3)tumori 2

BASI MOLECOLARI DEL CANCRO
1) Danni genetici non letali
Mutazioni indotte da fattori ambientali (chimici, radiazioni virus) o a carico della linea germinale
⇓
Il tumore deriva dall’espansione clonale di una cellula alterata (tumori monoclonali)(isoenzimi X-legati)

2) Geni bersaglio coinvolti nell’oncogenesi
a) Oncogeni   proliferazione (espressione dominante)
b) Geni oncosoppressori   proliferazione (espressione recessiva)
c) Geni regolatori la morte cellulare (espressione dominante o recessiva)

2.1) Meccanismi di riparazione
Capacità di riparare danni genetici non letali a carico di a), b) e c) (espressione recessiva)

4) Processo “multistep” – PROGRESSIONE TUMORALE
Progressivo accumularsi di lesioni genetiche  Attributi fenotipici di un cancro:
crescita eccessiva, invasività locale, metastatizzazione.

PRINICIPI DI BASE DI GENETICA DEI TUMORI

Trasformazione tumorale di una cellula normale:
• almeno 6 mutazioni specifiche su classi di geni diverse


Trasformazione tumorale di una cellula normale:
• almeno 6 mutazioni specifiche
• normale tasso di mutazione di una cellula è di 10-7 per
gene
• numero totale di geni per cellula: 106
• numero di cellule per persona 1013

La probabilità che una persona sviluppi tumore è 1013 x 10-42,
cioè 1:1029


Nonostante ciò il cancro si sviluppa a causa della
combinazione di due meccanismi:

• mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare:
popolazione espansa di cellule in cui può verificarsi la
successiva mutazione

• mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma:
aumento del tasso di mutazione complessivo

Agenti ambientali
Cellula normale
Riparazione
efficace
Fattori genetici
Danno al DNA
D Inefficienza nella
riparazione
Mutazione nel genoma
di cellule somatiche

A Attivazione di C Alterazioni di geni che B Inattivazione di
oncogeni regolano l’apoptosi geni oncosoppressori
( crescita) (crescita)

Espressione di prodotti genici alterati
e perdita di proteine regolatorie
Espansione clonale
progressione neoplastica Mutazioni aggiuntive
Eterogeneità

Neoplasia maligna

ONCOGENI VIRALI


SCOPERTA DEGLI ONCOGENI

DEREGOLAZIONE DEGLI ONCOGENI

FUNZIONE DEGLI ONCOGENI

FAMIGLIE DI ONCOGENI E LORO PRODOTTI

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE


Altra modalità classificativa:
1) Geni immortalizzanti
2) Geni della morte cellulare programmata
3) Geni per l’organizzazione della massa tumorale (neoangiogenesi,…)
4) Geni per l’invasività
5) Geni per le metastasi
6) Geni che favoriscono l’accumulo stocastico di mutazioni

ONCOGENI VIRALI - v-onc

La scoperta risale a 30 anni fa’ quando
si scoprì che alcuni virus erano in grado
di indurre tumori negli animali
veicolando sequenze…...

ONCOGENI VIRALI – ELEMENTI DI CLASSIFICAZIONE

Proto-oncogeni Fisiologicamente: proliferazione

Oncogeni cellulari Proto-oncogeni mutati: no regolazione proliferazione

Oncogeni virali v-onc simili a c-onc, con vari gradi di mutazioni


Retrovirus trasformanti lenti
Retrovirus trasformanti acuti

Derivazione di un virus trasformante acuto a partire da
un precursore trasformante lento

(alcuni eventi mutazionali)

ELEMENTI ESSENZIALI DI CANCEROGENESI VIRALE

retrovirus

tumore

ELEMENTI ESSENZIALI DI CANCEROGENESI VIRALE

onco-DNAvirus
Infezione in cellule permissive Infezione in cellule non permissive
- proteine precoci - proteine precoci (oncoproteine)
- proteine tardive

X
Rb

X
p53

ONCOGENI CELLULARI - c-onc
Alcuni dei più conosciuti oncogeni e classificazione

N.B. - Taluni oncogeni cellulari NON hanno controparti virali
N.M.B.- “Nuovi oncogeni” tra proteasi e fosfatasi citosoliche

ONCOGENI: DEREGOLAZIONE

• Mutazione puntiforme
• Amplificazione
• Traslocazione
• Inversione
• Mutagenesi inserzionale
• Alterazione stato di metilazione
• Meccanismi Epigenetici

ONCOGENI: PRODOTTI PROTEICI FISIOLOGICI

Tyr-K*
Fattori di trascrizione


Mitosi

ONCOGENI CODIFICANTI PER FATTORI DI CRESCITA
Categoria Protooncogene Meccanismo Tumore associato

Fattori di
Crescita

PDGF-catena B sis (riparazione, embriogenesi) Overespressione Astrocitoma
(dimero BB) Osteosarcoma

FGF hst-1 Overespressione Cr. stomaco
int-2 Amplificazione Cr. vescica
Cr. mammella
Melanoma

EGF numerosi

TGF-β ??

Tyr-K*
- Spesso il fattore di crescita od il suo recettore non sono mutati Fattori di trascrizione
- Altri oncogeni (ras) spesso ne forzano l’iperespressione
- Non è di per se sufficiente per il fenotipo tumorale

⇑ indice proliferativo⇒ ⇑ rischio mutazioni

ONCOGENI CODIFICANTI PER RECETTORI DI FATTORI
DI CRESCITA

Mutazioni:
1)  numero recettori
2) alterazioni funzione

Tipologie:
1) RTK (tirosino-kinasici)
2) RSK (serin-treonin-kinasici)

Caratteri comuni:
1) Affinità/specificità ligando Fattori di trascrizione

2) Modulabilità
3) Saturabilità
4) Riclabilità
5) Espressione selettiva nelle cellule bersaglio
6) Specificità della risposta avviata

DI CRESCITA
-meccanismi di attivazione fisiologica-

RTK (tirosino-kinasici) RSK (serino-kinasici)

DI CRESCITA- RTK

Sottofamiglie (porz. extracitoplasmatica):
a) domini ricchi in cisteina [1) EGF-R; 2) Ins-R]
b) motivi immunoglobulinici [3)PDGF-R; 4) FGF-R; 5) VEGF-R)
c) sequenze di fibronectina [efrina A-R; efrina B-R angiotensina 1-R]
d) Motivi che interagiscono con le caderine

DI CRESCITA: RTK

Recettori per
fattori di crescita

Famiglia di EGF-R erb-B1 Overespressione Cr. squamoso polmone
erb-B2 (c-neu) Amplificazione Mamm., ovaio, polm., stomaco
erb-B3 Overespressione Mammella

CSF-1 receptor fms Mutazione puntif. Leucemia

c-KIT (SCF-R) kit Mutazione

RET ret(Rec. Glial derived neurotropic factor) Mutazione puntif. MEN2A e 2B, medullare tiroide
(famil.)
Riarrangiamento Papillare tiroide (sporadico)

TGF-R


Poco espressi dalle cellule quiescenti

DI CRESCITA: RTK
EGF-R

DI CRESCITA: RTK
ret (e talune sindromi cancerose ereditarie)

ONCOGENI CODIFICANTI PER PROTEINE COINVOLTE
NELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE

Proteine
coinvolte nelle
vie di traduzione
del segnale

GTP-binding ras Mutazioni puntiformi Polmone, colon, pancreas, leuc.
(10-20% di tutte le neoplasie)
Tirosino kinasi abl Traslocazione(9;22) LMC, LLA
non recettoriali src
FAK
Serino-kinasi
non recettoriali raf-1

Ibrido c-abl-bcr
Tyr-K*

Potente attività tirosino-chinasica

ELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE
-PROTEINE CHE LEGANO IL GTP-

Come procede il segnale?

Proteine G eterotrimeriche
GFR
GF Tyr-K*
GFR Proteine GTP-asi monomeriche

-PROTEINE G-

-PROTEINE CHE INTERAGISCONO SPECIFICAMENTE
CON LE PORZIONI FOSFORILATE DEI RECETTORI-

Come procede il segnale?
Tirosino-kinasi non recettoriali

Domini caratteristici: +
- - +
- +
-SH2 (src homolgous) [PLCγ, PI3K, GAP] - +
TyrP
- +
- ++ +

2
-PTB (simile a SH2, talvolta vi si associa -

SH
per interazioni molecolari successive)

-SH3

NELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE- ras
inibitori
Guanine Nucleotide Releasing Proteins

GTPase
Activating
Proteins
(non si attivano in
proporzione)

(12,13, 59, 61)

Controllo su
CDKs

Proteine ras:
N.B. Ha-ras e Ki-ras sono:
-quasi identici
-K-ras-A e K-ras-B -su cromosomi distinti
-Ki-ras pseudogene?
-H-ras
-N-ras
Regolatori di ras
La famiglia di ras


Tutto qui?

Oncogene. 2003 Mar 6;22(9):1349-57.

Chuang JI, Chang TY, Liu HS.

Glutathione depletion-induced apoptosis of Ha-ras-
transformed NIH3T3 cells can be prevented by melatonin.

