1. Gynekology1(2010).qxd 19|03|10 11:25 Page 13
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
традиола в крови на уровне 30–50 женщины с погранично низкой мас- á‡Íβ˜ÂÌËÂ
пг/мл может защитить этих пациен- сой тела и нарушениями менстру- Возможности гормональной тера-
ток от остеопороза, снизить выражен- ального цикла в виде олигоменореи пии в практике врача-гинеколога не
ность приливов жара и других прояв- или эпизодов скудных менометрор- ограничиваются лечением климакте-
лений «медикаментозной менопаузы», рагий. При обследовании у них вы- рического синдрома, а более широки.
при этом не позволив расти миоме являются относительно низкие уров- Множество заболеваний, при которых
или эндометриоидным гетеротопиям ни гонадотропинов и эстрогенов, а возникает дефицит эстрогенов, могут
[2, 3]. Для коррекции симптомов «ме- также тонкий эндометрий, который успешно корригироваться с помощью
дикаментозной менопаузы» успешно и является причиной постоянных современных препаратов ЗГТ, содер-
используется так называемая «воз- скудных кровяных выделений. При жащих аналоги натуральных гормо-
вратная, или вдогонку» (аdd-back), те- этом нередко гормональные контра- нов яичников. Для клинициста очень
рапия женскими половыми гормона- цептивы усиливают такие кровяные важно при выборе препарата ЗГТ в ка-
ми [3, 11]. Кроме того, такая терапия выделения. Циклическая ЗГТ для та- ждой клинической ситуации, с одной
является основным патогенетическим ких пациенток является оптималь- стороны, учитывать особенности па-
методом профилактики остеопороза, ным выбором прежде всего для лече- тогенеза разнообразных гормоноде-
вызванного агонистами ГнРГ [2, 3]. В ния нарушений менструального ци- фицитных состояний, а с другой – со-
мировой практике наиболее распро- кла и восполнения дефицита эстро- став гормонального препарата.
странено использование для этой це- генов. При выборе препарата для ЗГТ
ли комбинированных препаратов ЗГТ, у таких пациенток предпочтение от- Литература
содержащих минимальные дозы нату- дают наиболее нейтральным препа- 1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная
гинекология. Руководство для врачей. СПб.: СО-
ральных эстрогенов в сочетании с ратам с прицельным влиянием на
ТИС, 1995.
прогестагенами [3]. Например, Фемо- эндометрий (Фемостон® 2/10). 2. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynecologic
стон 1/5 – комбинированный моно- Нередко врач-гинеколог сталкива- endocrinology and infertility. Lippincott Williams &
фазный препарат, в состав которого ется с так называемыми ятрогенными Wilkins, 1999; p. 123–41.
входит 1 мг 17β-эстрадиола и 5 мг дид- маточными кровотечениями, вызван- 3. Cметник В.П. Медицина климактерия. М.,
2008.
рогестерона, может назначаться при ными относительным дефицитом эст-
4. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C et al.
«медикаментозной менопаузе». Начи- рогенов на уровне эндометрия. Такие Production and actions of estrogens. N Engl J Med.
нать ЗГТ на фоне терапии агонистами эпизоды скудных кровяных вы- Jan 31 2002; 346 (5): 340–52.
рекомендуется согласно механизму делений могут возникать, например, 5. Berek JS, Adashi EY, Hillard PA. Novak’s gynecolo-
действия агонистов ГнРГ со 2-го меся- на фоне гормоносодержащего ВМК gy, Lippincott Williams & Wilkins, 1988; p. 928–44.
ца лечения (или сразу после 2-й инъ- «Мирена» или при приеме гестаген- 6. Lebovic DI, Gordon JD, Taylor RN. Reproductive
Endocrinology and Infertility. ScrubHill Press, 2007.
екции агониста), а отменяется препа- ных контрацептивов «мини-пили» 7. Devroey P, Pados G. Preparation of endometrium
рат ЗГТ через 1 мес после последней [2]. По сути, это – кровотечения из for egg donation. Hum Reprod Update 1998; 4 (6):
инъекции агониста [3, 10, 11]. Возврат- атрофичного эндометрия. Исходя из 856–61.
