapai
• Jadwal waktu pengambilan darah
2008 - 2016

Konsentrasi serum lebih tinggi daripada
yang diharapkan
• Kepatuhan penderita
• Kesalahan dalam aturan dosis
• Salah produk obat (pelepasan segera sebagai
pengganti pelepasan terkendali).
• Bioavailabilitas cepat
• Volume distribusi lebih kecil daripada yang
diharapkan
• Eliminasi lambat
2008 - 2016

Konsentrasi serum benar tetapi penderita tidak
memberi reaksi terhadap terapi
• Kepekaan reseptor berubah (misal, toleransi)
• Interaksi obat pada reseptor
• Perubahan pada hepatic blood flow
2008 - 2016

Penyesuaian Dosis
• Dari data konsentrasi obat dalam serum dan
observasi penderita, dokter atau ahli
farmakokinetik dapat menganjurkan adanya
penyesuaian dalam aturan dosis.
• Secara ideal aturan dosis yang baru
hendaknya dihitung dengan menggunakan
parameter-parameter farmakokinetik yang
diperoleh dari konsentrasi obat dalam serum
penderita.
2008 - 2016

RANCANGAN ATURAN DOSIS
2008 - 2016

Berbagai rancangan aturan dosis :
1. Aturan dosis secara individual
2. Aturan dosis didasarkan atas harga rata-rata
populasi
3. Aturan dosis didasarkan atas parameter
farmakokinetik parsial
4. Pengaturan dosis secara empirik
2008 - 2016

1. Aturan Dosis Secara Individual
• Pendekatan yang paling teliti untuk rancangan
aturan dosis adalah perhitungan dosis yang
didasarkan atas farmakokinetika obat pada
penderita.
• Pendekatan ini tidak memungkinkan untuk
perhitungan dosis awal.
• Segera sesudah penderita mendapat pengobatan,
penyesuaian kembali dosis dapat dihitung dengan
menggunakan parameter-parameter yang
didapat dari pengukuran kadar obat dalam serum
setelah dosis awal
2008 - 2016

2. Aturan Dosis Didasarkan atas Harga Rata-rata
Populasi
• Metode yang paling sering digunakan untuk
menghitung aturan dosis didasarkan atas
parameter farmakokinetik rata-rata yang
diperoleh dari studi klinik yang telah
dipublikasikan dalam kepustakaan obat.
• Metode ini dapat didasarkan atas suatu model
yang pasti (fixed model) atau yang disesuaikan
(adapted model).
2008 - 2016

• Dalam fixed model dianggap bahwa parameter
farmakokinetik rata-rata populasi dapat
digunakan secara langsung untuk menghitung
aturan dosis penderita tanpa suatu perubahan.
• Parameter farmakokinetik (dianggap tetap):
– tetapan laju absorpsi, ka
– faktor bioavailabilitas, F
– volume distribusi, Vd
– tetapan laju eliminasi, K
2008 - 2016

• Paling sering obat dianggap mengikuti
farmakokinetik model kompartemen-satu.
• Bila suatu aturan dosis ganda dirancang, maka
untuk menilai dosis digunakan persamaan dosis
ganda yang didasarkan prinsip "superposisi“.
• Praktisi dapat menggunakan dosis yang lazim
dianjurkan oleh kepustakaan, dan juga membuat
penyesuaian sedikit dari dosis yang didasarkan
atas berat badan dan/atau umur penderita.
2008 - 2016

prinsip "superposisi“.
2008 - 2016

• Bila menggunakan adaptive model, untuk menghitung
suatu aturan dosis, ahli farmakokinetik menggunakan
variabel-variabel pasien seperti :
– berat badan, umur, jenis kelamin, dan luas permukaan
tubuh,
– patofisiologi penderita yang diketahui seperti penyakit ginjal,
dan
– parameter farmakokinetik obat rata-rata populasi yang
diketahui.
2008 - 2016