Tirosino-kinasi non recettoriali– pp60src

Tirosino-kinasi
Cellule normali:  bassa -Enzimi glicolisi (lattato)
Attività: Bersagli: -Trasporto
Cellule tumorali:  alta -Citoscheletro (FAK)
-Fattori di trascrizione

Tirosin-fosfatasi
(se mutate si comportano da oncogeni)
src – regolazione funzionale
CsK

Alterazioni:
-Mutazioni in 527
-Complessazione con proteine virali che
impediscono la fosforilazione in 527

Tirosino-kinasi non recettoriali– pp60src

Src è legato ai segnali delle integrine via FAK (focal adhesion kinase)
FAK è una proteina tirosina chinasi non-recettore

ONCOGENI CODIFICANTI PER FATTORI DI
TRASCRIZIONE


Proteine
regolatorie
nucleari

Attivatori myc Traslocazione Linf. Burkitt
trascrizionali N-myc Amplificazione Neuroblastoma
Microcitoma
L-myc Amplificazione Microcitoma
fos
jun

Tyr-K*

TRASCRIZIONE -myc
 cicline
 CdK
+ fattori di crescita ⇒ proliferazione (c-myc2) ODCDNA
CdKI
myc
- fattori di crescita ⇒ apoptosi (c-myc1)
(p53bax rilascio citocromo-C)

myc max mad MXI-1

myc max max max max mad max MXI-1
E-box
repressori della
trascrizione inattivo
trascrizione

TRASCRIZIONE -myc

Tutto qui?

http://www.myccancergene.org/

CONCLUSIONI

“curatori”
“guardiani”

ONCOGENI CHE SI GEENRANO CON
TRASLOCAZIONI: PML-RAR

Proteina di fusione PML-RAR:
1) Lega ancora l’ac. retinoico
2) Transattivazione altri geni
3) Incapacità maturativa

Altre traslocazioni in APL:
1) Coinvolgono tutte RAR-α (PLZF,…)
2) Residua legame con ac. retinoico
3) Transattivazione altri geni
4) Incapacità maturativa

ONCOGENI CHE CODIFICANO PER
REGOLATORI DEL CICLO CELLULARE

Regolatori del
ciclo cellulare

Cicline ciclina D Traslocazione Linfoma B (mantle cell)
Amplificazione Mammella, fegato, esofago
Chinasi dipendenti CDK4 Amplificazione o
dalle cicline mutazione puntiforme Glioblastoma, melanoma,
sarcoma

ONCOGENI CHE CODIFICANO PER
REGOLATORI DEL CICLO CELLULARE

ONCOSOPPRESSORI
INTRODUZIONE AGLI ONCOSOPPRESSORI
SCOPERTA DEGLI ONCOSOPPRESSORI
Rb
WT1
p53
BRCA-1 e BRCA-2
NF-1 e NF-2
APC
DCC
Delezione del locus FHIT-FRA3B in molti tumori umani
Altri oncosoppressori
Conclusioni

PRINICIPI DI BASE DI GENETICA DEI TUMORI:
ONCOSOPPRESSORI

Oncosoppressori Fisiologicamente: proliferazione

Oncosoppressori mutati No regolazione proliferazione

Non hanno una controparte virale

In condizioni normali il ciclo cellulare dipende dall’equilibrio tra prodotti dei protoncogèni
e degli oncosoprressori.

Altra modalità classificativa:
1) Geni immortalizzanti
2) Geni della morte cellulare programmata
3) Geni per l’organizzazione della massa tumorale (neoangiogenesi,…)
4) Geni per l’invasività
5) Geni per le metastasi
6) Geni che favoriscono l’accumulo stocastico di mutazioni

ONCOSOPPRESSORI

Azione: 1) Induzione di arresto replicativo  proliferazione
2) Avvio di meccanismi riparativi del DNA, differenziazione e di
morte cellulare

Mutazioni: 1) Delezione

2) Alterazioni/inattivazione

3) Costitutivamente repressi per ipermetilazione

Particolarità: Nel retinoblastoma e nel tumore renale di Wilms, la reintroduzione
del gene wild-tipe (trasfezione o microiniezione dell’intero
cromosoma) reverta la tumorigenicità cellulare.
 SONO NECESSARI ALLA TRASFORMAZIONE ED AL
MANTENIMENTO DEL FENOTIPO NEOPLASTICO

ONCOSOPPRESSORI

Espressione del 1) Generalmente in omozigosi
fenotipo patologico:
2) Eccezioni in caso di molecole che omopolimerizzano
(anche gradi di ipofunzione)

p53

SCOPERTA DEGLI ONCOSOPPRESSORI

Fusione cellulare Micronucleazione Bandeggio
cromosomi

ONCOSOPPRESSORI

Alcune proteine virali, complessandosi con oncosoppressori ne
impediscono la funzione (oncogenesi da onco-DNAvirus)

Oncosoppresore Adenovirus HPV SV40

RB E1A E7 Antigene T grande

p53 E1B E6 Antigene T grande

PROTEINE PRODOTTE DAGLI ONCOSOPPRESSORI

- Si conoscono meno dettagli
- Come per gli oncogeni, anche per questi, spesso il segnale
nasce fuori dalla membrana cellulare

1) Molecole che regolano la trascrizione nucleare ed il ciclo
2) Molecole che regolano il segnale
3) Recettori di membrana
4) Altri

ONCOSOPPRESSORI - Rb

Paradigma degli oncosoppressori
-gene Rb1 (retinoblastoma)
-alterazioni 13q14 (dalla linea germinale)
-solo se su entrambi gli alleli (mutazioni somatiche)
-familiarità per aumentato rischio (anche per sarcomi)
-circa 200kb, 27 esoni
-Esistono anche Rb2 e Rb3, funzione parzialmente simile

ONCOSOPPRESSORI – Rb-
inattivazione
mutazioni inattivazione virale

ONCOSOPPRESSORI – Rb

Differenziamento

transattivazione

NF-IL6

Fattore di Rb pocket Blocco sterico +
repressione attiva
trascrizione esso
stesso ?

Proliferazione
Apoptosip53 ARF

- esiste in tutte le cellule e gioca un ruolo cruciale nella regolazione del ciclo cellulare

- controlla il checkpoint G1/S (dopo l’entrata in S non servono più i fattori di crescita)

-le mutazioni sono localizzate nella “Rb pocket”

1) Se è così cruciale nel ciclo, perché solo retinoblastomi nelle forme ereditarie?

-Rb-/- muoiono in utero⇒ induce anche apoptosi (p53) ⇒ retinoblasti più resistenti di altre
cellule all’indizione della morte programmata?

2) Perché solo poche neoplasie evidenziano alterazioni a carico di Rb?

-Virtualmente tutte le neoplasie recano deregolazioni del checkpoint G1→S per
alterazioni a carico di Rb, CDK4, ciclinaD o p16 (il più frequentemente soggetto a
mutazioni). Quindi un Rb normale può non essere fisiologicamente controllato.

- Altre vie di controllo della crescita cellulare convergono su Rb

-TGF-β ⇒ ⇑ inibitori p27 e p15 ⇒ ⇓ proliferazione cellulare

- Proteine di virus oncogeni (Large T Ag di SV40, E1A di adenovirus, E7
di HPV, …) legano la Rb pocket ⇒ incapacità a legare E2F che è libero

- p53 ⇒ ⇑ sintesi di p21 ⇒ blocco replicativo


Ruolo nell’apoptosi:
-Controverso
-Topi knock-out muoiono in utero per apoptosi diffusa
-Iperattività di RbArfp53baxapoptosi
-Repressionetrascrizioneproliferazione/apoptosi
-p130Rb3  Bcl-2apoptosi

ONCOSOPPRESSORI – WT1
Elementi rilevanti
-gene correlato al tumore renale infantile di Wilms
-alterazioni 11p13 (dalla linea germinale)
-splicing alternativoprodotti tar 46 e 49 kDa
-fattore di trascrizione della famiglia delle leucine-zipper (zinc-finger)
-analogie con la famiglia degli early growth responses (fattori di trascrizione)
blocco trascrizionale: fattori di crescita, recettori, myc, bcl-2
-Espresso solo su pochi tessuti (rene embrionale, mesotelio, gonadi)
-WT2: 11p15
-Wt3: 16q
Patologia (tutte con alterazioni in omozigosi sul cromosoma11 – S. dei geni contigui):
-S. WAGR (wilms, aniiridia, genitorunary, mental retardation)
-S. Becwitt-Wiedermann
-S. Deny-Dash

ONCOSOPPRESSORI – p53
Elementi rilevanti

GUARDIANO DEL GENOMA

-Cromosoma 17p13 – 53kDa

-Si comporta in modo parzialmente dominante perché funziona in forma omotetramerica

- esiste in tutte le cellule e gioca un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione di
geni di controllo (funziona da freno attivato alla necessità e con una emivita breve (≠ da
Rb) di circa 20’ (forme mutate molto più stabili)

- alterazioni nel 50-75% di tutti i tumori e ritrovate in qualsiasi tipo di neoplasia

-rare forme ereditarie di mutazione di un allele (sindrome di Li-Fraumeni) con aumento
del rischio di sviluppo di Cr. (ad esordio giovanile e talora multipli) di circa 30% prima
dei 30 anni e del 90% dopo i 65 anni

- Animali knock-out  entro i 6 mesi (non essenziale nell’ontogenesi)


Fosforilazione

Modulazione Disponibilità sito DNA binding
tramite fosforilazioni

ONCOSOPPRESSORI
– p53

IGF

IGF-R X IGF-R

IGF-BP3
ATM

mdm
2 (-)

bcl-2
X

- Le mutazioni più comuni che inattivano p53 interessano il suo dominio DNA-binding e
di transattivazione ⇒ impossibile controllo della trascrizione

- Ipossia e danno genetico attivano p53
⇓
Le cellule neoplastiche con p53 mutato tollerano meglio l’ipossia ed accumulano
mutazioni anche a seguito di chemioterapia e radioterapia (resistenza di Cr. polmone,
colon, altri)

