Dokumen tersebut membahas tentang penentuan dosis obat untuk mencapai kadar dalam rentang terapeutik. Secara singkat, dokumen menjelaskan bahwa (1) tujuan penetapan dosis adalah mencapai kadar dalam rentang terapeutik, (2) asumsi farmakokinetik diperlukan bila informasi terbatas, dan (3) pemberian obat jangka panjang harus menjaga kadar steady state dalam rentang tersebut.

1. Taofik Rusdiana, PhD.
Biopharm&Drug Disposition, Dept. Pharmaceutics,
Faculty of Pharmacy, Universitas Padjadjaran

2.  Tujuan penetapan Dosis
memberikan kadar pada rentang terapetik
(RT) yang diinginkan tubuh.
 RT kebanyakan obat sudah ada dalam
pustaka, namun ahli PK harus tetap
membuat asumsi tertentu sesuai
informasi farmakokinetik yang terbaik
 Obat yang diberikan untuk pemakaian
jangka panjang : Kadar steady state
harus berada dalam rentang terapetik.
MDR Pharmacokinetics

4. AUC setelah pemberian dosis tunggal sama dengan AUC
selama jarak waktu pemberian dosis pada keadaan tunak
Cmax(ss)
Cav(ss)
Cmin(ss)

5. Persamaan untuk menghitung dosis :
.
..44,1 2/1
Vd
FtD
Cav 

avC Konsentrasi rata-rata obat dalam keadaan
tunak (ss)
D = Dosis
 = jarak waktu pemberian
Vd = Volume distribusi
t1/2 = waktu paruh eliminasi
F = Fraksi obat yang diabsorpsi (untuk IV :
F=1)

6. Contoh 1
Klindamisin dengan dosis 150 mg diberikan secara oral setiap 6
jam selama 1 minggu. Berapakah konsentrasi steady state obat
tersebut? Diketahui data farmakokinetik dari klindamisin sbgmn
dilaporkan oleh Denhamm dkk sbb :
• K = 0,247 /jam
• t1/2 = 2,81 jam
• Vd= 43,91 L
• F = 100%

7. Jawaban
3,2
691,43
181,215044,1
.
..44,1 2/1



x
xxx
Vd
FtD
Cav


8. Contoh 2
Waktu paruh eliminasi dari tobramisin dilapor-kan
Regamey dkk., sama dengan 2,15 jam; volume
distribusi sama dengan 33,5 % berat badan.
a) Berapakah dosis untuk seorang individu
dengan berat badan 80 kg jika diinginkan
kadar tunak (ss) 2,5 mg/ml? Asumsi : obat
diberikan secara IV setiap 8 jam

9. Jawaban
.
..44,1 2/1
Vd
FtD
Cav 
mg173
1x2,15x1.44
8.x80x0,335x2,5
.F1,44.t
.Vd.τC
Do
1/2
av




10. b) Pabrik mengajukan bahwa dalam kasus
normal tobramisin hendaknya diberikan pada
laju 1 mg/kg setiap 8 jam. Dengan aturan dosis
ini, berapakah kadar tunak rata-rata?
16,1
8x0.335
1x2,15x1x1,44

avC

11. Catatan :
 Konsentrasi plasma rata-rata dari suatu obat
digunakan untuk menunjukkan kadar obat optimum
telah tercapai
 Terkadang utk antibiotik tertentu digunakan
parameter C maks dan C min (tidak bisa digunakan
langsung untuk jadwal pemberian dosis)

12.  Jarak waktu pemberian dosis = 1-2 x waktu paruh
eliminasinya.
 Untuk obat yang indeks terapetiknya sempit : obat
harus diberikan dg dosis kecil dan lebih sering
(biasanya dengan infus)

13. Pengaruh perubahan dosis dan jarak
waktu pemberian pada C max(ss), C min(ss)
dan Cav(ss)
 Untuk perhitungan dosis : Cav(ss)
 Cav(ss) tidak dapat diukur secara
langsung  diperoleh dari AUC/ (utk
pemberian dosis ganda)
[Cpss : parameter pemantauan pada pemberian
infus IV]
 C min(ss) : diperoleh dari cuplikan
sebelum pemberian dosis berikutnya
 Dalam praktek C max(ss) diperoleh dari
perkiraan waktu puncak