ная терапия позволяет полностью из- патогенеза таких «атрофических» 8. Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in
бежать проявлений «медикаментоз- маточных кровотечений, трофиче- infertility treatment: a meta-analysis of the ran-
domized trials. Hum Reproduction 2002; 17 (9):
ной менопаузы» и предотвратить по- ский эффект эстрогенов на уровне
2287–99.
терю костной ткани, что особенно эндометрия является основным ле- 9. American College of Obstetricians and Gynecolo-
важно при необходимости длительно- чением. Эстрадиол в дозе 4 мг/сут в gists. Osteoporosis. Practice Bulletin. N 50, January,
го лечения агонистами или при прове- течение 7 дней дает эффект умень- 2004.
дении повторных курсов [3]. шения или остановки кровотечения 10. Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH ago-
nist and add-back therapy for symptomatic
[2, 6]. При возникновении повтор-
endometriosis: long-term follow-up. Obstet Gynecol
å‡ÚÓ˜Ì˚ ÍÓ‚ÓÚ˜ÂÌËfl ных эпизодов кровяных выделений 2002; 99 (5 Pt 1): 709–19.
̇ ÙÓÌ ‰ÂÙˈËÚ‡ ˝ÒÚÓ„ÂÌÓ‚ можно проводить повторные курсы 11. Сметник В.П., Долгова И.А. Агонисты ГнРГ и
В клинической практике каждого лечения эстрогенами в течение 7 «возвратная» (аdd-back) терапия. Пробл. ре-
гинеколога встречаются молодые дней [2]. прод. 1999; 6.
Каберголин: 25 лет в терапии
патологической
гиперпролактинемии
(клиническая лекция)
Д.Е.Шилин, Л.В.Адамян
Кафедра репродуктивной медицины и хирургии (зав. – акад. РАМН Л.В.Адамян) Московского государственного
медико-стоматологического университета
LJÊÌ˚ ‚ÂıË Í‡ÚÍÓÈ ËÒÚÓËË èêã
В 2011 г. исполняется 40 лет со вре-
мени трех открытий, которые, по
выражению И.И.Дедова и Г.А.Мельни-
Во-первых, в 1971 г. был разрабо-
тан чувствительный радиоиммунный
человека, а также связать развитие
ряда репродуктивных патологий с
избыточной секрецией ПРЛ гипофи-
ченко, буквально революционизиро- метод лабораторной оценки ПРЛ в зом. И, в третьих, в том же году прак-
вали репродуктивную эндокриноло- крови, который, во-вторых, позволил тическая медицина получила первый
гию, дав старт «эры человеческого доказать само существование этого лекарственный препарат дофамино-
пролактина» (ПРЛ). гормона не только у животных, но и у миметик бромокриптин (БРК) для
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1 13

2. Gynekology1(2010).qxd 19|03|10 11:25 Page 14
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
коррекции патологической гипер- 2) другой параметр, дополнительно перпродукции. Гормонально-неактив-
пролактинемии (ГПРЛ). повышающий комплаентность при ные опухоли гипофиза в отдельных
За прошедшие четыре десятилетия назначении КБР, – удобство примене- случаях также проявляют чувствитель-
интерес ученых и практиков к ПРЛ-за- ния в связи с более продолжитель- ность к антипролиферативной актив-
висимой патологии был отмечен мно- ным действием (не 8–12 ч, а около ности КБР, который может назначать-
гочисленными публикациями (рис. 1). 168 ч, т.е. в 15–20 раз дольше), поэтому ся и в данных ситуациях с первого эта-
Уже десятилетие спустя после внедре- необходимость многолетнего приема па консервативного ведения. КБР ста-
ния, БРК получил широкое распро- очередной дозы возникает не 2–3 раза ли применять и другие специалисты: в
странение в репродуктивной медици- в сутки, а в значительном числе случа- андрологии, педиатрии, при ряде нев-
не. Вслед за БРК был синтезирован ряд ев всего 1–2 раза в неделю. Безуслов- рологических состояний (болезнь
его аналогов эрголинового и неэрго- но, это преимущество за счет упро- Паркинсона, синдром «беспокойных
линового типа, но последним и прин- щенного режима приема препарата- ног») и др.