-Oltre alle mutazioni ereditarie o somatiche anche proteine virali (E6 di papillomavirus)
possono legare p53 e determinarne degradazione. Inoltre mdm2 può agire da oncogene
in quanto accelera la degradazione di p53

- p73 ha molte azioni in comune con p53

ONCOSOPPRESSORI – BRCA-1 E -2
Elementi rilevanti
- BRCA-1 (1863aa) 17q; BRCA-2 13q

- Cr. Mammella, ovaio, prostata, altri

- Mutazioni ereditarie (⇑ rischio per Cr. mammella, ovaio, colon, ...), espressione
dominante

-80% dei Cr. della mammella familiari (5-10% totale), raro nelle forme sporadiche
-
- Esistono numerosissime(>200) mutazioni tanto da far parlare di polimorfismo. Quelle
che determinano la formazione di peptidi brevi (specie 185delAG) si associano a rischio
maggiore (popolazioni ebree)

- Proteine nucleari: possono avere attività trascrizionale e ruolo nella riparazione del
DNA (interazione con Rad 51 coinvolto nella riparazione del DNA) quindi non sono
direttamente trasformanti

- Regolano: proliferazione cellulare ed apoptosi

- Attività su p21

ONCOSOPPRESSORI – NF1 e NF2
Elementi rilevanti

- 17q11

- Gene della neurofibromatosi tipo 1 codifica per la neurofibromina
⇓
- Neurofibromi alcuni dei quali possono evolvere in neurosarcomi

-> rischio per LMA

-attiva l’attività GTPasica di ras come le GAP⇒ inibisce attivazione ras

- NF2: codiifca per la schwannomina che collega membrana con citoscheletro

ONCOSOPPRESSORI – APC
Elementi rilevanti

- Cromosoma 5q15- Gene della poliposi adenomatosa del colon- 2843aa
⇓
- Centinaia di polipi del colon alcuni dei quali (anche molti) possono degenerare
(entrambi gli alleli devono essere alterati) (polipi benigni anche in eterozigosi)

- mutazioni che troncano la proteina nel 70-80% dei Cr. e degli adenomi del colon

Interagiscono nel citoplasma con la β-catenina (E-caderina) causandone la
degradazione
⇓
<degradazione della β-catenina ⇒ ⇑ attività trascrizionale ( è sistematicamente alta
anche nei Cr. del colon senza alterazioni di APC) ed alterazioni dei rapporti con E-
caderina che coordina l’adesione intercellulare (metastasi?)

-Il sistema β-catenina e APC è alterato spesso anche nei melanomi

-Sindromi associate: Gardner, CHRPE, Turcot, APC

ONCOSOPPRESSORI – DCC

DCC (deleted in colon carcinoma)

-18q21
- recettore di membrana, ma forse implicato nella crescita assonale (altri geni vicini?)

ONCOSOPPRESSORI – DELEZIONE DEL
LOCUS FHIT/FRA3B IN MOLTI TUMORI UMANI
Elementi rilevanti

-delezione biallelica o varie mutazioni (forme troncate) sul cromosoma 3p14 in cancro
del:
- colon
- stomaco
- mammella
- rene
- esofago
- nasofaringe
- polmone
- cervice
- pancreas

-zona fragile del DNA che codifica per una proteina (FHIT) omologa si sequenze
altamente conservate in microrganismi e capaci di complessarsi con i nucleotidi

-presente in lesioni preneoplastiche  forse evento precoce

ALTRI ONCOSOPPRESSORI –
RECETTORI DI SUPERFICIE
- Recettori per inibitori della crescita (TGF-β) TGF-βR
⇓
inibizione del ciclo cellulare (per > sintesi di inibitori dei
complessi ciclina/CDK) (Alterazioni in molte neoplasie, anche
solo a carico delle vie del segnale del recettore)

- Recettori che regolano l’adesione intercellulare (caderine)
⇓
vera colla intercellulare
Mutazioni od alterazioni in Cr. ovaio, esofago, mammella,
prostata, etc. anche in forme familiari ed anche solo a carico
della β-catenina

MEM
C GENI CHE REGOLANO L’APOPTOSI

Antiapoptotici Proapoptotici

bcl-2, bcl-xL, etc. bax, bad, bcl-xS, bad, bid

bcl-2
- traslocazione 14(*);18 85% linf. follicolari [(*) promoter IgH]
- poiché non promuove la proliferazione, tali linfomi sono lenti
- anche nei topi transgenici
- Si trova nella porzione esterna della membrana mitocondriale
* rilascio di Citocromo C dal mitocondrio

bcl2⇒blocco pori ⇒ - + ⇐pori sulla membrana⇐ bax

⇑ caspasi ⇒apoptosi

- Omodimerizzazioni ed eterodimerizzazioni tra i membri ad attività pro- ed
antiapoptotica determinano l’esito
- c-myc (⇑ proliferazione) collabora con bcl-2 (no apoptosi) nella oncogenesi (in
presenza di fattori di crescita)

MEM

D GENI CHE REGOLANO LA RIPARAZIONE DEL DNA
- Danni genetici avvengono continuamente (radiazioni ionizzanti, carcinogeni alimentari
e fisici errori di replicazione del DNA)
- alterazioni ereditarie dei meccanismi di riparazione predispongono al cancro (1% della
popolazione è eterozigote per qualche mutazione nel sistema)⇒FENOTIPO RER
(replication error)
1) Carcinoma del colon non poliposo ereditario HNPCC (S. di Lynch)
- diagnosi: sequenze microsatelliti (instabilità microsatellitare)
- geni coinvolti: hMLH1, hMSH2, etc. (15% anche delle forme non ereditarie)
2) Altre: xeroderma pigmentosum, atassia-teleangectasia (il gene ATM informa p53 del
danno al genoma), anemia di Fanconi

E TELOMERI

*Le cellule si replicano fino ad un certo punto, oltre il quale, per “senescenza” si
arrestano e muoiono
- QUALI SONO GLI OROLOGI BIOLOGICI?

Probabilmente i TELOMERI

-Sono strutture specializzate alla fine dei cromosomi. Ogni ciclo replicativo si accorciano
fino a quando, la loro perdita determina la fusione “end-to-end” dei cromosomi e la morte
cellulare

- Le telomerasi impediscono tale accorciamento (cellule germinali e staminali)

- La grande parte delle neoplasie riesce a riattivare tali enzimi (o comunque riesce ad
evitare l’accorciamento dei telomeri)

CONCLUSIONI
“custodi”
“guardiani”

Mutazione in un allele di un “custode”+
inattivazione dell’allele normale+
mutazioni di entrambi gli alleli dei “guardiani”
⇓
inizio tumore

Mutazione in un allele di un “guardiano”+
inattivazione dell’allele normale
⇓
inizio tumore

BASI MOLECOLARI DELLA CARCINOGENESI A
STADI MULTIPLI
* Sono necessari più eventi per completare la trasformazione - trasfezioni di
myc + ras, bcl-2 + myc, etc.
- ogni cancro ha più alterazioni

La sequenza temporale è importante
- APC⇒adenomi del colon
- p53 ⇒vari tumori, non colon

-Geni come APC sono detti
“guardiani” e sono responsabili
dell’avvio del processo

-Geni come p53 sono detti
“sorveglianti” e controllano la stabilità
genomica

VARIAZIONI CARIOTIPICHE NEI TUMORI

- I danni genetici possono essere minimi (mutazioni puntiformi) o molto estesi (evidenti
nel cariotipo)
- Non casuali
- Più comuni anormalità strutturali:
a) traslocazioni bilanciate
b) delezioni
c) manifestazioni citogenetiche dell’amplificazione genica

- Lo studio delle alterazioni ha consentito:
a) identificazione di geni implicati (vicino alle mutazioni)
b) identificazione di genotipi a rischio (diagnosi e prognosi)

BIOLOGIA DELLA CRESCITA TUMORALE

1) TRASFORMAZIONE

a) cinetica di crescita tumorale
2) CRESCITA b) angiogenesi
c) progressione ed eterogeneità

3) INVASIONE LOCALE

4) METASTASI

2.a Cinetica di crescita della cellula tumorale

1 cellula ⇒ (30 cicli) 109 cellule (1 gr.) ⇒(+10 cicli) 1012 cellule (1kg) ⇒†
⇓
Alla diagnosi la maggior parte dei tumori ha già fatto gran parte del suo ciclo biologico
Un tumore non è una dinamo patologica
a) tempo di duplicazione
b) frazione replicante
c) frazione perduta

a) Il ciclo ha una durata uguale o maggiore a
quello delle cellule normali (l’entrata in ciclo
è mediamente più rapida)
b) Con l’accrescimento della massa
aumentano le cellule in G0 od in G1 (per
mancanza di nutrienti e per altri fattori) ⇒
max 20% replica
c) il rapporto tra frazione proliferante e
frazione perduta condiziona la rapidità

- La frazione proliferante condiziona sia la velocità d’accrescimento sia la suscettibilità
alla terapia

- la maggior parte dei farmaci è attivo su cellule in ciclo
⇓
un tumore lento è anche meno sensibile
⇓
è necessario talvolta mandare le cellule in G1
⇓
escissione chirurgica + chemioterapia (terapie combinate)

Quanto tempo è necessario perché da una cellula trasformata si origini un
tumore?

