Farmakokinetik klinik digoksin, pengaruh kondisi dan keadaan penyakit gagal ginjal, hati, gagal jantung dan obesitas pada parameter farmakokinetik dan pengaturan dosis digoksin

1. Farmakokinetik klinik
DIGOKSIN
TAOFIK RUSDIANA,PHD., APT.
DRUG DELIVERY AND DISPOSITION, DEPT. OF PHARMACEUTIC,FF-UNPAD

2. Pendahuluan
Digoksin (DGx)
 Merupakan glikosida jantung yang utama dalam penggunaan klinis
 Utk treatment CHF (Congestive heart failure) karena adanya efek inotropik
pada miokardium
 Utk pengobatan AF (Atrial Fibrilation) karena danya efek konotropik pada
sistem elektofisiologi jantung
 Digunakan juga utk gagal jantung akut dan parah bila zat inotropik ringan atau
oral diperlukan

3. Digoksin tetap diberikan utk kontrol kecepatan ventricular pada pasien AF dan menjadi
pilihan terbaik bila pasiennya sedentary atau gagal jantung atau disfungsinya ventrikuler
kiri.
Dimungkinkan pula utk menggunakandigoksin kombinasi dengan b-bloker atau bloker
channel kalsium utk mengobati AF.
Efek inotropik positif digoksin ditimbulkan oleh ikatan pada adenosin trifosfatase yang
diaktivasi natrium dan kalium, yg dikenal sbg Na, K-ATPase atau pompa Natrium.
Inhibisi Na,K-ATPase yang diinduksi digoksin menurunkan transport Na keluar dari sel
miokardial dan meningkatkan konsentrasi Na intrasel sehingga membantu masuknya
Kalsium dan menurunkan eliminasi Kalsium via Na-Ca exchanger

4. Konsentrasi Terapeutik dan Toksik DGx
DGx mengikuti PK dua kompartemen bila diberikan secara oral atau IV
Fase distribusi yang panjang dan besar (8-12 jam)
Selama fase ditribusi, DGx di dalam serum tidak berada dalam
kesetimbangan dengan DGx dalam jaringan.
Jadi, konsentrasi DGx dalam serum sebaiknya TIDAK diukur hingga fase
distribusi selesai.
Setelah fase distribusi selesai, maka DGx di dalam serum berkesetimbangan
secara proporsional denan DGx dalam jaringan, sehingga konsentrasi DGx
dalam serum merefleksikan konsentrasi DGx dalam site of action nya.

6. Bila konsentrasi DGx di dalam serum sangat tinggi tetapi pasien
tidak menunjukkan gelaja overdosis, maka klinisi harus
mempertimbangkan kemungkinan bahwa sample darah yg
digunakan utk menentukan konsentrasi digoksin dalam serum
diperoleh pada saat fase distribusi masih berlangsung, itu terlalu
tinggi karena digoksin tidak memiliki kesempatan utk berdifusi keluar
dari darah ke dalam miokardium dan tidak merefleksikan konsentrasi
DGx dalam jaringan

7. PK-PD Digoksin
 Terdapat variasi inter dan intra-pasien dalam respons farmakodinamik
DGx
 Efek menguntungkan dari inotropik DGx terjadi pada konsentrasi steady
state = 0,5 - 1 ng/mL
 Peningkatan Css sekitar 1,2 - 1,5 : efek inotropiknya berkurang.
 Efek kronotropik terjadi pada Css = 0,8 - 1,5 ng/mL
 efek kronotropik tambahan dapat terjadi pada Css sebesar2nya 2 ng/mL
 ini menjadi dasar guideline awal, dan harus mendasarkan respons pasien
pada TDM DGx.

8. Efek samping
 Css > 2,5 ng/mL : Toksisitas DGx
 efek samping DGx terkait dengan : saluran GIT, sistem saraf pusat,
dan sistem kardiovaskuler.
 GIT : anoreksia, nausea, vomiting, diare, abdominal pain, kosntipasi
 SSP : sakit kepala, fatigue, insomnia, konfusion, vertigo.
o Gangguan visual (pandangan blur dan mengubah warna pandangan
disekitar obyek-spektrum kuning hingga hijau)
Harus ada perhatian lebih pada pasien yg mendapatkan glikosida jantung bila
efek2 tsb muncul