• Dalam hal ini, perhitungan aturan dosis perlu
mempertimbangkan berbagai perubahan
patofisiologi penderita dan berusaha
menyesuaikan atau memodifikasi aturan dosis
menurut kebutuhan penderita.
2008 - 2016

3. Aturan Dosis Didasarkan atas Parameter
Farmakokinetik Parsial
• Untuk banyak obat, disayangkan profil farmakokinetik
yang lengkap tidak diketahui atau tidak terdapat.
• Oleh karena itu ahli farmakokinetik dapat membuat
beberapa anggapan untuk menghitung aturan dosis.
• Sebagai contoh, suatu anggapan umum adalah
memisalkan faktor bioavailabitas F sama dengan 1 atau
100%.
• Jadi, jika obat kurang lengkap terabsorpsi sistemik,
maka penderita akan "undermedicated" daripada
"overmedicated".
• Tentu saja, beberapa anggapan ini akan bergantung
pada sifat obat dan rentang terapetiknya.
2008 - 2016

4. Pengaturan Dosis secara Empirik
• Dalam banyak kasus, dokter memilih
suatu aturan dosis untuk penderita
tanpa menggunakan berbagai variabel
farmakokinetik.
• Dalam keadaan ini, dokter membuat
keputusan yang didasarkan atas data
klinik empirik, pengalaman pribadi,
dan pengamatan.
• Dokter menggolongkan penderita
sebagai wakil dari suatu populasi
klinik yang sama yang telah diteliti
dengan baik yang menggunakan obat
dengan berhasil.
2008 - 2016

5. Pengaturan dosis melibatkan faktor genetik
Contoh : Warfarin
2008 - 2016

Jadi ada 3 faktor genetik yang terkait
dengan ketepatan dosis warfarin
• VKORC1 -1639 G>A (or 1173 C>T)
• CYP2C9 *2 or *3
• CYP4F2 C>T (still controversial)
2008 - 2016

Bagaimana dengan Populasi di Indonesia?
2008 - 2016

25th JSSX annual meeting, Oral presentation, Tokyo, Japan, 2010
2008 - 2016

2.9 4.9
33.0 26.2
64.1 68.9
Results Distribution of genotype variants
in Indonesian population
94.2 95.1
5.8 4.90.0 0.0
70.9
60.2
24.3
37.9
4.9 1.9
CYP4F2
Patient Healthy
Patient Healthy
Patient Healthy
GG
GA
AA
*1/*1
*1/*2, *1/*3
*2/*2, *3/*3
V433/V433
V433/M433
M433/M433
VKORC1
CYP2C9
0
25
50
75
100
25
50
75
100
0
0
25
50
75
100
Frequency(%)
Frequency(%)
Frequency(%)
2008 - 2016

2nd Asian Federation for Pharmaceutical Sciences Conference, Oral presentation, Kuala Lumpur,
Malaysia, 2011.
2008 - 2016

PK/PD of warfarin associated with
genetic polymorphisms of VKORC1
and CYP2C9 in Indonesian patients
Taofik Rusdiana1,3, Takuya Araki1,2, Tomonori
Nakamura1,2,
Anas Subarnas3 and Koujirou Yamamoto 1,2
1 Department of Clinical Pharmacology, Gunma University Graduate School of
Medicine,
3-39-22 Showa-machi, Maebashi, Gunma 371-8511, Japan
2 Department of Pharmacy, Gunma University Hospital, 3-39-15 Showa-machi,
Maebashi,
Gunma 371-8511, Japan
3 Faculty of Pharmacy, Padjadjaran University, Jl. Raya Jatinangor km 21, Sumedang,
by Taofik Rusdiana-Fak. Farmasi
UNPAD, 2008 - 2016

113th American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, Washington DC, 2012
2008 - 2016

Selesai!
Terima kasih atas segala perhatiannya!

Pengantar farmakokinetika klinik-TDM

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Pengantar farmakokinetika klinik-TDM

Similar to Pengantar farmakokinetika klinik-TDM (20)

More from Taofik Rusdiana

More from Taofik Rusdiana (8)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Pengantar farmakokinetika klinik-TDM