- Teoricamente 30 cicli = 90 gg

- In realtà probabilmente anni (prima della manifestazione clinica avviene la maggior
parte degli eventi)

- Alla diagnosi il tempo di duplicazione della massa è estremamente variabile

2.b) Angiogenesi tumorale

- Senza un apporto specifico di sangue ⇒ max. 1-2 mm
- Neoangiogenesi indispensabile:
a) ossigeno e nutrienti
b) polipeptidi da parte delle EC (PDGF, IGF, IL-1, GM-CSF)

-VEGF e bFGF sono i fattori più importanti
- vengono indotti anche endostatina, angiostatina, vasculostatina (da plasminogeno,
collageno, etc.)
⇓
bilancio

- Probabilmente il fenotipo iniziale è non-angiogenetico, l’accumulo delle mutazioni
comporta la conversione in angiogenetico
- p53 inibisce la neoangiogenesi

2.c) Progressione tumorale ed eterogeneità

- I danni genetici possono accumularsi (alterazioni dei geni sorveglianti)
⇓
- Emergenza di cloni diversi con mutazioni indipendenti e selezione di quelli meno
antigenici, con maggiore resistenza all’ipossia, con maggiore propensione alla
neoangiogenesi, etc.
⇓
- Cloni più aggressivi

- NON TUTTI I TUMORI ⇒ PERCHE’? (Spunti terapeutici)

3+4) INVASIONE LOCALE E METASTASI
Sebbene milioni di cellule raggiungano il circolo ogni giorno solo pochissime danno
metastasi ⇒ processo poco efficiente perché solo pochi subcloni neoplastici possiedono
le capacità necessarie

Membrana basale
Matrice extracellulare
Connettivo interstiziale

Costituenti: collageno, glicoproteine, proteoglicani

Fasi:
1) Distacco dalle cellule vicine
2) Attaccamento alla matrice extracellulare
3) Degradazione della matrice extracellulare
4) migrazione

E-caderina - catenine (APC)

Recettori per fibronectina e per
laminina (integrine ed altri) [ ⇑
in talune neoplasie e distribuiti
su tutta la membrana cellulare,
non solo verso la basale]

Serina-, cisteina- e matrice-
metalloproteasi (MMP)
Il tumore produce MMP ed
induce fibroblasti e macrofagi a
produrle

- Integrine (sequenza ordinata
di attaccamento-distacco che
fornisce l’energia cinetica)
- Fattori tumorali
-Fattori risultanti dalla proteolisi
della matrice

Ruolo della collagenasi tipo IV

1) molti carcinomi invasivi (melanomi, sarcomi, etc.) producono alti livelli di tali enzimi
2) le lesioni in situ ne producono meno
3) la trasfezione con TIMP (inibitore tissutale delle metalloproteasi) riduce fortemente
la metastaticità (terapia?)

Altre MMP
*Catepsina D (cisteina-proteasi)(prognostica in Cr. mammella?)
*Attivatore del plasminogeno tipo-urokinasi (serina-proteasi)

MOTILITA’

Fattori locomotori prodotti dal tumore
-Timosina β15 (Cr. prostata)
-Fattori autocrini
-Fattore di crescita epatocitario (il protoncogene met trascrive per il recettore che è up-
regolato nelle neoplasie e che stimola la motilità cellulare)

Fattori derivanti dalla degradazione della matrice
-frammenti proteolitici ad attività promotrice sulla mobilità cellulare, sulla attività
angiogenica e chemotattica.

DISSEMINAZIONE VASCOLARE ED HOMING

Le cellule neoplastiche circolanti sono sottoposte alle risposte immunitarie (specie NK)
-Nella circolazione tendono a formare trombi per adesione omotipica ed eterotipica
(⇒protezione dal sistema immune)
-L’arresto e la colonizzazione dei siti distanti implica fenomeni di adesione e di
penetrazione simili a quelli per il raggiungimento del letto circolatorio (integrine, MMP,
CD44 e ac.ialuronico, etc.)
- Metastasi:
*Fattori anatomici (distretti drenanti)
*Fattori emodinamici
*Fattori tessutali (molecole d’adesione, inibitori proteasici, chemoattrattanti)
*Fattori del tumore (integrine, molecole d’adesione, MMP)

GENETICA MOLECOLARE DELLE METASTASI

Ci sono oncogeni specifici del fenotipo metastatizzante?

1) Ipotetici (integrine, molecole d’adesione, MMP, E-caderina)
2) Probabili (librerie di sottrazione)
* nm23 (molto ridotto in neoplasie sperimentali metastatizzanti)
* KAI-1 (sopprime le metastasi sperimentali da Cr. prostata)
* KiSS-1 (simile a KAI-1 nel melanoma)

Cenni sulle cellule staminali tumorali

CARCINOMA DELLA MAMMELLA
Geni coinvolti (aumento del rischio)
N.B: Frequente policlonalità citogenetica: origine policlonale?
1) BRCA-1 e 2
2) p53
3) Erb-B2 e 4
4) ATM (frequenti mutazioni in eterozigosi⇒rischio; nei K spesso omozigosi)
5) p21
6) p16
7) ESR-1 (non c’è associazione tra polimorfismo e K mammella)
8) IGF I e II; IGFR I e II e IGFBP (1-6) (cross-talk con ESR-1; potenti mitogeni di
cellule di linee di K mammella, ruolo paracrino ed in parte autocrino)
9) P450arom (conversione androgeni in estrogeni; ruolo post-menopausa)
10) Insulina e IR
11) N-acetyltransferase (fenotipo rapid acetylator)
Markers diagnostico-prognostici
1) BRCA-1 e 2
2) Anticorpi anti p53 (mutata)(in varie neoplasie)
3) ErbB-2 e 4 (suscettibilità alla chemioterapia e recettori ES)
4) Cyclina D1(regolatore del ciclo; bassi livelli scarsa suscettibilità alla terapia)
5) p65 (marker ematico invariabilmente elevato in varie neoplasie)
6) RAK (elevato nelle varie isoforme nel 100% delle neoplasie della mammella,
simile gp120 HIV ⇒ forse un nuovo retrovirus?)

TUMORI:
Letture consigliate
Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier Italia

Rubin “Patologia” Casa Editrice Ambrosiana

www.pubmed.org

CANCEROGENESI CHIMICA

1915 -Yamagiwa e Yachicava: epiteliomi cutanei nei conigli dopo ripetute
pennellature con catrame disciolto in olio (nell’arco di mesi, prima verruche poi
insorgenza spinaliomi)

Prima - Sir Percival Pott e Wolkmann: carcinoma dello scroto degli
spazzacamini e carcinomi cutanei delle mani ed avambracci dei lavoratori del
catrame

Poco dopo - Cook, Hewitt e Hiegher riuscirono ad isolare dal catrame il 3:4-
benzopirene che era in grado di indurre spinaliomi (già Cook aveva estratto il
1:2:5:6-dibenzantracene che si scoprirà oncogeno)

Mete fondamentali della ricerca sulla cancerogenesi chimica

1) Riconoscimento forme sicuramente occupazionali (causa-effetto)
2) Analisi con prove di cancerogenicità su animali
3) Valutazione rischio oncogeno ambientale
4) Ricerca dei modelli sperimentali più idonei per dimostrare la
cancerogenicità
5) Riconoscimento relazioni tra struttura molecolare ed oncogenicità
6) Studio interazioni macromolecole biologiche-cancerogeni
7) studio destino metabolico del cancerogeno (metaboliti + o - cancerogeni)
8) Ricerca dei sistemi biologici più semplici per dimostrare la cancerogenicità

1) Dei tanti composti chimici testati una quarantina ha dimostrato

inequivocabile potenzialità oncogena per l’uomo

2) Tutti questi sono oncogenici anche negli animali

3) I composti oncogenici negli animali sono tantissimi

4) ⇒ (sono almeno fattori di rischio da considerare anche secondo

l’ineluttabilità dell’esposizione)

CANCEROGENI CHIMICI ED ASPETTI QUANTITATIVI

Cancerogeno= qualunque sostanza che induca tumori negli animali altrimenti esenti da
tale patologia o che ne incrementi incidenza e precocità in maniera significativa

-Tipicamente si indica la specie animale, il ceppo e talvolta il sesso usati negli
esperimenti

-DOSE SOGLIA: quantità minima (riferita all’unità ponderale di peso corporeo) perché si
verifichi la comparsa delle neoplasie.