9.  Sistem Kardiovaskuler :
◦ blok atrioventrikuler tingkat 2 dan 3
◦ disosiasi atrioventrikuler
◦ bradikardia
◦ kontraksi ventrikuler prematur
◦ takhikardia ventrikuler
◦ aritmia jantung (karena keracunan DGx),tapi jarang.
utk antisipasi keracunan DGx : DIGIBIND (digoxin antigen binding fragments or
digoxin immune Fab)

10. PARAMETER PEMANTAUAN KLINIS
Pada pasien yang menerima digoxin untuk gagal jantung, tanda-tanda umum dan gejala CHF
harus dipantau secara rutin;
left-sided failure—
◦ dyspnea on exertion,
◦ paroxysmal nocturnal dyspnea,
◦ orthopnea,
◦ tachypnea,
◦ cough,
◦ hemoptysis,
◦ pulmonary rales/edema,
◦ S3 gallop, pleural effusion,
◦ Cheyne-Stokes respiration

11. right-sided failure—
◦ Abdominal pain,
◦ anorexia,
◦ nausea,
◦ bloating,
◦ constipation,
◦ ascites,
◦ peripheral edema,
◦ jugular venous distention,
◦ hepatojugular reflux,
◦ hepatomegaly

12. general symptoms—
o fatigue,
o weakness,
o nocturia,
o CNS symptoms,
o tachycardia,
o pallor,
o digital cyanosis,
o cardiomegaly

13. Klasifikasi untuk pasien gagal jantung diusulkan oleh New York Heart Association (NYHA)

14. Bila digunakan utk treatment AF, DGx tidak akan menghentikan Aritmia Atrial,
namun digunakan utk menurunkan atau mengontrol kecepaptan ventrikuler
pada nilai yang bisa diterima (biasanya < 100 bit/menit)
Elektrokardiogram digunakan utk mengontrol kcepatan atau pulsa ventrikular.
AF = 400-600 bit/menit
AF tidak bisa disembuhkan oleh Digoksin sendirian, tapi kombinasi dengan
antiaritmia spt flecainide, dofetilide, propafenone, amiodarone, or ibutilide. Juga
ditambah dengan Antikoagulan (warfarin).

15. Pasien-pasien dengan penyakit jantung yang parah seperti penyakit arteri
cornary (angina, myocardial infarction) dapat meningkatkan sensitivitas
farmakodinamik terhadap glikosida jantung, dan pasien-pasien yang menerima
obat-obat ini harus dimonitor secara ketat untuk efek-efek obat yang merugikan.
Respons farmakologi diperkuat dengan derivatif glikosida yg terjadi dengan
gangguan elektrolit seperti hipokalemia, hipomagnesimia, dan hipokalsemia
meskipun Css berada pada rentang terapeutik.

16. Perlu pemantauan konsentrasi terutama bila digunakan kombinasi 3 obat
bersama diuretik dan angiotensi 1 ACE, yg akan menyebabkan retensi Ka.
utk memjembatani respon klinik pasein, Css DGx pasca-distribusi (8-12 jam
setelah pemberian dosis) dapat diukur pada 3-5 x t ½ setelah dosis stabil
tercapai.

17. DGx terutama (75%) dieliminasi tanpa perubahan (bentuk utuh) melalui ginjal,
sehingga Cl lebih banyak dipengaruhi oleh fungsi renal
Once stable, therapeutic steady-state digoxin serum concentrations and dosage
levels have been established, serum creatinine measurements can be used to
detect changes in renal function which may result in digoxin clearance and
concentration alterations.
Hospitalizedpatients with severe or acute heart failure may need to have serum
creatinine determinations 2–3 times weekly to monitor renal function, while
ambulatory patients with stable heart failure may only need yearly serum
creatinine measurements.