ципиально значимым оказалось соз- пролонгата дает пациентам большую В настоящей публикации освещены
дание (1984 г.) качественно особого независимость, психологическую уве- некоторые вопросы рациональной те-
производного спорыньи – каберголи- ренность, мобильность и в целом по- рапии пациенток с ГПРЛ, особенно
на (КБР). Его появление с учетом уни- вышает качество жизни; опухолевого характера.
кального профиля химических 3) высокая аффинность КБГ к Д2-ре-
свойств и биологических эффектов на цепторам дофамина и длительность ùÙÙÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸
продукцию ПРЛ существенно расши- фиксации препарата в местах связы- ÚÂ‡ÔËË Éèêã ͇·Â„ÓÎËÌÓÏ
рило арсенал средств медикаментоз- вания. В результате обеспечивается На 9-м международном Питуитар-
ной терапии ГПРЛ. более стабильное (без перепадов) ном конгрессе (2005 г. Сан-Диего, Ка-
ПРЛ-ингибируюшее влияние КБР, вы- лифорния, США) впервые для клини-
Ç ˜ÂÏ ÛÌË͇θÌÓÒÚ¸ äÅê? сокая частота случаев достиже- ческой практики были предложены
ния полной и стойкой нормопро- согласованные «Рекомендации по
лактинемии, минимальная веро- диагностике и управлению прола-
ятность первичной рефрактерно- ктином» (Casanueva, 2006). В этом
сти к лечению КБР. Более того, паци- документе в разделе, касающемся ле-
енты с нередкой резистентностью к чебной тактики, указано, что для пер-
БРК и другим неселективным агони- вичной терапии пролактином должны
стам только при переводе на КБР дают назначаться такие агонисты дофами-
ожидаемую положительную реакцию на, как БРК и КБР. Но препараты КБР
на медикаментозное лечение (как ми- имеют превосходство по критериям
нимум в половине случаев). С появле- лучшей переносимости и удобства
нием такой альтернативы они пере- применения, а БРК остается актуаль-
стали нуждаться в более агрессивном, ным для ситуаций ограниченного
но не более эффективном лечении у бюджета (поскольку тогда он имел
нейрохирурга или радиолога; единственное преимущество – был де-
4) КБР, как и его прототип, наряду с шевле).
антигормональной активностью Годом позже появился еще один до-
КБР (1-ethyl-3-(3'-dimethylamino- в случае ПРЛ-секретирующей аденомы кумент – консенсус Французского
propyl)-3-(6'allylERGOLINE-8'-Beta- гипофиза любого размера и любой общества эндокринологов (Bruea,
CArbonyl)-urea diphosphate) – произ- распространенности проявляет само- 2007). В нем проблема ГПРЛ отражена
водное спорыньи, селективный аго- стоятельную противоопухолевую шире, даны рекомендации не только в
нист рецепторов дофамина, избира- (химиотерапевтическую) актив- отношении опухолей, но и по другим
тельно воздействует на D2-рецепторы, ность, превосходящую БРК, – чаще и вариантам синдрома. И вновь по воп-
плотность которых которых особен- быстрее вызывает явное сокращение росу медикаментозной терапии про-
но высока на ПРЛ-секретирующих объема/максимального диаметра аде- звучало аналогичное указание: «КБР
клетках аденогипофиза. Пролактотро- номы (не менее чем на 50% от исход- стал лечением первой линии в сравне-
поциты (как здоровые, так и гипертро- ного), чаще обусловливает полное ис- нии с БРК». При этом наряду с лучшей
фированные и даже в состоянии опу- чезнование объективных признаков переносимостью важно учитывать ин-
холевой трансформации) под влияни- опухоли при контрольной визуализа- формацию и о его более высокой эф-
ем КБР снижают клеточную актив- ции гипофиза посредством магнитно- фективности.
