Dokumen tersebut membahas tentang biofarmasetika, yang mempelajari hubungan antara sifat kimia fisika obat dengan absorbsi, bioavailabilitas, atau efek farmakologisnya. Dokumen ini juga membahas tentang korelasi percobaan in vitro dan in vivo, pengaturan dosis ganda baik secara oral maupun intra vena, serta beberapa rumus untuk menghitung besaran-besaran farmakokinetik seperti Css,maks dan Css,min

1. BIOFARMASETIKA
I
Dr. Tedjo Yuwono, Apt

2. MATERI KULIAH
1. Pengantar
2. Korelasi Percobaan in vitro - in vivo
3. Pengaturan Dosis Ganda
a. Pengaturan Dosis Intra Vena Ganda
b. Pengaturan Dosis Oral Ganda
4. Infusi Intra Vena
5. Percobaan Biofarmasetik

3. PENGANTAR
BIOFARMASETIK:
1. Biofarmasetik adalah salah satu cabang dari Pharmaceutical
Sciences, yang mempelajari hubungan antara sifat-sifat kimia fisika
obat atau bahan obat dengan absorpsinya, bioavailabilitas-nya,
atau efek fatmakologinya.
2. Bioavailabilitas:
a. Menurut FDA: Ukuran jumlah dan kecepatan
obat yang mencapai reseptor
b. Menurut APhA: Ukuran jumlah dan kecepatan
obat yang mencapai sirkulasi sistemik

4. PRINSIP PHARMACOKINETIC HOMOGENITY
KOMPARTEMEN METABOLIT
JARINGAN
URINE
TARGET/RESEPTOR PARU-PARU
SITE OF ACTION DLL
Biotransformasi
D D + P D-P
Absorpsi
Ekskresi
URINE
Gambar: Nasib obat setelah diabsorpsi masuk sirkulasi sistemik
dalam tubuh

5. MTC
Cp
MEC
Waktu ( t )
Gambar: Kurva kadar obat dalam plasma sebagai fungsiwaktu dari tiga
macam produk obat dengan dosis sama, menghasilkan jumlah
obat yang terabsorpsi sama tetapi kecepatannya berbeda

6. KORELASI PERCOBAAN IN VITRO-IN VIVO
1. Untuk melakukan percobaan in vivo diperlukan dana yang sangat
besar.
2. Untuk memperoleh gambaran hasil percobaan in vivo, dapat
dilakukan dengan in vitro, yaitu dengan percobaandisolusi
3. Percobaan in vitro valid jika sebelumnya sudah dilakukan
percobaan yang mengkorelasikan atar keduanya.
4. Ada beberapa cara mengkorelasikannya, a.l.
a. Korelasiantara waktu absorpsi dengan waktu disolusi
b. Korelasiantara % obat terlarut saat t dengan % obat
terabsorpsi saat t
c. Hubungan antara % obat terlarut dengan Cmaks
d. Hubungan antara % obat terlarut dengan tmaks

7. PERSAMAAN WAGNER-NELSON
Untuk perhitungan korelasi in vitro-in vivo
DASAR:
Do = DGI + DB + DU
dengan, Do = dosis yang diberikan
DGI= jumlah obat yang masih tinggal di GI
DB = jumlah obat yang berada dlm tubuh
DU = jumlah obat yang tereliminasi
DGI = Do e –ka t
; DB = Cp Vd ; DU = Vd ke [AUC]o
t

8. DOSIS GANDA
KTM
(2)
(1)
Cp
(mg/L)
KEM
(3)
Waktu (jam)
Gambar: Profil kurva Cp vs t pada (1). Pemberian dosis tunggal per
oral;
(2). Dosis ganda per oral dan (3). Infusi intra vena

9. PENGATURAN DOSIS GANDA
Tujuan:
Memperpanjang efek terapi obat, kadar obat dalam plasma
diupayakan tetap berada di daerahyang sempit, sehingga
diperoleh efektivitas klinik maksimal
Contoh obat:
- Obat antibakteri
- kardiotonik
- Obat anti kejang
- Hormon