18. BASIC CLINICAL PHARMACOKINETIC PARAMETERS
The primary route of digoxin elimination from the body is by the kidney via
glomerular filtration and active tubular secretion of unchanged drug (~75%).
The remainder of a digoxin dose (~25%) is removed by hepatic metabolism or
biliary excretion
The primary transporter involved in active tubular secretion and biliary excretion
is p-glycoprotein (PGP)
Enterohepatic recirculaton (reabsorption of drug from the gastrointestinal tract
after elimination in the bile) of digoxin occurs.
Digoxin is given as an intravenous injection or orally as a tablet, capsule, or elixir

19. Digoxin is given as an :
◦ intravenous injection or
◦ orally as a tablet, capsule, or elixir.
When given intravenously, doses should be infused over at least 5–10 minutes.
Average bioavailability constants (F) for the tablet, capsule, and elixir are 0.7,
0.9, and 0.8.
Digoxin is not usually administered intramuscularly due to erratic absorption and
severe pain at the injection site
Plasma protein binding is ~25% for digoxin

20. Usual digoxin doses
for adults are :
 250 μg/d (range: 125–500 μg/d) in patients with good renal
function (creatinine clearance ≥80 mL/min) and
 125 μg every 2–3 days in patients with renal dysfunction (creatinine
clearnace ≤15 mL/min).

21. EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS ON DIGOXIN
PHARMACOKINETICS AND DOSING
Orang dewasa dengan fungsi ginjal normal (kreatinin klirens ≥80 mL /
mnt, Tabel 6-2) memiliki waktu paruh digoxin rata-rata 36 jam
(kisaran: 24-48 jam) dan volume distribusi 7 L / kg (kisaran: 5 –9 L /
kg) . Volume distribusinya besar karena pengikatan jaringan yang luas
dari digoxin dalam tubuh.
FarmakokinetikDigoxin tidak dipengaruhi oleh obesitas (> 30% dari
berat badan ideal), sehingga perkiraan distribusi dan dosis harus
didasarkan pada berat badan ideal.

22. EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS ON DIGOXIN
PHARMACOKINETICS AND DOSING
Karena digoxin pada dasarnya dihilangkan oleh ginjal, disfungsi
ginjal adalah keadaan penyakit terpenting yang mempengaruhi
farmakokinetik digoxin.
Tingkat pembersihan digoxin menurun secara proporsional
dengan izin kreatinin, dan hubungan ini akan digunakan untuk
membantu dalam perhitungan dosis awal kemudian dalam bab
ini (Gambar 6-2).

26. Persamaan yang memperkirakan klirens (CL) digoxin dari Klirens
kreatinin CrCL) adalah:
CL = 1.303 (CrCL) + CLNR,
◦ CL = Klirens DGx (mL/min),
◦ CrCL = klirens kreatinin (mL/min)
◦ CLNR = klirens digoxin oleh rute elimnasi selain ginjal by = 40 mL/min pada
paisen yg tidak menderita HF ringan atau tidak ada HF (NYHA CHF class I atau
II, Table 6-1)

27. Digoxin volume of distribution, in addition to clearance, decreases with
declining renal function, dengan mekanisme yang belum difahami dg baik.
Mungkin karena lepasnya ikatan DGx di tempat jaringan akibat suatu zat yang
muncul karena disfungsi renal, sehingga DGx yang tadinya terikat di jaringan
menjadi tidak terikat.
Maka molekul bebas DGx lepas dari jaringan dan pindah menuju plasma
menyebabkan Vd turun (karena C dalam plasma meningkat)
Sesuai dengan formula ini : ↓V = Vb + (fb / ↑ft) Vt
◦ V is digoxin volume of distribution, Vb is blood volume, Vt is tissue volume, fb is the unbound
fraction of digoxin in the blood, and ft is the unbound fraction of digoxin in the tissues.

28. Persamaan utk mengestimasi Vd dari Cl
 V is digoxin volume of distribution in L/70 kg,
 Wt is body weight in kilogram (use ideal body weight if >30% overweight) and
 CrCl is creatinine clearance in mL/min.
Because digoxin volume of distribution and clearance decrease simultaneously in
patients with renal failure, the average half-life for digoxin of 5 days is shorter than
what might be expected if clearance alone decreased
[t ½ = (0.693 ⋅ Vd) / Cl].

29. Digoksin tidak secara signifikan dieliminasi dengan hemodialisis atau dialisis
peritoneal. Hemofiltrasi menghilangkan digoxin dengan koefisien sieving 0,7.
Dalam banyak kasus, jumlah yang cukup dari digoxin tidak akan dibuang untuk
menjamin peningkatan dosis pemeliharaan.
Namun, karena variabilitas farmakokinetik, beberapa pasien mungkin
memerlukan dosis booster berkala untuk meningkatkan konsentrasi digoxin
Gagal jantung menurunkan curah jantung yang pada gilirannya menurunkan
aliran darah hati. Aliran darah hati merupakan faktor penting dalam penentuan
klirens hati untuk obat karena merupakan kendaraan yang menghantarkan
molekul obat ke hati untuk dieliminasi