ность – и функциональную, и росто- резонансной/спиральной компью- КБР приводит к уменьшению разме-
вую. Именно в связи с тем, что он не терной томографии. Данная антипро- ров опухоли у большинства больных с
способен связываться с 4 другими под- лиферативная активность имеет серь- пролактиномами (Bevan, 1994). Сооб-
типами рецепторов, которые локали- езные молекулярно-морфологиче- щалось, что при использовании КБР
зованы в других областях головного ские доказательства, обнаруживаемые снижается уровень ПРЛ и уменьшают-
мозга и на периферии и участвуют в в удаленной аденоматозной ткани (ре- ся размеры опухоли у 73% больных с
регуляции иных функций человече- дукция клеточного и нуклеарного макроаденомами (Biller, 1996). Этот
ского организма, КБР обладает рядом объема, торможение ядерного митоза препарат может оказаться эффектив-
существенных клинически значимых и трансмембранного секреторного ным при пролактиномах, резистент-
отличий от неселективных аналогов: механизма – экзоцитоза ПРЛ, перива- ных к БРК (Colao, 1997). В крупном
1) у него практически отсутствуют скулярный фиброз, частичный кле- двойном слепом испытании Webster
внегипофизарные эффекты, которые точный некроз и т.д.). (1994 г.) у 459 женщин с микропролак-
в виде побочного действия столь час- В настоящее время КБР применяет- тиномами и аменореей сравнивали
то сопровождают терапию другими ся для лечения гормонально-актив- результаты лечения КБР (0,5–1 мг в не-
дофаминомиметиками и нередко слу- ных опухолей гипофиза, избыточно делю) и БРК (2,5–5 мг 2 раза в сутки).
жат причиной отказа от их приема со секретирующих не только ПРЛ (про- Нормализация уровня ПРЛ наблюда-
стороны пациентов из-за непереноси- лактинома), но и гормон роста (сома- лась в 1,4 раза чаще у принимавших
мости; лучшая переносимость КБР тотропинома), или адренокортико- селективный агонист дофамина КБР,
– одна из важных характеристик пре- тропный гормон (кортикотропино- чем у лечившихся неселективным БРК
парата, определяющая высокую при- ма), или тиреотропный гормон (тиро- (83 и 59% соответственно), восстанов-
верженность больных выполнению тропинома), или при смешанной ление половой функции – у 72 и 52%, а
врачебных предписаний; (множественной) гормональной ги- исчезновение галактореи – у 90 и 78%
14 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1

3. Gynekology1(2010).qxd 19|03|10 11:25 Page 15
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
соответственно. КБР реже вызывает
Рис. 1. Динамика публикаций, посвященных разным аспектам ПРЛ-зависимой пато-
побочное действие и переносится логии и ее лечения: 1971–2010 гг. (база данных PUBMED/MEDLINE).
больными лучше, чем БРК.
В наиболее крупной отечественной 1800
работе последних лет (Л.Дзеранова, 1600
2007) распределение дозировок КБР,
обеспечивших достижение нормаль- 1400
ного содержания ПРЛ в сыворотке
1200
крови, оказалось следующим: у 55% –
0,5 мг, у 20% – 1 мг, у 12% – 1,5 мг, у 9% 1000
– 2 мг и только у 4% – более 2 мг в не-
делю. Иными словами, в ежедневном 800
приеме на протяжении всей недели не
600
нуждаются 96% пациенток (1–4 дня
прием препарата, 1–6 дней перерыв), 400
но лишь в одном из 20 случаев возни-
кает потребность в назначении 5 и бо- 200
лее доз в неделю. При этом из 318 жен- 0
щин монотерапия КБР привела к нор-
мализации уровня общего ПРЛ у 72% -200
больных, а уровня мономерного ПРЛ 1971–1975 1976–1980 1981–1985 1986–1990 1991–1995 1996–2000 2001–2005 2006–2009
(биологически активного) – у 83%; ме- – БРК 84 1442 1799 1597 1262 909 607 388
диана концентраций последнего сни-
– КБР 0 0 1 21 53 167 261 331
зилась в 4 раза (с 1380 до 317 мЕД/л).
