Il cancro si sviluppa quando la proliferazione cellulare normale sfugge al controllo, con la trasformazione di cellule normali in cellule tumorali dovuta a mutazioni in oncogèni e geni oncosoppressori. I fattori ambientali e i retrovirus possono anche contribuire all'insorgenza del cancro, influenzando meccanismi genetici complessi. Diverse forme di cancro possono derivare da una combinazione di eventi genetici, con conseguenti manifestazioni clinicamente simili.

1. Capitolo 20 La genetica del cancro Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A http://web.unife.it/progetti/genetica/Guido/index.php?lng=it&p=4

2. Domande 20 Cosa avviene quando una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale? Che relazione c’è fra ciclo cellulare e cancro? Che cosa sono gli oncogèni e i geni oncosoppressori, e in che modo determinano lo sviluppo di un cancro? Che ruolo giocano i retrovirus? (Quali fattori ambientali aumentano il rischio di cancro, e in che modo interagiscono con le predisposizioni genetiche?)

4. Le cellule di tutti i tessuti si moltiplicano durante lo sviluppo A sviluppo completato, le cellule di molti tessuti continuano a moltiplicarsi, in modo controllato, per sostituire le cellule che si perdono naturalmente Proliferazione cellulare e cancro Se la proliferazione cellulare sfugge al controllo, si formano masse di tessuto: tumori o neoplasie Il fenomeno per cui una cellula perde la capacità di limitare la propria proliferazione si chiama trasformazione Se le cellule trasformate rimangono insieme si parla di tumore benigno; se si diffondono attraverso i sistemi sanguigno o linfatico ( metastasi ) verso altri organi si parla di tumore maligno o cancro .

5. Cellule trasformate perdono l’inibizione da contatto

6. Figura 20.1 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Mammografia

7. Figura 20.2 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Nelle cellule in divisione, il ciclo cellulare è regolato da cicline (G 1 e G 2 ) che intervengono a specifici momenti o checkpoint Il controllo della divisione cellulare, mediato dalle cicline, avviene tramite l’intervento di fattori extracellulari ( ormoni ): di crescita o inibitori della crescita

8. Figura 20.3 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Cellule normali si dividono se il bilancio fra segnali stimolatori e inibitori è positivo. Cellule tumorali non rispondono a questi segnali e si dividono senza controllo

9. In molti casi, la trasduzione del segnale nella cellula è mediata da chinasi , cioè enzimi che attivano o disattivano altre proteine enzimatiche, trasferendo su di loro gruppi fosfato Le chinasi

10. IN CONDIZIONI NORMALI: Stimolo esterno: Fattori di crescita I fattori di crescita si legano ai loro recettori 3. Il segnale viene trasdotto, le chinasi fosforilano enzimi 4. Si attivano fattori di trascrizione 5. Viene attivata la trascrizione ai geni che regolano il ciclo cellulare

11. IN CONDIZIONI NORMALI: Stimolo esterno: Fattori di crescita I fattori di crescita si legano ai loro recettori 3. Il segnale viene trasdotto, le chinasi fosforilano enzimi 4. Si attivano fattori di trascrizione 5. Viene attivata la trascrizione ai geni che regolano il ciclo cellulare IL CANCRO INSORGE SE: I recettori non rispondono più ai fattori di inibizione della crescita oppure Le chinasi fosforilano enzimi indipendentemente dallo stimolo esterno e quindi L’organismo perde il controllo del ciclo cellulare

12. A livello genetico, l’insorgenza del cancro può dipendere da: oncogèni geni oncosoppressori Retrovirus geni per i miRNA Il cancro ha quindi manifestazioni complesse, a cui corrispondono meccanismi complessi, in parte genetici, in parte no

13. Evidenze per una componente genetica nell’origine del cancro 1. Molti agenti mutageni sono anche agenti cancerogeni 2. Associazione fra mutazioni cromosomiche e linfoma di Burkitt o leucemia mieloide cronica 3. Ricorrenza familiare in molte forme di cancro Pedigree di cancro al seno-ovaia (HBOC)

14. Durante lo sviluppo del cancro si osserva una catena di modifiche di funzioni geniche La progressione da epitelio normale ad adenoma a carcinoma colorettale è accompagnata dall’insorgere di anormalità a molti geni specifici

15. Nelle forme ereditarie di cancro, certi individui hanno ereditato la prima mutazione, e quindi sono congenitamente esposti a un rischio maggiore di sviluppare la malattia Il cancro ha origine in una singola cellula, e tipicamente si sviluppa attraverso una serie di mutazioni, ognuna delle quali altera il funzionamento di uno o più geni

18. Due classi di geni hanno una particolare influenza sui cancri 1. Proto-oncogèni: geni regolabili che controllano il ciclo di divisione della cellula. Per mutazione possono trasformarsi in oncogèni, che stimolano una crescita cellulare incontrollata. Mutazioni ai proto-oncogeni sono tipicamente dominanti Proto-oncogèni responsabili di cancri ereditari ( codificano tutti per chinasi ) RET :  Neoplasia multipla endocrina di tipo 2 Proto-oncogèni responsabili di cancri sporadici: RAS, MYC, EGFR

20. Due classi di geni hanno una particolare influenza sui cancri 2. Oncosoppressori: geni regolabili che riducono la divisione cellulare, riparano gli errori del DNA e attivano i processi di morte cellulare o apoptosi Mutazioni agli oncosoppressori sono tipicamente recessive Oncosoppressori responsabili di cancri ereditari: APC  poliposi adenomatosa famigliare Oncosoppressori responsabili di cancri sporadici: p53 (responsabile dell’apoptosi)  coinvolto in oltre il 50% dei cancri noti