30. Moderate-severe heart failure (NYHA CHF class III or IV, Table 6-1) decreases the
hepatic clearance of digoxin by this mechanism.
When estimating digoxin clearance for the purpose of computing initial drug
doses, it is necessary to decrease the nonrenal clearance (ClNR) factor to 20
mL/min in the equation to compansate for decreased hepatic clearance:
Cl = 1.303 (CrCl) + 20,
◦ where Cl is digoxin clearance in mL/min,
◦ CrCl is creatinine clearance in mL/min, and
◦ 20 is digoxin nonrenal clearance ClNR in mL/min.

31. Homone tiroid mengatur laju metabolisme basal, dan status tiroid akan
memengaruhi setiap sistem organ utama dalam tubuh termasuk jantung (detak
jantung dan curah jantung), hati (aliran darah hati, dan fungsi enzim pemroses
metabolisme mikrosomal), dan ginjal (aliran darah ginjal dan laju filtrasi
glomerulus).
Pasien yang hipotiroid akan memiliki tingkat metabolisme yang lebih lambat
dan mengeliminasi digoxin lebih lambat daripada pasien euthryoid (t ½ = 48
jam dengan fungsi ginjal normal).
Pasien hipertiroid memiliki tingkat metabolisme yang lebih cepat dan
mengeliminasi digoksin lebih cepat daripada pasien eutiroid (t½ = 24 jam
dengan fungsi ginjal normal).
Pasien hipertiroid dapat memiliki fibrilasi atrium yang dapat diobati dengan
digoxin.
Secara umum, pasien-pasien ini memerlukan dosis digoxin yang lebih tinggi
untuk mengontrol laju ventrikel karena peningkatan pembersihan digoxin.

32. Pada Pediatrik/anak-anak
Similar to other drugs, digoxin clearance is lower in neonates and premature infants
because renal and hepatic function are not completely developed.
Premature infants and neonates have average digoxin half-lives equal to 60 hours and
45 hours, respectively.
In older babies and young children (6 months to 8 years old) renal and hepatic function
are fully developed and half-lives can be as short as 18 hours.
Older children (≥12 years old) have mean digoxin half-lives (t ½ = 36 hours) that are
similar to those found in adults.
Also, volume of distribution is larger in infants and children compared to adults as is
found with many other drugs.
Pediatric loading and maintenance doses are given in Table 6-3.

34. Malabsorption of oral digoxin has been reported in patients with :
◦ severe diarrhea,
◦ radiation treatments to the abdomen and
◦ gastrointestinal hypermotility.
In these cases, steady-state digoxin serum concentrations decrease
due to poor bioavailability of the drug.

35. DRUG INTERACTIONS
 Inhibition of P-glycoprotein, a drug efflux pump which is found in the kidney, liver, and
intestine, appears to be involved in the majority of digoxin interactions.
 Quinidine decreases both the renal and nonrenal clearance of digoxin and also decreases the
volume of distribution of digoxin
 Quinidin menginhibisi Pg-p, sehingga Cav(ss) dari DGx meningkat sekitar 30-70%.
 Verapamil, diltiazem, and bepridil inhibit digoxin clearance and increase mean digoxin steady-
state concentrations by various degrees.
 Of these calcium channel blockers, verapamil is the most potent inhibitor of digoxin clearance,
and increases digoxin steady state serum concentrations up to 70%.
 Diltiazem and bepridil therapy each increase average digoxin steady-state serum
concentrations by about 30%.

36. Amiodarone and propafenone are antiarrhythmic agents that decrease digoxin
clearance.
Amiodarone also simultaneously increases digoxin oral bioavailability, and it is
likely that P-glycoprotein inhibition is involved in the drug interaction between
these two drugs. Css DGx meningkat 2-3 kali akibat terapi bersamaan dengan
amiodaron.
Because amiodarone has a very long half-life (~50 hours), the onset of the drug
interaction with digoxin can be very long. As serum concentrations of
aminodarone slowly increase and approach steady-state values, digoxin
clearance and bioavailability are simultaneously slowly changing. The incidious
nature of the amiodarone-digoxin drug interaction can make it difficult to detect
in patients.