10. HASIL YANG DIHARAPKAN
1. Menghasilkan kadar obat dalam plasma yang tepat (berada
dalam jendela terapetik), tanpa fluktuasi dan akumulasi yang
berlebihan
2. Untuk Antibiotik: melampaui kadar efektif minim-um yang
diinginkan
3. Untuk Obat-obat yang memiliki IT kecil, Cp diupayakan berada
dlm jendela terapetik: antara MTC dan MEC.
Contoh obatnya: digoksin, fenitoin dan theophyllin
Parameter yang digunakan:
1. Ukuran dosis obat ( Do )
2. Jarak waktu antar dosis ( ‫ד‬ )

11. PEMBERIAN DOSIS GANDA
1. SYARAT:
Pada pemberian dosis ganda, dosis berikutnya tidak
mempengaruhi FARMAKOKINETIK dosis sebelumnya
PRINSIP PUPERPOSISI
Terjadi overlay pada Cp, atau superimpose pada dosis
ke-2, ke-3, ke-4 dst
2. FAKTOR YANG BERPENGARUH:
a. Adanya perubahan pathofisiologis penderita
b. Terjadi penjenuhan carrier obat/enzim
c. Ada induksi enzim
d. Ada inhibisi enzim

12. Tabel. Perkiraan kadar obat dalam plasma pada pengaturan dosos
ganda dengan prinsip superposisi/superimpose
No Waktu Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Dosis 5 Dosos 6 Total
Dosis (Jam) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg)
1 0 0 0
1 21.0 21,0
2 22,3 22,3
3 19.8 19,8
2 4 16.9 0 16,9
5 14,3 21,0 35,3
6 12,0 22,3 34,3
7 10,1 19,8 29,9
3 8 8,50 16,9 0 25,4
9 7,15 14,3 21,0 42,5
10 6,01 12,0 22,3 40,3
11 5,06 10,1 19,8 35,0
4 12 4,25 8,50 16,9 0 29,7
13 3,58 7,17 14,3 21,0 46,0
14 3,01 6,01 12,0 22,3 43,3
15 2,53 5,06 10,1 19,8 37,5
5 16 2,13 4,25 8,50 16,9 0 31,8
17 1,79 3,58 7,15 14,3 21,0 47,8
18 1,51 3,01 6,01 12,0 22,3 44,8
19 1,27 2,53 5,06 10,1 19,8 38,8
6 20 1,07 2,13 4,25 8,50 16,9 0 32,9

13. AKUMULASI OBAT
1. Untuk perkiraan Cp pada pemberian dosis ganda, parameter
farmakokinetik yang diperoleh dari percobaan dosis tunggal dapat
digunakan.
2. Faktor yang berpengaruh:
a. Takaran ( Do )
b. Jarak pemberian ( ‫ד‬ )
c. t 1/2 el atau ke
3. Jika berlaku overlay maka Cp dari dosis ke-2, ke-3 ke-n
akan terjadi superimpose kadar obat dalam plasma, dengan dasar:
Obat dieliminasi melalui kinetika orde ke-1 dan farma-
kokinetika obat tidak berobah pada pemberian berikutnya.
4. Cp = kadar total obat hasil penjumlahan kadar residual obat dari
tiap pemberian Cp akan naik kemudian plateau
5. Bila ‫ד‬ lebih pendekdari waktu eliminasi akan terjadi
akumulasi, sebaliknya jika lebih panjang akumulasi tidak
akan terjadi.