21. Un elenco di geni oncosoppressori Gene Type of cancer APC Colon/rectum carcinoma BRCA1 Breast and ovarian carcinomas BRCA2 Breast carcinoma DPC4 Pancreatic carcinoma INK4 Melanoma, lung carcinoma, brain tumors, leukemias, lymphomas MADR2 Colon/rectum carcinoma NF1 Neurofibrosarcoma NF2 Meningioma p53 Brain tumors; breast, colon/rectum, esophageal, liver, and lung carcinomas; sarcomas; leukemias and lymphomas PTC Basal cell carcinoma PTEN Brain tumors; melanoma; prostate, endometrial, kidney, and lung carcinomas Rb Retinoblastoma; sarcomas; bladder, breast, and lung carcinomas VHL Renal cell carcinoma WT1 Wilms' tumor

23. Oncogeni e oncosoppressori nel normale ciclo cellulare

24. Confronto fra oncogeni e oncosoppressori

25. Figura 20.4 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Una terza classe di cancri dipende dall’azione di retrovirus a RNA, tramite oncogèni virali ( v-onc )

26. Figura 20.5 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Ciclo vitale di un retrovirus non oncògeno (il suo genoma non contiene v-onc )

27. Alcuni retrovirus portano un oncogène virale Sarcoma di Rous  v-src v-src c odifica per la proteina pp60 src , una tirosina chinasi Molti retrovirus non sono in grado di replicarsi da soli. Perché lo facciano è necessario siano presenti, nelle cellule, virus helper

28. Come avviene la trasformazione di proto-oncogeni in oncogeni? 1. Mutazione puntiforme: sia nella regione codificante che in regioni regolatrici 2. Delezione: che elimina regioni regolatrici (silencers) a monte del proto-oncogene 3. Amplificazione genica: attivata da un processo di duplicazione genica ripetuta IN TUTTI I CASI: Sovraespressione del gene

29. Figura 20.7 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Un gene oncosoppressore: RB e retinoblastoma Retinoblastoma sporadico: 60% dei casi, generalmente unilaterale Retinoblastoma ereditario: 40% dei casi, generalmente bilaterale

30. Figura 20.8 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Ipotesi di Knudson sull’origine del retinoblastoma

31. Molti retinoblastomi sono associati a delezioni della regione cromosomica (13q14) che contiene il gene Rb .

32. pRB blocca il passaggio al checkpoint successivo alla fase G 1 . I complessi Cdk4/ciclina D permettono il passaggio attraverso il checkpoint fosforilando e inattivando pRb. 1. In cellule in cui nessuno dei cromosomi produce una pRB funzionante, il ciclo cellulare procede senza controllo

33. 2. Le proteine oncogeniche di diversi retrovirus (per es., l’antigene T di SV40) causano trasformazione tumorale legandosi alla proteina RB e inattivandola Tumori legati alla perdita di funzionalità di pRB possono derivare sia da mutazioni, sia da infezioni virali

34. Ma attenzione: Breast cancers develop as a result of mutations in a variety of oncogenes and tumor suppressor genes. Approximately 5 to 10% of breast cancers are inherited as a result of mutations in the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes. Mutations in BRCA1 and BRCA2 are not generally found in noninherited breast cancers, which may instead involve mutations in several other oncogenes and tumor suppressor genes, including erbB-2 , c-myc , D1 , p53 , and Rb . È chiaro che fenomeni genetici molto diversi possono portare a manifestazioni clinicamente indistinguibili (“Breast cancers”)

35. Figura 20.11 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Il cancro è una malattia complessa, e tipicamente accompagnata da una serie di eventi mutazionali: Cancro del colon-retto

36. I microRNA possono giocare un ruolo nella cancerogenesi Per alcuni geni per miRNA si è osservata ridotta espressione in cellule tumorali È probabile che in questo modo non vengano silenziati geni che limitano la proliferazione cellulare Di fatto, questi geni per miRNA sembrano agire come geni oncosoppressori

37. Sintesi 20a Normalmente, la divisione cellulare è regolata da ormoni che stimolano o inibiscono la crescita dei tessuti Una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale quando vengono meno i meccanismi che controllano la divisione cellulare All’esterno della cellula, questi meccanismi dipendono da recettori degli ormoni All’interno della cellula, questi meccanismi sono regolati da chinasi, che attivano o disattivano, fosforilandole, molecole di enzimi legati al ciclo cellulare A livello genetico, l’insorgenza del cancro può dipendere da (1) oncogèni; (2) geni oncosoppressori; (3) retrovirus; (4) geni per i miRNA Due classi di geni partecipano all’oncogenesi: oncogèni (con effetti dominanti) e geni oncosoppressori (con effetti recessivi) I proto-oncogèni possono diventare oncogèni per effetto di mutazioni puntiformi, delezioni o amplificazione genica, tre fenomeni che portano comunque ad una sovraespressione genica

38. Sintesi 20b Anche i prodotti di oncogèni di origine virale possono indurre il cancro, interagendo con le chinasi o con altri meccanismi Un’ulteriore meccanismo legato all’oncogenesi può dipendere dall’inattivazione di geni per i miRNA, che in questo modo non sono più in grado di silenziare geni responsabili della proliferazione cellulare Nel caso del retinoblastoma, sono necessarie due mutazioni al locus RB per indurre il cancro. Nelle famiglie in cui è trasmessa un cromosoma mutato al gene RB, il retinoblastoma è ereditario, nelle altre sporadico Non è detto che ad ogni categoria clinica di cancri corrisponda un unico fenomeno genetico, anzi, probabilmente è vero il contrario