37. Propafenonetherapy increases mean digoxin steady-state
concentrations by 30–60% in a dose-dependent fashion with :
◦ propafenone doses of 450 mg/d causing digoxin concentration
changes in the lower end of the range (C min ss) and
◦ propafenone doses of 900 mg/d causing digoxin concentration
changes in the upper end of the range (C max ss).
Cyclosporine therapy has been reported to increase average steady-
state digoxin concentrations up to 50%.67 P-glycoprotein inhibition
by cyclosporine is the primary mechanism for this drug interaction

38. About 10% of patients receiving digoxin therapy have significant amounts of
Eubacterium letum in their gastrointestinal tract that metabolizes orally
administered digoxin before it can be absorbed.
Erythromycin, clarithromycin, and tetracycline are antibiotics that can kill this
bacteria. Digoxin steady-state serum concentrations increase an average of 30%
in these select patients when one of these three antibiotics have been
prescribed.
P-glycoprotein inhibition may be one of the mechanisms involved with this
interaction involving macrolide antibiotics

39.  Aluminum-containing antacids and kaolin-pectin physically adsorb digoxin
rending it unabsorbable.
 These compounds should be administered no closer than 2 hours to an oral
digoxin dose.
 Similarly, cholestyramine also reduces digoxin oral bioavailability by binding it
in the gastrointestinal tract and should be given no closer than 8 hours to a
digoxin oral dose.
 Sulfasalazine and neomycin each decrease digoxin oral bioavailability by
unknown mechanisms

40. Propantheline increases oral digoxin bioavailability by prolonging
gastrointestinal transit time,
metoclopramide and cisapride decreases oral digoxin bioavailability by
decreasing gastrointestinal transit time

41. Metoda PENENTUAN DOSIS AWAL DGx
Metode Pendosisan secara Farmakokinetik
◦ Fleksibel
◦ Mudah utk mengindividualisasikan Konsentrasi target bagi pasien
◦ Setiap Parameter PK dapat disesuaikan dengan kondisi dan keadaan penyakit pasien
◦ Namun, Perhitungannya cukup banyak
Jelliffe method
◦ Mirip metode PK, tapi target total body store (μg/kg) disesuaikan dengan kondisi dan keadaan
penyakit yang spesifik dari pasien
◦ Perhitungannya juga intens
◦ Terdapat nomogram yg telah disederhanakan asumsinya (ada 3 tabel)

45. PHARMACOKINETIC DOSING METHOD
Tujuan :
Menghitung dosis terbaik berdasarkan kondisi dan keadaan pasien yg
berpengaruh kpd parameter PK dan keadaan penyakit jantung yang sedang
diobati.
Cara :
PK parameter akan diestimasi sesuai kondisi dan keadaan penyakit pasien
(metode Jusko-Koup)
1. estimasikan CL
2. estimasikan Vd
3. Pilih model dan persamaan PK yang cocok
4. Pilih Css

46. Memperkirakan Cl
DGx terutama dieliminasi secara utuh ke dalam urin
ada hubungan yang baik atr Cl kreatinin dan Cldigoksin,
Shg bisa mengestimasi Cl Dgx utk pasien,
yg dapat digunakan utk menghitung dosis awal dari glikosida jantung.
◦ Cl is digoxin clearance in mL/min,
◦ CrCl is creatinine clearance in mL/min, and
◦ ClNR is digoxin clearance by non renal routes of elimination which equals 40
mL/min in patients with no or mild heart failure (NYHA CHF class I or II, Table
6-1)
Cl = 1,303(CrCl) + ClNR

47. Patients with moderate or severe heart failure (NYHA CHF classes III or IV) have significant
decreases in cardiac output which leads to a reduction in liver blood flow and digoxin hepatic
clearance.
digoxin nonrenal clearance = 20 mL/min
Pasien : HF Tidak ada atau ringan
CL kreatini (CRCL) = 10 ml/menit
Maka Cl DGx :
Cl = 1,303(CrCl) + ClNR
= 1,303(10) + 40
= 53,03 ml/min
CONTOH :
Pasien : HF moderat - parah
CL kreatini (CRCL) = 10 ml/menit
Maka Cl DGx :
Cl = 1,303(CrCl) + ClNR
= 1,303(10) + 20
= 33,03 ml/min