– ГПРЛ 38 634 1125 1044 768 679 755 658
Восстановление менструального цик-
– пролактинома 0 40 231 355 456 507 472 384
ла наблюдалось в 77% случаев, галакто-
рея уменьшилась или исчезла у 63%
пациенток, у 25% наступила беремен- стами дофамина определяется по не- и сопряжено с риском развития спе-
ность. Среди 205 пациенток с опухо- возможности нормализации уровня цифичных для них осложнений (ран-
левой ГПРЛ (у 142 микроаденома, у 63 ПРЛ и/или уменьшения аденомы на них и отдаленных). Ведется активная
макроаденома) терапия КБР привела к 50% и более от стартовой величины ее разработка новых фармакологиче-
существенному (в среднем на 1/3) со- максимального диаметра (Molitch, ских подходов к этой категории боль-
кращению размеров опухоли: медиана 2005). ных (аналоги соматостатина, селек-
объема аденомы уменьшилась со 101 В отношении продукции ПРЛ тера- тивные модуляторы эстрогеновых ре-
до 64 мкл. пия оказывается неэффективной в цепторов, ингибиторы ароматазы, ан-
Наш опыт оценки эффективности 25–50% случаев при использовании тагонисты рецептора к ПРЛ, генотера-
КБР в лечении ГПРЛ, основанный на БРК, тогда как при оценке эффектив- пия, ростовой фактор нервов, молеку-
1378 наблюдениях (577 макроаденом ности КБР резистентность к терапии лярная терапия), но прогноз на ско-
и 801 микроаденома). Длительная те- отмечается в 2 раза реже – у 5–18% па- рейшее завершение и внедрение пока
рапия КБР (в среднем около 3 лет) со- циентов (Verhelst, 1999; Molitch, 2003; сомнителен, требуются дальнейшие
провождалась нормализацией опухо- Gillam, 2006). В отечественной выбор- исследования (И.И.Дедов, 2004).
левой продукции ПРЛ у 84% больных, ке резистентность к терапии КБР по Вместе с тем на фоне приема КБР в
причем особенно эффективной по эффекту на продукцию ПРЛ выявлена большинстве случаев наблюдается до-
этому признаку она оказалась при только у 5% пациентов, причем она не статочно хорошая переносимость с
опухолях менее 1 см, чем при более была связана с феноменом макропро- развитием меньшего числа побочных
крупных (отношение шансов – ОШ – лактинемии (Л.Дзеранова, 2007). В от- эффектов, чем при назначении агони-
2,4 в пользу КБР при микропролакти- ношении эффекта на размеры опухо- стов дофамина I поколения. Исходя из
номах по сравнению с прогнозом для ли резистентность к БРК оценивается этого, основным советом при реше-
макроаденом; 95% доверительный ин- на уровне 1/3 случаев, а КБР – только нии данного вопроса следует считать
тервал – ДИ – 1,7–3,4; p=10-7). В то же 5–10% (Gillam, 2006). перевод на КБР или дальнейшее увели-
время мощность собственно противо- Но особенно в таких, пусть даже и чение дозы КБР. Если на фоне увеличе-
пухолевого эффекта КБР от исходного нечастых случаях закономерен воп- ния дозы начинается снижение уров-
размера аденомы не зависела и про- рос о дальнейшем выборе способа ре- ня ПРЛ, сохраняется тенденция к
явилась в среднем в 3/4 проанализи- абилитации пациентки. Данная ситуа- уменьшению размеров имеющейся
рованных случаев (Д.Е.Шилин, 2003). ция на сегодняшний день остается со- пролактиномы, а также отсутствуют
Примечательно, что в исчерпываю- вершенно нерегламентированной, т.е. выраженные побочные эффекты, то
щем обзоре литературы, появившемся каждый раз право на индивидуальное данную тактику следует считать целе-
на 50 страницах через 3 года за рубе- решение остается за лечащим врачом. сообразной (Дзеранова, 2007) (рис. 2).
жом, на выборке, пополнившейся еще И каждый раз ему придется взвешенно И хотя истинная ремиссия (гормо-
414 случаями лечебного применения оценить и избрать лишь 1 из 5 воз- нально-морфологическая) еще не на-
КБР при ГПРЛ, авторы пришли к ожи- можностей: 1) попытаться перевести ступила, у части пациентов наступает
даемым выводам: КБР эффективнее пациента на альтернативный препа- клиническое улучшение (особенно
аналогов (Gillam, 2006). рат (и в этом случае выбор, вне сомне- касающееся позитивной динамики га-
ний, за КБР), 2) увеличить дозу сверх лактореи, бесплодия, церебральной
êÂÁËÒÚÂÌÚÌÓÒÚ¸ Í Í‡·Â„ÓÎËÌÛ обычной (с риском столкнуться с до- симптоматики и слабости).