In genere è letalmente tossica⇒dosi minime ripetute
⇓
periodo di latenza
(⇒ quindi sono tossici da sommazione con accumulo progressivo dei danni)

Indice di cancerogenicità (I canc, Indice di Ball)

- Rapporto tra incidenza del tumore negli animali trattati e la durata del periodo di latenza

Incidenza in %
I canc. = x 100 (per avere n. intero)
Latenza in giorni

Sostanza A: 60% animali in 80gg Sostanza B: 30% animali in 200gg

I canc= 60 x100 =75 I canc= 30 x100 =15
80 200

Limite: deve essere somministrata la stessa dose giornaliera di sostanze (non sempre è
possibile)
⇓
proposto un indice che consideri i tumori a due anni implicando solo le variabili dose ed
incidenza

Tossico da sommazione: i danni si accumulano senza meccanismi di guarigione e se la
dose viene ridotta di molto, allungando quindi il periodo di latenza, si riduce la dose
soglia

N-N-dimetilaminobenzene DAB)⇒epatomi nei ratti (D.S.=1g)

Dose giornaliera Periodo di latenza Dose totale per la
comparsa del tumore(mg)

30 34 1020
20 51 1020
10 95 950
5 190 950
3 350 1050
1 700 700

Ds=dg x t ⇒ dgxt = k

Dimetilaminostilbenzene (tumori del dotto uditivo)

1mg/kg/die 2mg/kg/die ( a settimane alterne)
Ds= 375mg±75 Ds=348mg±70

Tuttavia la somma non è aritmetica (specie per dosi piccole):
1) invecchiamento dell’animale (⇑mutazioni + ⇓ immunità)
2) instabilità genetica sin dai primi contatti con il cancerogeno:
⇓
⇑ rischio mutazioni
⇓
fenomeno dell’accelerazione
Ds= dg x t2

Isaac Berenblum: la cancerogenesi da 3:4-benzopirene è l’evento terminale di
processi sequenziali

a)Applicazione cancerogeno
⇓
b) iperplasie (verruche) Nei conigli (analoghi esperimenti sui roditori
⇓ non evidenziano queste lesioni)
c) papillomi
⇓
d) spinaliomi
1) sospensione del trattamento prima di d) ⇒regressione
2) sospensione del trattamento dopo di d) ⇒ no regressione
3) sospensione poi ripresa trattamento ⇒ evoluzione fino a d)
4) sia b) che c), apparentemente regrediti dopo sospensione ricompaiono
dopo stimolazione aspecifica (ferite, ulcerazioni, agenti irritanti) ⇒evoluzione
fino a d)

Peyton Rous: i focolai di cellule tumorali, non più evidenti a occhio nudo, permangono
latenti (“cellule neoplastiche dormienti”) e possono essere “risvegliati dal
completamento della Ds o da agenti irritanti aspecifici (non cancerogeni)

Iniziazione (dosi subliminali di cancerogeno)
+
Promozione (vari trattamenti aspecifici)

CANCEROGENESI
(processo difasico)

Agente promuovente generalmente OLIO di CROTON (Croton Tilium)

L’iniziazione deve avvenire sempre prima della promozione
(l’inversione dell’ordine temporale non ha effetto fino al
raggiungimento della Ds)

Gli agenti promuoventi sono detti COCANCEROGENI

(A) INIZIAZIONE

- Processo cellulare provocato da agenti fisici, chimici o biologici che inducono danni
peculiari nel genoma (non sempre accertato) conferendo la potenzialità di
trasformazione neoplastica (a seguito di ulteriori stimoli anche aspecifici)

- La fase di massima suscettibilità è la fase S

- Processo virtualmente istantaneo ed irreversibile (il danno genomico tuttavia può
essere riparato se avviene sufficientemente prima della replicazione cellulare)

- L’unico iniziante puro (non ha Ds) è l’etiluretano (cancerogeno incompleto, gli altri
sono tutti completi)
-Cancerogeno diretto = molecola di per se oncogena
-Cancerogeno indiretto = molecola che necessita di attivazione
metabolica

I cancerogeni diretti, e quelli indiretti dopo attivazione metabolica, sono agenti reattivi
elettrofilici in grado di legarsi covalentemente al DNA ed ad altre molecole (coniugi
Miller)

- Le cellule “iniziate” possono sopravvivere per molto tempo dopo la sospensione del
trattamento con il cancerogeno in dose subliminale (tramandando talvolta il danno alla
progenie)

EVENTI MOLECOLARI DELL’INIZIAZIONE
Cancerogeno con ====Addotto covalente==== Atomi nucleofilici
gruppo elettrofilico del DNA
Se la cellula non sequestra il cancerogeno prima di tale interazione o non ripara i danni,
si determina una mutazione (delezioni, mutaz. puntiformi, traslocazioni, riarrangiamenti
cromosomici, amplificazione genica, aneuploidia) con attivazione di protoncogeni e/o
modificata attività di geni oncosoppressori.
(p. es. codoni 12 o 61 di ras - molto frequente)

(B) PROMOZIONE
- Indotta su cellule già “iniziate” dalla dose residua di cancerogeno o dai cocancerogeni
(detti anche promuoventi)

- Gli agenti promuoventi non sono cancerogeni di per sé e provocano alterazioni
reversibili con stimolo alla proliferazione ed espansione clonale della(e) cellula(e) già
“iniziata(e)”

- La promozione è un processo lento e reversibile

- Cancerogenesi diretta da cocancerogeni si attua presumibilmente su cellule iniziate da
cancerogeni ambientali

- Al posto dell’olio di croton si usano gli esteri del forbolo (TPA) i cui recettori di
membrana hanno attività proteinchinasica C (forse tali recettori non sono specifici)

- Ogni agente promuovente sembra agire preferenzialemente su alcuni tipi cellulari
(TPA su epidermide, saccarina su epitelio vescicale, etc.) Recettori specifici?

Promotori completi = sufficienti da soli
Promotori incompleti = agiscono solo in associazione e frequentemente con specifica
sequenzialità (trementina, mezereina, etc.) (Boutwell⇒la fase di promozione può essere
divisa in conversione e propagazione)

INIZIAZIONE PROMOZIONE TUMORE
C CCCCCC SI
C OC OC OC OC OC OC SI
C OC OC OC T T T SI
C TTTTT NO
C T T T OC OC OC NO

Diamond: il promuovente è attivo entro un certo lasso di tempo e solo se somministrato
con una certa continuità (altrimenti persino regressione di neoplasie benigne già indotte)

-La mortalità per Cr. del polmone è 10X nei lavoratori dell’asbesto
ed il rischio cala con gli anni dall’interruzione dal fumo

-Queste considerazioni possono valere quindi per l’uomo a contatto con dosi subliminali
di cancerogeni

-I promuoventi noti sono: ac. Iodacetico, cloracetofenone, fenolo, idrocarburi lineari
come n-dodecano, alcuni alcani, cantaridina, olio di cedro, detergenti come tween,
diversi ormoni

I Assenza tumore
PPPPPPPPPPPPPPPPPP Assenza tumore
I PPPPPPPPP Comparsa tumore
I PPPPPPPPPPPPPP Assenza tumore
PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP I Assenza tumore
I P P P P P P P P Assenza tumore

COME AGISCONO I PROMOTORI?

⇑ INDICE MITOTICO⇒avvio processo su cellule iniziate

- Aflatossina B1 al topo adulto ⇒noduli iperplastici epatici (cellule ricche in glicogeno e
scarso ferro) + cellule che muoiono per la tossicità (l’escissione chirurgica accelera la
comparsa di epatocarcinomi)

- Aflatossina B1 al topo neonato (fegato in accrescimento)⇒ epatocarcinomi precoci

- Rosso scarlatto per la guarigione delle ferite (ortoaminoazotoluolo) ⇒rischio oncogeno

PROMOZIONE: MODIFICAZIONI DEL FENOTIPO CELLULARE
-Alcuni agenti promuoventi determinano la comparsa negli strati
basali dell’epidermide delle “Dark Basal Cells” simili a cellule
staminali
ESTERI DEL FORBOLO
1) Reazione flogistica ed iperplastica
2) Comparsa di cellule scure (indice di sdifferenziamento cellulare)
3) Modificazioni morfologiche cutanee di aspetto papillomatoso
4) Incremento iniziale e successiva diminuzione dei processi di cheratinizzazione
5) Inibizione dei meccanismi di riparazione del DNA
6) Incremento della sintesi di DNA, di RNA e di proteine
7) Incremento della sintesi di fosfolipidi e varie alterazioni a livello della membrana cellulare
8) Incremento della sintesi di istoni
9) Incremento dei processi di fosforílazione
10) Incremento della sintesi di proteinchinasi, CAMP e CGMP indipendenti
11) Incremento dell'attività dell'ornitindercarbossilasi con aumento della sintesi di poliamine
12) Diminuzione dell'attività istidasica
13) Comparsa di proteine embrionali nei tessuti cutanei adulti
14) Incremento dell’attività proteasica
15) Decremento della risposta del calone GI nella cute adulta
16) Diminuzione della stimolazione del CAMP da isoproterenolo
17) Incremento della sintesi di prostaglandine
18) Incremento dei processi di perossidazione
19) Incremento della formazione di radicali liberi e di superossidazioni
20) Stimolazione di oncogeni cellulari e virali

- L’azione dei promuoventi si esplica su numerosi bersagli cellulari ed è pleomorfa
-Il TPA conferisce a cellule immortalizzate in coltura alcune caratteristiche delle cellule
trasformate (perdita dipendenza dall’ancoraggio, attivazione mitogenica, induzione
dell’ornitina decarbossilasi, etc.), mentre induce arresto della differenziazione a cellule
embrionali in coltura.
-Pur senza interagire direttamente con il DNA determinano alcune alterazioni

- La promozione è un momento cruciale nella trasformazione (cellule trasfettate con
ras non assumo fenotipo trasformato fino ad adeguata stimolazione) e negli organi
ormonosensibili tale azione può essere espletata dagli ormoni
-Mancano alcune informazioni, ma la promozione agisce con meccanismi diretti e con
meccanismi indiretti:

1) BLOCCO COMUNICAZIONI CELLULARI (con azione sulle “gap junction”
(fibroblasti in coltura mista ed attecchimento noduli iperplastici solo nella
mammella con pannicola adiposo “purificato” dalla componente ghiandolare)
2) ALTERAZIONI INDIRETTE (metaboliti reattivi dell’ossigeno specie
superossidi⇒ruolo antiossidanti come profilassi)
3) ATTIVAZIONE GENICA (TPA attiva sequenzialmente myc e fos ed altri,
che hanno azione promuovente se trasfettati)
4) STIMOLAZIONE DI MEMBRANA SU SPECIFICI RECETTORI (esteri del
forbolo analoghi al DAG ⇒ ⇑PKC)

1) INDUZIONE
+
2) PROMOZIONE
2.a) Conversione
2.b) Propagazione

CANCEROGENESI DIFASICA O MULTIFASICA?