48. Memperkirakan Vd
o Vd normal = 7L/kg (tanpa kondisi dan keadaan penyakit)
o Obesitas tidak mengubah Vd DGx, maka utk Pasien Obese (> 30% diatas berat
badan ideal), faktor bobot badan yang digunakan adalah bobot badan ideal
pasien tsb.
o Utk pasien (70 kg) dg fungsi ginjal bagus, maka Vd estimasi adalah 490 L (=7
L/kg x70 kg)
o Utk pasien yang BB nya dibawah BB ideal, maka faktor bobot yg digunakan
adalah bobot badan aktualnya.
o Utk pasien yg BB nya berada diantara BB ideal dan 30% diatas BB Ideal, maka
Vd dihitung dari BB badan aktualnya, meskipun bbrp klinisi lebih suka
menggunakan BB ideal.

49. Estimasi Vd utk yang gangguan ginjal
(CrCl ≤ 30ml/menit)
Maka Vd dihitung berdasarkan CrCl dengan rumus :
For example, a 70-kg patient with significant renal dysfunction (CrCl = 10 mL/min) is to receive a
loading dose of digoxin and an estimate of digoxin volume of distribution is needed. The
estimated volume of distribution for this patient would be 302 L
In patients who are more than 30% above their ideal body weight, volume of distribution (V)
estimates should be based on ideal body weight, so the weight factor used in the equation would be
IBW.

50. Memilih model dan persamaan PK yang cocok
DGx mengikuti model PK 2 kompartemen (IV or oral)
Fase distribusi (α) berlangsung lama (8-12 jam)
Setelah selesai fase α, konsentrasi Dgx menurun secara pelan dan masuk ke fase β sesuai
dengan keadaan ginjal. T ½ sangat lama (normal = 36 jam; ESRD = 5 hari)
Rumus menghitung dosis :
Css = [F(D/τ)] / Cl atau D/τ = (Css ⋅ Cl) / F
◦ F is the bioavailability fraction for the oral dosage form (F = 1 for intravenous digoxin),
◦ D is the digoxin dose in μg,
◦ τ is the dosage interval in days, and
◦ Cl is digoxin clearance in L/d

51. LOADING DOSE :
LD = (Css ⋅ V) / F
When digoxin loading doses are administered, they are usually given in divided
doses separated by 4–6 hours (50% of dose at first, followed by two additional
doses of 25%).
A portion of the loading dose can be withheld if the patient is experiencing any
digoxin adverse effects such as a low pulse rate.
This technique is used to allow the assessment of clinical response before
additional digoxin is given in order to avoid accidental over dosage.

52. STEADY-STATE CONCENTRATION SELECTION
(Pemilihan Css)
• Css dipilih berdasarkan penyakit kardiovaskuler yang diderita
• Secara umum, Css HF efektif = 0,5-1 ng/mL
• Utk tujuan dosis awal : Css di set pada 0,8 ng/mL (cukup baik).
• Utk pasien AF (atrial fibrillation), Css = 0.8–1.5 ng/mL, diperlukan utk
mengontrol kecepatan ventrikular pada 100 beats/min atau kurang (biasanya
Css diset pada 1,2 ng/mL)

53. KASUS 1
MJ adalah seorang pasien AF laki-laki berumur 50 th, BB= 70kg dengan fibrilasi
atrium kurang dari 24 jam. Kreatinin serumnya saat ini adalah 0,9 mg / dL, dan
telah stabil selama 5 hari terakhir sejak masuk. Hitung dosis digoxin intravena
untuk pasien ini untuk mengontrol laju ventrikel

54. Estimasi CL kreatinin :
Cockcroft-Gault equation ;
Estimasi Nilai CL DGx :
Cl = 1.303 (CrCl) + ClNR = 1.303(97 mL/min) + 40 mL/min = 167 mL/min
Hitung Dosis

55. Loading Dose (bila diperlukan)
Ketika dosis pemuatan digoxin diberikan, mereka biasanya diberikan dalam dosis
terbagi yang dipisahkan oleh 4-6 jam (50% dari dosis pada awalnya, diikuti oleh
dua dosis tambahan 25%).
Dalam hal ini, dosis intravena awal 250 mg akan diberikan pada awalnya, diikuti
oleh dua dosis intravena tambahan masing-masing 125 mg.
Salah satu dosis pemuatan dapat ditahan jika denyut nadi kurang dari 50-60
denyut per menit atau efek samping digoxin yang tidak diinginkan dicatat.