14.  C max(ss) dan C min(ss) berfluktuasi, sehingga
Cav(ss) lebih disukai sebagai parameter
perhitungan dosis.
 Pengaturan jarak waktu dosis dapat disesuaikan
untuk menjaga Cav(ss) tetap konstan dengan cara
mengatur besarnya dosis secara proporsional.
 Contoh :
Diazepam dapat diberikan dengan skema :
- 3 x 10 mg atau
- 2 x 15 mg atau
- 1 x 30 mg
maka ketiga skema tsb akan memberikan nilai
Cav(ss) yang sama.

15.  Jarak waktu pemberian dosis harus
diatur berdasarkan waktu paruh
eliminasi.
 Jika tidak, maka dapat terjadi efek
samping yang disebabkan Cmax(ss)
yang tinggi.
 Contoh :
Diazepam diberikan sehari tiga kali 10 mg
atau sehari sekali 30 mg akan
menghasilkan Cav(ss) yang sama.
Namun C max (ss) yang diperoleh dari
pengaturan dosis terakhir akan lebih besar
daripada yang pertama.

16.  Untuk obat dengan RT lebar : Cav(ss) cukup utk
dijadikan patokan.
 Tetapi untuk obat dengan RT sempit, maka Cav(ss)
saja tidak cukup, harus dilihat juga Cmax(ss) dan
Cmin(ss)-nya
 Jadi jika besaran dosis dan jarak waktu pemberian
dosis berubah secara proporsional maka Cav(ss)
mungkin saja sama, tetapi Cmax(ss) dan Cmin(ss)
akan berubah.
 Apabila Dosisnya naik dan diperlamanya jarak
waktu pemberian dosis, maka akan diperoleh
kenaikan Cmax(ss) (mungkin diatas TC) dan
penurunan Cmin(ss) (mungkin dibawah EC)

17. TC1
EC1
1
2
D1
D2
Hubungan Dosis (D), Interval Dosis (), C max(ss),
C min(ss) dan Cav(ss)
D2 > D1 ,
2 > 1
Cav(ss) sama ; C max(ss) naik; C min(ss) turun
C
t
“Sedikit tapi sering” is better than “banyak/besar tapi
jarang”
TC2
EC2
”Amalan yang paling dicintai oleh Allah Ta’ala adalah amalan yang kontinu walaupun itu sedikit.”
[HR. Muslim no. 783]

18. Bagaimana solusinya?
 Pengaturan interval dosis harus didasarkan
pada t1/2 eliminasi.
 Obat dg IT lebar contoh penisilin (toksisitas
relatif rendah) maka  dapat diberikan lebih
besar dari t1/2 eliminasi.
 Namun utk obat dengan IT sempit (digoksin,
fenitoin) maka  harus diberikan lebih kecil
dari t1/2 eliminasi. Sehingga pemberian obat
lebih sering dilakukan dengan ukuran dosis
yang lebih kecil.

19. Contoh :
 Jadi : obat dengan IT lebar dapat diberikan dalam
dosis yang lebih besar dan interval dosis yang lebih
panjang.
◦ Penisilin G (t1/2 = 0,75 jam)  = 8 x t1/2 = 6 jam sekali
dengan dosis 250 mg.
◦ Digoksin (t1/2 = 1,7 hari)  = 0,59 x t1/2 = 1 [sehari sekali
(0,25 mg/hari)].
◦ TC penisilin = 100 x EC
TC Digoksin = 1,5 x EC

20. Penentuan D dan  dari C maks dan C min
 Tujuan : mendapatkan C obat antara Cmax(ss) dan
Cmin(ss).
 Untuk pemberian dosis ganda IV :
)e/(1.eCp
)e/(1Cp
C
C
kτkτ0
kτ0
min
max







kτ
min
max
e
1
C
C




21. Contoh
 Waktu paruh eliminasi suatu antibiotik adalah 3 jam
dengan volume distribusi sama dengan 20% BB. RT
antibiotik umum adalah 5-15 mg/ml. Toksisitas obat
ini sering teramati pada konsentrasi serum lebih
besar dari 20 mg/ml. Hitung aturan dosis (ganda IV)
yang akan mempertahankan konsentrasi obat
antara 5-15 mg/ml.