-Multifasica: non soltanto la trasformazione progressiva delle celllule, ma anche tutti gli
eventi cellulari (molecolari) che si verificano a partire dalla cellula normale fino alla morte
dell’individuo (PROGRESSIONE NEOPLASTICA) ⇒ Nuove caratteristiche fenotipiche
durante tutto il periodo

SINCANCEROGENESI

- L’uso di due composti non è limitato alle prove di cocancerogenesi

-Dimetilazobenzene e dietilnitrosamina ⇒ ⇓ Ds (=60%)
-Analogamente:
3:4-benzopirene + dimetilbenzoantracene
metilcolantrene + benzopirene
raggi X o 90Sr + 4-nitrochinolina
- ininfluente la cronologia di somministrazione (≠promozione)
⇒ Il sito d’attacco è lo stesso

Cocancerogenesi ≠sincancerogenesi che indica l’azione sinergica tra due cancerogeni
probabilmente a livello della fase di promozione

ANTICANCEROGENESI

-raramente due cancerogeni si annullano
- uno dei due attiva i sistemi enzimatici che inattivano l’altro (il 3-metilcolantrene versa
il 4-dimetilazobenzene)

TRASFORMAZIONE CELLULARE IN VITRO

-Insieme di modificazioni che portano all’acquisizione di un fenotipo simil-tumorale
(perdita inibizione da contatto e dipendenza dall’ancoraggio)
-raramente spontanea in vivo nelle cellule umane (più frequente in quelle dei roditori)

ATTIVAZIONE METABOLICA
- Alcuni composti diventano cancerogeni solo dopo la trasformazione metabolica
nell’organismo (quindi non sono di per sé attivi in vitro)
1) Cancerogeni diretti (senza essere metabolizzati)
2) Procancerogeni (attivazione enzimatica)
⇓
3) Cancerogeni intermedi (trasformazione metabolica⇒attività cancerogena discreta)
⇓
4) Cancerogeni definitivi o terminali (ulteriore trasformazione ⇒ massima attività)
- Trasformazioni simili, ma di minor estensione, avvengono anche per gli agenti
promuoventi
- L’attivazione può anche essere solo chimica (e non biochimica) (per es. reazione con
acqua o altre molecole)
- Le trasformazioni possono anche inattivare un composto cancerogeno

- Generalmente la trasformazione avviene nel citoplasma delle cellule
bersaglio⇒ la molecola deve attraversare la membrana

- Molte trasformazioni avvengono nel fegato [acetilaminofluorene (AAF) ⇒N-
idrossi-AAF⇒solfoesterificazione] grazie a corredi enzimatici trasmessi
geneticamente (≠suscettibilità tra le specie)(la cavia è immune al AAF)

- Gli enzimi attivanti si trovano sulle membrane ergastoplasmiche che
sedimentano dopo omogenizzazione delle cellule nella frazione microsomiale
(Drug Metabolizing Enzyme System = sistema enzimatico microsomale=
Cytochrome P450 associated Mixed Function Oxidases)

- I cancerogeni diretti possono anche essere inattivati per via enzimatica o
chimica e possono reagire con sostanze nucleofiliche prima di raggiungere il
DNA (p. es. alchilanti veloci) ⇒inattivazione

- Anche i procancerogeni possono subire un destino duplice

- Il metabolita attivato può espletare la sua azione su organi diversi da quello
dove è avvenuta la trasformazione

- La suscettibilità è specie-specifica e individuo-specifica

PROVE DI CANCEROGENICITA’

- Obbligatorie per ogni nuovo composto chimico
- Estrapolazione dei dati sugli animali:
* tutti i composti cancerogeni per l’uomo lo sono per l’animale (escluso
l’arsenico)
* la selettività specie-specifica è superata utilizzando diverse specie
* la selettività individuale è superata con il numero di individui
* va ponderata la via di somministrazione
* importante valutare le cinetiche d’esposizione
SI TENDE COMUNQUE A SOPRAVVALUTARE IL RISCHIO ( anche per
ipotetiche potenzialità di sinergia)

-PROTOCOLLI STANDARD
*gruppi omogenei (controlli, diverse dosi)
*periodi d’osservazione (a seconda dell’arco vitale dell’animale)
*autopsie

-Gli studi in vitro di mutagenesi, più rapidi ed economici, per ora non sono
accettati è valgono solo come test preliminari (un agente mutageno è solo
sospetto di essere anche cancerogeno) ⇒ verifiche sugli animali.

PROVE DI MUTAGENESI

Test di Ames

-induzione di “revese mutation” in ceppi batterici (E. coli, S. typhimurium) con deficit
enzimatici (p. es. sintesi istidina )⇒colonie in terreno privo del fattore limitante
⇒mutagenesi ( il numero di colonie è quantitativo)
- per i procancerogeni si aggiunge al terreno, oltre al cancerogeno, anche una frazione
microsomiale
-90% cancerogeni è anche mutageno e il 90% dei composti innocui non è mutageno
- Si usano anche cellule eucariotiche (S. cerevisiae e fibroblasti di criceto con deficit di
ipoxantinafosforibosiltransferasi o di timidinokinasi, o cellule di Drosophila)
- Verifica danni cromosomici (meglio in vivo)
- Si usano anche cellule emopoietiche valutando i danni e la possibilità di
differenziazione

I CANCEROGENI CHIMICI

- molte molecole cancerogene su base sperimentale ed epidemiologica

CLASSIFICAZIONE (empirica):

1) Idrocarburi aromatici policiclici
2) Amine aromatiche
3) Composti azoici
4) Sostanze alchilanti
5) Idrocarburi alogenati
6) Sostanze naturali
7) Composti organici naturali e prodotti batterici
8) Composti inorganici

Solo gli alchilanti spontanei e i composti inorganici sono cancerogeni diretti, gli altri
sono tutti procancerogeni

IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI

- Derivabili da combustione di materiali organici tra 600 e 900°C
- Loschmidt (1861): quasi tutti derivabili dal benzene
- 1939: aromatici anche alcuni non benzenoidi ciclobutadiene (4 C) e ciclooctatetraene
(8 C)

- I policiclici possono essere:
a) omociclici (generalmente più potenti cancerogeni e più facilmente derivabili da
pirosintesi)
b) eterociclici
c) sostituiti (metili, etili, etc.)⇒diverso potere oncogeno
d) non sostituiti

- I policiclici cancerogeni hanno da 3 a 6 anelli, oltre perdono potenzialità oncogena
- I sostituenti espletano la loro azione a seconda della posizione

Delocalizzazione elettronica

NUCLEI DI BASE

Antracene Fenantrene

Pirene Crisene

+ ++

++ +++

++ +++

+++ +++
DMBA

REATTIVITA’ MOLECOLARE E CANCEROGENESI DEGLI
IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI

- Quale è il nesso tra struttura e oncogenicità?
* Coniugi Miller: il cancerogeno lega una proteina nell’epatocita normale che scompare
nella cellula trasformata (IPOTESI DELLA DELEZIONE)
* In realtà il meccanismo è l’addotto con il DNA

-Nel Benzene gli elettroni della IV valenza (numero d’ossidazione ) sono delocalizzati
simmetricamente. Nei policiclici e nelle zone i sostituzione si ha un’alterazione della
densità elettronica⇒reattività

-Coniugi Pullman: un cancerogeno ha una regione K (elevata densità elettronica
delocalizzata, mesofenantrenica) e una regione L (bassa densità, mesoantracenica)

Fenantrene

Antracene

L K

-In realtà l’attivazione metabolica converte il procancerogeno (la maggior parte) in un
composto elettrofilico in grado di legarsi a molecole nucleofiliche (DNA, RNA ,
proteine)
- Epossidi, diolo-epossidi e regioni K sono le zone cruciali
-In realtà le epossidazioni e le diolizzazioni avvengono in varie regioni⇒alta reattività.
-Tali regioni sono dette “baia” (dove avvengono anche reazioni di ossidazione ed
ossigenazione) delimitate da regioni “angolari”

R. angolare
Regione baia

R. angolare

Regione baia

ATTIVAZIONE METABOLICA DEGLI IDROCARBURI POLICICLICI

- L’attività metabolica può essere attivante o detossificante (base
genetica⇒suscettibilità della specie e dell’individuo)
- La sede prevalente di metabolizzazione è la frazione microsomiale (negli epatociti ed
in altre cellule con diversa estensione e caratteristiche) detta anche DMES
- L’attivazione conferisce idrofilia alla molecola e quindi maggiore assorbibilità

ProK

ProK ProK
Fe3+ Fe3+ Fe2+
P-450 reduttasi

P-450 P-450 P-450

O2
NADPH NADP
K

K ProK

Fe3+ Fe3+ Fe2+
Monossigenasi

P-450 P-450 Ossidazione del Fe e P-450
del procancerogeno
H2O ⇒ cancerogeno

OSSIDAZIONE/OSSIGENAZIONE
⇓
RATTIVITA’ CON MACROMOLECOLE
⇓
ATTIVITA’ MUTAGENA

RIDUZIONE ENZIMATICA(esistono anche le epossido-idrasi, etc.)
⇓
DETOSSIFICAZIONE

N.B.
- Le ossidazioni (idrossicarbomonossigenasi, idrossicarbossilasi, prossidasi) sono
cruciali quando avvengono sugli atomi di C (della regione angolare) che delimitano la
regione baia (che viene occupata dalla molecola ossigenata)

- La suscettibilità delle diverse specie è connessa alla disponibilità di enzimi ossidanti e
di enzimi detossificanti (i roditori sono più suscettibili dei primati perché hanno alto
potenziale epossidoformativo e bassa capacità detossificante a causa di scarsa attività
di GST ed epossidoidrolasi)

- L’attivazione però può risultare anche dalla riduzione, dall’idrolisi e dalla coniugazione

- Durante l’attivazione si formano anche radicali liberi (con un elettrone spaiato) che
derivano dalla molecola attivata e da altre molecole come ac. Grassi poliinsaturi che
vengono ossidati contemporaneamente.
- I radicali liberi possono condurre alla formazione di radicali dell’ossigeno -O2 (ecco
perché gli antiossidanti sono oncoprotettivi)

- Gli idrocarburi aromatici possono subire anche un’attivazione per fotoconversione
(⇒radicali liberi)

N.B. In ogni caso il momento cruciale è l’addotto con le macromolecole (il legame con il
DNA è il più stabile e tale stabilità è diversa tra i diversi tipi cellulari e le diverse specie
⇒diversa suscettibilità di tessuti e specie)(p.es etilnitrosurea causa tumori del SNC e
non del fegato nel ratto neonato)

- L’oncogenicità deriva anche dall’inibizione della Dnmt1 (DNA-S-
adenosinmetionimetiltrasferasi) che catalizza le reazioni di silenziamento genico
tramite metilazione.