14. BESARNYA AKUMULASI OBAT
Dari segi Klinik pada pemberian dosis ganda secara intra
vena :
1. t90%akumulasi = 3,3 x t1/2 el
2. t99%akumulasi = 6,6 x t1/2 el

15. Tabel: Hubungan antara t1/2 el, ‫ד‬ dan Css,maks serta t untuk Css,av
Do =1000 mg, Vd = 10 L
t1/2 el ‫ד‬ Css,maks t untuk Css,av
(jam) (jam) (µg/ml) ( jam )*
0,5 0,5 200 3,3
0,5 1,0 133 3,3
1,0 0,5 341 6,6
1,0 1,0 200 6,6
1,0 2,0 133 6,6
1,0 4,0 107 6,6
1,0 10,0 100** 6,6
2,0 1,0 341 13,2
2,0 2,0 200 13,2

16. KADAR OBAT DALAM PLASMA DARAH
SETELAH KONDISI TUNAK (STEADY STATE)
1. Bila takaran (dosis) sama, diberikan berulang dengan jarak
sama/konstan, akan dicapai kondisi tunak
2. Setelah kondisi tunak, Cp akan berfluktuasi antara Css,maks dan Css,min
dengan kadar rata-rata Css,av
3. Besarnya Css,av = [AUC]t1
t2
/ ‫ד‬
4. Dalam kondisi tunak, Css,maks dan Css,min konstan dan tidak berubah
dari dosis ke dosis
5. Css,maks harus< MTC dan Css,min > MEC
6. Css,maks juga dapat menunjukkan adanya akumulasi obat
dalam tubuh
7. Indeks akumulasi (R) = Css,maks / C(n=1),maks

17. INJEKSI INTRA VENA GANDA
1. Setelah pemberian inj. i.v. secara bolus, jumlah obat dalam
tubut saat to = Do
2. Untuk Model Kompartemen-satu terbuka, obat dieliminasi
mengikuti orde satu, dengan persamaan:
D = Do e- ke t
3. Jika jarak pemberian = ‫ד‬ , jumlahobat yang tinggal dalam
tubuh:
D = Do e – ke ‫ד‬
dan pada setiap pemberian dosis, fraksi obat yang masih
tinggal dlm tubuh:
f = D/Do = e – ke ‫ד‬
Sehingga pada setiap pemberian dosis harga f hanya
tergantung pada ke dan ‫ד‬

18. Contoh :
Seorang pasien laki-lakidengan berat badan 50 kg, tiap 6 jam
diberi injeksi antibiotik 1000 mg secara intra vena. Obat tsb mengikuti
Model Kompartemen Satu dengan t1/2 el 3 jam dan memiliki volume
distribusi 400 ml/kg BB.
Tentukan besarnya Css,maks dan Css,min !
Jawab:
Fraksi obat yang tinggal :
f = D/Do = e – ke ‫ד‬
Ln f = - ke ‫ד‬- =0,693 /t1/2 x 6 = - 1,356
f = 0,25007 f = 0,25
Jadi fraksi obat yang tinggal dalam tubuh = 0,25
Penyelesaian lebih lanjut dapat dilihat di tabel !

19. Tabel. Pemberian injeksi i.v. tiap kali pemberian ada peningkatan obat
dalam tubuh 1000 mg (= Do), sedangkan jumlah yang tinggal
dalam tubuh 25 %
No.Dosis Jumlah obat dalam tubuh
Sebelum dosis* Setelah dosis
1 0 1000
2 250 1250
3 312 1312
4 328 1328
5 332 1332
6 333 1333
7 333 1333
….. 333 1333
* f = 0,25 Dari tabel terlihat: Dss,maks = 1333 mg dan Dss,min = 333
dan Dss,maks – Dss,min = Do = 1000 mg

20. Harga Css,maks dan Css,min dapat dihitung dengan:
1. Css,maks = Dss,maks / Vd
= 1333 mg/20 L = 66,65 mg/L
= 66,65 µg/ml.
2. Css,min = Dss,min / Vd
= 333 mg/20 L = 16,65 mg/L
= 16,65 µg/ml.