22. kτ
min
max
e
1
C
C



τ(0.693/3).
e
1
5
15


jam4,76τ 
kτ
d0
max
e1
/VD



C mg/kg2
e1
ml/kg/200D
15 0,231.4,76
0


 
Jadi obat dapat diberikan dengan dosis 2 mg/kg dengan
interval dosis 4,76 jam

23. Checking : Hitung Cav(ss) dan Cmin(ss)
599,4
e1
.2000/200
e1
./VD
76,4.231,0
76,4.231,0
kτ
.
d0
min 



 



 ee
C
k 
mg/ml
09,9
4,76200x0,231x
2000
Vd.k. τ
D
C 0
av  mg/ml
Jadi obat dapat diberikan dengan dosis 2 mg/kg dengan
interval dosis 4,76 jam
Dalam praktek, biasanya disesuaikan misalnya diatur pemberian
dalam waktu 4-6 jam, sehingga dosis harus dihitung kembali.

24. Individual Homework
Hitunglah aturan dosis oral untuk obat kardiotonik pada seorang
laki-laki dewasa (usia 63 tahun, bobot badan 68 kg), dengan fungsi
ginjal normal. Waktu paruh eliminasi 30 jam dan volume distribusi 4
L/kg. Bioavailabilitas obat secara oral adalah 80%, konsentrasi
serum terapetik obat yang dianjurkan ada pada rentang 0,001 –
0,002 mg/ml.
1. Obat kardiotonik yang ada di pasaran adalah tablet dengan
dosis 0,075 mg, 0,15 mg dan 0,3 mg. Dengan
menggunakan sediaan tablet yang telah tersedia di
pasaran, dosis yang mana yang akan saudara
rekomendasikan untuk pasien tersebut?
2. Adakah keuntungan bagi pasien apabila menggunakan
dosis yang lebih kecil dari dosis yang dihasilkan pada
perhitungan bagian 1.

25. Nomograms and Tabulations in Designing Dosage
Regimens
 For ease of calculation of dosage regimens, many
clinicians rely on nomograms to calculate the proper
dosage regimen for their patients.
 The use of a nomogram may give a quick dosage
regimen adjustment for patients with characteristics
requiring adjustments, such as age, body weight,
and physiologic state.
 In general, the nomogram of a drug is based on
population pharmacokinetic data collected and
analyzed using a specific pharmacokinetic model.

26.  In order to keep the dosage regimen
calculation simple, complicated equations
are often solved and the results displayed
diagrammatically on special scaled axes to
produce a simple dose recommendation
based on patient information.
 Some nomograms make use of certain
physiologic parameters, such as serum
creatinine concentration, to help modify the
dosage regimen according to renal function .

27. Contoh Monogram
Maintenance Dose of Theophylline
When the Serum Concentration Is Not Measured
Age Dose Dose per 12
Hours
6–9 yrs 24 mg/kg/day 12.0 mg/kg
9–12 yrs 20 mg/kg/day 10.0 mg/kg
12–16 yrs 18 mg/kg/day 9.0 mg/kg
Over 16 yrs 13 mg/kg/day or 900
mg, whichever is
less
6.5 mg/kg

28. Patient Group Maintenance Dose
Children 1–9 yrs 4 mg/kg every 6 hr
Children 9–16 and young adult
smokers
3 mg/kg every 6 hr
Otherwise healthy nonsmoking adults 3 mg/kg every 8 hr
Older patients and patients with cor
pulmonale
2 mg/kg every 8 hr
Patients with congestive heart failure 1–2 mg/kg every 8 hr
Dosage Guidelines for Rapid Theophyllinizationa
Facts and Comparisons (1991)

29. Parenteral Extravascular
Intravascular Enteral
Intravenous injection (IV bolus) Buccal
Intravenous infusion (IV drip) Sublingual
Intra-arterial injection Oral
Intramuscular injection Rectal
Intradermal injection Inhalation
Subcutaneous injection Transdermal
Intradermal injection
Intrathecal injection
Rute Pemberian Obat