- Il controllo genetico (espressione di enzimi) condiziona la suscettibilità. Nel topo
esiste un locus genico detto Ah che controlla l’inducibilità e l’attività delle aril-
idrossicarbomonossigenasi e delle aril-idrossicarbossilasi, nonché l’espressione delle
10 diverse isoforme di P-450 che portano alla formazione di epossidi diversi (con
diverso potere) ⇒ Kellerman: studio espressione enzimatica tra soggetti fumatori con
Cr. E soggetti fumatori sani, ma risultati contrastanti (solo un trend)

Delocalizzazione elettronica

Antracene Fenantrene

Pirene Crisene

AMINE AROMATICHE

- Coloranti adoperati come intermedi nella sintesi di colori, esplosivi, etc.

anilina
NH2

4-aminodifenile

NH2 difenildiamina benzidina

2-naftilamina
H2N NH2

NH2

1) β-naftilamina e similari

- cancerogeno professionale, induce tumori vescicali (anche nel cane, scimmia e
criceto)
- Procancerogeno attivo solo dopo metabolizzazione epatica ed esercita la sua attività
a livello del trigono vescicale (ristagno urine)

OH OG
NH2 NH2 NH2

Ossidazione Coniugazione
nel fegato nel fegato con
ac. glucuronico

2-naftilamina 1-idrossi-2-aminonaftolo 2-amino-1-naftilglucuronide
(introdotto in vescica
induce tumori) Idrolisi ad opera
della glucuronidasi
vescicale OH
NH2

1-idrossi-2-aminonaftolo

- L’ α-aminonaftolo non è cancerogeno (posizione occupata?)

- L’idrossilazione può avvenire anche sul gruppo aminico

-Nei topi e nei ratti non origina tumori vescicali, ma epatici (coniugazione con ac.
acetico⇒estere acetico localmente attivo e mancanza di β-glucuronidasi vescicale)

- Il tempo di latenza è lunghissimo e gli operai addetti sono sottoposti a controlli
rigorosissimi

- IPOTESI: anche i Cr. vescicali spontanei originano da idrossi-derivati endogena
(metabolismo del triptofano)

NH2 NH2
I I
CH2-CH-COOH - CO-CH2-CH-COOH

- NH2
N ossidazione
H
Triptofano Chinurenina NH2
I
Price: tutte le amine aromatiche urinarie non - CO-CH2-CH-COOH

professionali derivano da questo metabolismo e - NH2
sarebbero la causa dei Cr. vescicali sporadici I
OH 3-idrossi-
(esperimenti contrastanti e induzione di Cr. solo con Chinurenina
veicoli a rilascio molto lento)

- COCH2 - COOH

- NH2 - NH2
I I
OH OH
Coniugazione a livello
3-amino-3-idrossi- Ac. 3-idrossi- epatico
acetofenone antralico con ac. glucuronico

2) Diamino-difenil-metano e derivati

- cancerogeno professionale (coloranti)

H2N - -CH2- -NH2

diamino-difenil-metano

H3C CH3 Cl Cl

H2N - -CH2- -NH2 H2N - -CH2- -NH2

3-3’- dimetilaminodifenilmetano 3-3’-diclorodiaminodifenilmetano
(verde magenta) (moca)

CH3 CH3
I I
N - -C- -N auramina
I II I
CH3 CH3
NH

3) 2-acetaminofluorene (AAF)

- insetticida molto potente (mai entrato in produzione) causa Cr. in vari organi
⇒metabolizzato
- 1960 Cramer e Miller: isolato nelle urine dei ratti il 2-idrossi AAF (molto più potente
ed attivo anche su animali insensibili al AAF)
- Quindi l’ossidazione dell’aminogruppo (stereospecifico) è cruciale nell’attivazione,
tuttavia i composti elettrofilici sono gli esteri del 2-idrossi-AAF (specie il solforico -
solfoesterasi)

O O
II II
C - CH3 C - CH3
N N ossidazione
C H C OH
H2 H2
AAF N-idrossi-AAF

O
II
C - CH3 esterificazione
N-idrossi-estere di AAF N
C O-SO3H
H2

COMPOSTI AZOICI
-Anelli benzenici con almeno un gruppo aminico uniti da due atomi di azoto a
doppio legame

-Coloranti alimentari (giallo di burro, etc)

-I coniugi Miller dimostrarono che il dimetilaminobenzene (DAB) si legava negli
epatociti a determinate proteine (con migrazione tipo h 2) che sparivano nelle
cellule trasformate (delezione enzimatica) (In realtà tali proteine non vengono
più sintetizzate e il DAB si lega al DNA)

CH3 = ⇑⇑⇑ potere cancerogeno (altrove ⇓⇓)

CH3 2 metili o 1 metile ed 1 etile
-N=N- -N (gruppi più complessi ⇓⇓)
CH3
DAB

- Destino: idrossidralazione e solfoesterificazione dell’azoto aminico
- Vitamine gruppo B (riboflavina)⇒protezione (anche DMES)

AGENTI ALCHILANTI
- ALCHILAZIONE= cessione di gruppi metilici od etilici ad un composto
-Tali gruppi carichi positivamente si legano a gruppi ricchi di elettroni
(nucleofilici)

-Alchilanti spontanei
-Alchilanti non spontanei (dopo attivazione metabolica=cancerogeni indiretti)

Alchilazione:
a) monofunzionale (SN1)= cessione ad un solo sito (al DNA=mutazione)
b) bifunzionale (SN2)= cessione a due siti (al DNA= doppia mutazione a ponte
con rischio di rottura per delezione)

Siti nucleofilici delle basi azotate:
Guanina: N-7, 0-6, N-3, 2-NH2, C-8
Adenina: 6-NH2, N-1, N-3, N-7 RISULTATI:
Citosina: N-1, N-3, N-7 1) sostituzione di una base
Timina: 0-4, C-6 2) depurinazione
3) rottura filamento singolo
4) rottura due filamenti
5) legami crociati (inter- ed intracatenari)
6) esterificazione del gruppo fosforico

- Tra gli alchilanti ci sono sostanze in grado di compiere lentamente la
cessione (usati in terapia) e sostanze rapidissime (che agiscono talvolta in
sede extracellulare)
- Molti alchilanti sono inizianti a dosi bassissime (TPA come promuoventi)
- Effetto localizzazione: l’applicazione topica (vescica) in dosi minime in
concomitanza alla somministrazione di altri cancerogeni (AAF) determina
l’insorgenza di neoplasie prima locali, poi quelle caratteristiche del
cancerogeno (fegato)
- Classe molto eterogenea
SPONTANEI A) MOSTARDE
CH3CH2Cl
S dicloroetilsolfuro (iprite)
CH3CH2Cl

CH3CH2Cl
HN azatoiprite
CH3CH2Cl

- Per sostituzione del H del gruppo aminico con gruppi alchilici e aromatici si
ottengono composti (spesso poco tossici), con esaltata attività antimitotica,
immunosoppressiva e cancerogena (Cr. polmone)

B) EPOSSIDI

- Attività oncogena varia in sedi diverse (alcuni locali, altri a distanza, polmone,
fegato, intestino)

CH2 CH2 CH2 CH CH CH2

Ossido di etilene Epossibutano
Monomero O resine
per O O
epossidiche (leucemie, stomaco)

CH2 CH2
H -N H -N
CH2 CH2
Etilenimina Polietilenimina
Monomero per fibre
(varie neoplasie)

C) LATTONI

- mutageni e cancerogeni locali (epiteliomi da spennellature)

O C=O

H2C CH2

NON SPONTANEI A) NITROSOCOMPOSTI
A.1) NITROSAMINE
- Gruppo N-NO legato direttamente a due radicali alchilici
- La dimetilnitrosamina può formarsi spontaneamente nello stomaco per azione
dei nitriti su una amina secondaria
- Alcuni si formano per combustione del tabacco
-Metabolizzazione (DMES) ⇒N-idrossilazine ⇒(dealchilazione)
diazometano(Cr.)