21. RUMUS PERHITUNGAN Dss,maks, Dss,min DAN Dss,av
SECARA LANGSUNG
1. Perhitungan Dss,maks :
Do Do
Dss,maks = =
1 - f 1 - e – ke ‫ד‬
2. Perhitungan Dss,min
Do e – ke ‫ד‬
Dss,min = Dss,maks x e – k ‫ד‬
=
1 - e – ke ‫ד‬
3. Perhitungan Dss,av :
F Do F Do F Do
Dss,av = Css,av = =
ke ‫ד‬ CLT Vd ke T

22. PERHITUNGAN Css,maks, Css,min DAN Css,av
SECARA LANGSUNG
1. Perhitungan Css,maks :
Do Do
Css,maks = =
(1 - f) Vd (1 - e – ke‫ד‬
) Vd
2. Perhitungan Css,min
Do e –ke ‫ד‬
Css,min = Css,maks x e – k ‫ד‬
=
(1 - e – ke ‫ד‬
) Vd
3. Perhitungan Dss,av :
F Do F Do
Css,av = Css,av =
CL ‫ד‬ Vd ke ‫ד‬
= [ AUC ]0
~
/ ‫ד‬

23. CONTOH SOAL :
Seorang pasien rawat inap, dengan berat badan 58 Kg akan akan
diberi terapi antibiotika XB secara injeksi i.v. ganda. Dari pustaka
diketahui bahwa terapetik plasma level-nya 22 – 37 mg/L, dengan
Volume distribusi 200 ml/Kg B.B. Obat tersebut memiliki waktu paro
eliminasi 4 jam. Jika dokter menghendaki pemberiannya 3 kali sehari,
a. Berapa dosis ineksi tersebut tiap kali pemberian.
b. Hitung Css,maks; Css,min; dan Css,AV.

24. PENGATURAN DOSIS ORAL GANDA
Untuk tujuan praktis, dengan asumsi distribusi-eliminasi obat
mengikuti Model Satu Komparteman, pada pemberian oral ganda,
degan Do dan ‫ד‬ konstan, yang harus ditentukan adalah Css,AV,
dengan persamaan:
[AUC]0
~
F Do F Do
Css,AV = = =
‫ד‬ ClT ‫ד‬ Vd ke ‫ד‬
Untuk obat-obat yang memiliki IT kecil, untuk mengatasi agar Cp
berada di jendela terapetik, Cp tidak melampaui MTC dan tidak
berada dibawah MEC, ‫ד‬ harus ≤ t1/2el dan Do ditentukan dengan
rumus Css,AV.

25. LOADING DOSE atau DOSIS MUAT
1. Untuk mencapai kondisi steady state atautunak(t99%akum)
diperlukan waktu 6,6x t1/2el.
2. Jika seorang pasien diberi obat oral dosis ganda dengan t1/2el 3
jam misalnya, unruk mencapai steady state perlu waktu kira-kira
20 jam.
3. Jika dikehendaki dari awal Cp mencapai jendela terapetik
dengan kondisi steady state, maka diperlukan DL (Loading
Dose = Dosis muat)
4. Untuk DL injeksi I.V., atau sediaan dengan absorpsi sangat
cepat berlaku rumus:
DL 1 Vd Css,AV
= atau dlm klinik =
DM 1 - e –k‫ד‬
(S) (F)

26. LOADING DOSE, khusus jika τ = t1/2el
Apabila τ = t1/2el,
Maka DL = 2 Do Buktikan, misalnya τ = t1/2 el = 3 jam
Do Do Do
DL = Dss,maks = = =
1 – f 1 - e –keτ
1 – e -0,231 x3
Do Do
= = = 2 Do
1 – e -0,693 1 – 0,5
RUMUS INI TERUTAMA UNTUK OBAT2 TANG ABSRPSINYA CEPAT

27. CONTOH SOAL
Seorang pasien dengan berat badan 50 kg oleh dokter akan diberi
obat BT tablet. Tersedia tablet yang mengandung 200 mg, 400 mg
dan 800 mg bahan obat.
Dokter menghendaki pemakaian 4 kali sehari dosis ganda. Jika dari
pustaka diketahui t1/2el obat tsb 6 jam, Vd = 800 ml/kg BB, dan
perkiraan fraksi obat yang terabsorpsi = 80 % dan obat tersebut
terapetik plasma level 4 – 20 mg/L:
a. Tablet mana yang anda anjurkan untuk diberikan.
b. Sudah tepatkan pemberian tersebut.