CH3 CH3 CH2 N
N - NO N - NO II CH3
CH3 CH3 CH2 N

A.2) NITROSAMIDI
- Metabolizzazione⇒ azoalcani(senza intervento enzimatico)
- Rapida inattivazione enzimatica
- Tumori per inoculazione locali e a distanza
B) AZOALCANI
- Comprendono:
1) azoalcani (alchile-N=N-alchile)
2) idroazoalcani (alchile-NH-NH-alchile)
3) azossialcani (alchile-N=NO=-alchile)
-Molti utilizzati in oncologia sperimentale hanno fornito indicazioni interessanti
riguardo la loro metabolizzazione
- Da ricordare: l’isoniazide (idrazide dell’ac. Isonicotinico)
C) CARBAMATI
- Da ricordare: etilcarbamato (C2H5-O-CO-NH2; uretano) Poco tossico, usato
per anni come anestetico, analgesico e sedativo, si comporta da cancerogeno
completoa carico di polmone, mammella e fegato ed è facilitante per leucemie
(Anticipa ed aumenta l’incidenza di neoplasie “spontanee”)
- Richiede attivazione metabolica (⇒N-idrossiuretano ceh interagisce con il
DNA)
D) ETIONINA (analogo della metionina ⇒noduli iperplastici epatici che
degenerano; metabolizzazione ⇒S-adenosiletionina che alchila il DNA

IDROCARBURI ALOGENATI
- Una serie di composti con varie applicazioni (plastche, insetticidi, etc.)
MOLTO UTILI
- Pericolo reale (contaminazione ambientale)
- Più tossici che oncogeni
- Dicloro-difenil-tricloroetano (DDT)
- Si accumula nel plancton ⇒pesci ⇒acumulo nel tessuto adiposo
- Cancerogenicità dubbia (più potente il derivato 2,2 bis (p-clorofenil)etilene)

CCl3
I
- CH-

Cl3 Cl3
DDT

- Clorofenoli
-Insetticidi, defolianti, erbicidi tuti pochissimo bodegradabili
- 2,3,7,8 tetracloro-dibenzodiossina (TCDD) (potentissimo cancerogeno nei
ratti per dosi minime inducendo attività DMES)

-Clorobifenili
- Sostanze oleose con moltissime applicazioni (epatomi)
-Cloruro di vinile (CH2=CHCl)
- Monomero di materie plastiche, viene rilasciato dai polimeri
(DMES⇒epossido)
-Tetracloruro di carbonio (CCl4)
-Più epatotossico che cancerogeno
-Raggiunge elevatissime concentrazioni nell’atmosfera

SOSTANZE NATURALI
-Sostanze vegetali ad azione cancerogena negli animali
- Cicasina (Cycas) Cancerogena solo per os (conversione ad opera della flora
batterica intestinale in azossimetanolo per β-glucosidazione)
β-glucosidasi batterica
⇓
β-glucosil--------O-CH2-N=N-CH3 ⇒ HO-CH2-N=N-CH3 +glucosio
I I
O O
-Safrolo (Cosmetici ed alimenti)
-Idrossilazione + esterificazione (zolfo o ac. Acetico) ⇒ alto potere
cancerogeno)

COMPOSTI ORGANICI VARI
- Una serie di composti molto eterogenei con varie applicazioni (plastche,
insetticidi, etc.) MOLTO UTILI
- Cloramfenicolo (antibatterico)
- Fenacetina (analgesico)
- 4-chinolina ossido (battericida)
- nitrofurani (nitrofurantoina) (battericida)
- aminotriazolo (erbicida)

COMPOSTI INORGANICI
- Da ricordare:Arsenico
- Causa tumori polmonari e cutanei (anche professionali)
- Non attivo sugli animali
-Asbesto
- Cadmio
-Cobalto
-Cromo
-Nickel
-Piombo

CANCEROGENESI DA CORPI ESTRANEI
-Fattori meccanici protratti⇒stimolazione connettivo⇒cancerogenesi
*protesi dentarie difettose
*denti scheggiati
*corpi estranei (schegge, proiettili, etc.)
*cicatrici (specie ustioni, tubercolari, etc.)(scaldino kangri e
carcinoma regione addominale)
*calcoli di ossalato di calcio nella vescica dei ratti sottoposti a dieta al 4%
didietilenglicol (l’immissione dei calcoli negli animali a dieta normale induce la
comparsa dei tumori)
*sarcomi da lamina d’oro o di plastica nei roditori
-no se triturato (granulomi)
-inversamente proporzionale al numero e diametro dei fori
-proporzionali alle dimensioni
-le lamine a bottone sono le più attive
- reazione fibrosa⇒sequestramento(⇓fattori di controllo, NK)
-la sostanza chimica è ininfluente

ASBESTO
- 4.000 -6.000 Cr. Polmonari e 4.000 mesoteliomi negli USA
-cruciale lunghezza e diametro delle fibre
-fibre sottili e corte sulla superficie cellulare
-fibre lunghe e sottili intorno al nucleo
-fibre lunghe e rigide incompletamente fagocitate
-aberrazioni cromosomi in cellule con asbesto intracitoplasmatico
-sinergia con il fumo di sigaretta (10X)
-Anche altre fibre naturali e sintetiche

CANCEROGENSI DA RADIAZIONI
RA
E GG
IL I IN
IB FR
VIS AR
OS
CE SI
LU

UV
RA GGI

Sorgenti naturali
RAGGI X cosmiche
terrestri
Sorgenti artificiali

I
IC I
SM LAT
RAD
RAD

I CO CO
ON
ON

G US
A G RP
R O
C

RADIAZIONI
a) corpuscolate (raggi alfa, beta, etc.)
b) quanti di oscillazioni elettromagnetiche (raggi gamma, onde radio, onde elettriche,
luce visibile, UV, infrarossi, raggi X)
-Quando in un organismo cellulato si ha trasferimento di energia, scaturiscono effetti
biologici
a) fisiologici (fotosintesi, visione, etc.)
b) patologici (con quantità eccessive o tipologie specifiche)
b.1) a breve termine
b.2) a lungo termine
- effetti a livello cellulere:
a) raggi infrarossi e visibili (poca energia)⇒non penetrano, assorbiti
b) radiazioni eccitanti (UV, micro e radioonde)(non hanno sufficiente energia per
ionizzare)⇒trasferimento ad elettroni ⇒salti di orbita ⇒atomo reattivo
c) Radiazioni ionizzanti (X, gamma, neutroni, alfa, etc.) alta energia ⇒ grande
trasferimento ad elettroni ⇒salto di tutte le orbite ⇒ionizzazione (trasferimento energia
ad altri elettroni ed atomi con reazioni a catena e ionizzazioni secondarie)

80% H2O
⇓
grande bersaglio di ionizzazione

radicali idrossilici ioni superossido

radicali idrogeno perossido di idrogeno

Alterazioni strutturali e
DANNI GENOMICI TRASMISSIBILI
(se non riparati)

Radiazioni eccitanti⇒assorbimento ⇒eccitazione basi pirimidiniche
⇓
idrati e dimeri (citosina-citosina, timina-timina, citosina-timina) + dimeri con altre
macromolecole
- gli idrati tendono ad essere instabili ⇒deidratazione
- i dimeri devono essere sostituiti

Radiazioni ionizzanti ⇒dimerizzazioni, alterazioni basi azotate, rotture
mono- e bicatenarie, cross-linking, degradazione

- Il danno genomico iniziante può riguardare oncogeni (Ki-ras, myc, put-I) e tende a
differenziarsi a seconda dello stipite cellulare colpito (le neoplasie derivanti mostrano
specifiche alterazioni)
RIPARAZIONE (deficit genetici):
1) riconoscimento (generalmente non specifico per specifici danni)
2) incisione (endonucleasi)
3) rimozione (esonucleasi)
4) replicazione (DNA-polimerasi)
5) ricongiungimento (polinucleotide-ligasi)

CANCEROGENESI DA UV
- Raggiungono la superficie terrestre solo quelle di λ>290nm
- Le più pericolose 280<λ<315 nm.
- Esposizione professionale (contadini, marinai)
- Spinaliomi e basaliomi
- Dati contrastanti per melanomi (solo alcune popolazioni, ma con cofattori, v. Svedesi)
- Lesioni precancerose (cheratosi attinica)
- Suscettibilità specie-specifica (cavie>topi)
- Evidente anche in vitro (fino all’apoptosi)
- Generalmente lesioni superficiali (sarcomi nei topi perché hanno cute molto sottile)
- Patogenesi: dimerizzazione delle pirimidine
- Possibile ruolo dell’epossido di colesterolo (si forma dopo irraggiamento intenso)
-Ruolo dell’ozono

CANCEROGENESI DA RADIAZIONI IONIZZANTI
- Scoperta a proprio rischio da parte dei primi pionieri della diagnostica e
terapia a raggi X
- Attualmente grandi misure di protezione
- Riaschi di esposizione a radiazioni ionizzanti:
a) professionale
b) diagnostico e terapeutico
c) accidentale
d) scoppio ordigni atomici
Esempi:
- Cr delle montagne (Cr. polmonare dei minatori esposti al radon)
- Cr. della tiroide in soggetti trattati con raggi X per dermatofizie
- Cr. tiroide soggetti trattati con raggi X per iperplasia timica(80X)
- Cr. organi pelvici e leucemie in donne trattate per metrorragie
- Bambini nati da madri sottoposte a diagnostica radiologica nelle prime fasi
della gravidanza
- Vari Cr. ad Hiroshima(ove in più furono emessi neutroni veloci) e Nagasaki,
in zone con piogge radioattive, Chernobyl, etc. (Diverse dosi minime attive)

- A grandi esposizioni fanno seguito aberrazioni cromosomiche rilevanti che
possono coinvolgere geni regolatori cruciali...

3)tumori 2

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