Терминологически унифицирован- зозависимым побочным эффектом),
ное определение понятия «резистент- 3) послать на операцию, 4) на лучевую ÇÓÔÓÒ˚ ·ÂÁÓÔ‡ÒÌÓÒÚË ÚÂ‡ÔËË
ность (рефрактерность, нечувстви- терапию, 5) отказаться от любого ле- Éèêã ͇·Â„ÓÎËÌÓÏ
тельность) к дофаминомиметику» по- чения в ожидании регистрации новых Случаи тяжелой лекарственной не-
ка не принято. Но в большинстве про- технологий. Но немедикаментозное переносимости на фоне приема КБР,
веденных исследований, ставивших лечение (оперативное и лучевое), которые потребовали бы отказа от те-
своей целью оценить и оптимизиро- имеющееся в распоряжении совре- рапии встречаются исключительно
вать консервативную терапию ГПРЛ, менного врача, не всегда позволяет до- редко (менее 3% против 6–8% на БРК).
отсутствие эффекта от лечения агони- стичь стойкой ремиссии заболевания Менее серьезные побочные эффекты, к
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1 15

4. Gynekology1(2010).qxd 19|03|10 11:25 Page 16
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
жается – с 46 до 12% (p<0,001). Этот
Рис. 2. Клинические эффекты КБР (Дзеранова, 2007). «парадоксальный прогресс» в лучшую
сторону следует в первую очередь свя-
– до лечения – после лечения зать с оптимизацией дозового режима
(Д.Е.Шилин, 2003). Частота любых по-
бочных эффектов при лечении КБР
приблизительно в 2 раза ниже, чем при
лечении квинаголидом, и в среднем в 3
раза ниже, чем при лечении БРК (рис.
3). Так, лечение КБР эффективно у 8 из
10 пациенток с непереносимостью
БРК. Частота тяжелых побочных явле-
ний среди женщин, получавших КБР, в
2 раза ниже такового в результате при-
Нарушение
менструального цикла
Галакторея
Снижение либидо
Бесплодие
Снижение потенции
Головные боли
Головокружения
Увеличение массы тела
Слабость, утомляемость
Сонливость
менения БРК.
Что касается влияния КБР на разви-
тие плода, то в исследовании Robert
(1996 г.), включившем 226 беремен-
ных женщин с пролактиномами, ко-
торым проводилась терапия КБР для
индукции овуляции и на протяжении
беременности, было показано, что
Рис. 3. Неблагоприятные явления, развившиеся с частотой не менее 1% за 8 нед в КБР не повышает риск многоплодной
ходе двойного слепого испытания КБР в сравнении с БРК у 452 пациенток с ГПРЛ или эктопической беременности, не
(Webster, 1994). вызывает нарушения развития плода.
Установлено: пациентки с экстрасел-
Нарушение зрения лярными опухолями гипофиза, нечув-
Ринит – БКР (n=231) ствительные к БРК, могут быть пере-
Артралгии ведены на КБР и после зачатия. Дока-
Боль – КБР (n=221) зано отсутствие необходимости пре-
Зуд рывания беременности в случаях
Угри приема КБР во время гестации
Дисменорея (Gillam, 2006).
Боль в груди В связи с важностью хорошей пере-
Сердцебиение носимости при любом виде фармако-
Постуральный отек терапии, внимание привлекают и слу-
Гипотензия
чаи побочного эффекта со стороны
сердечных клапанов (кардиальная
Приливы
вальвулопатия с пролапсами и их
Нервозность
кальцификацией/регургитацией), ко-
Нарушение концентрации
торый доказан как осложнение лече-
Бессонница
ния КБР при болезни Паркинсона.
Тревога
Этот вопрос послужил поводом для
Анорексия особо жесткой ревизии в рамках спе-
Сонливость циальных испытаний: окончательно
Депрессия он пока не решен.
Периферический отек По предварительным данным, у па-
Периорбитальный отек циенток с проблемами ГПРЛ в более
Недомогание молодом (репродуктивном) возрасте
Гриппоподобные симптомы и которые получают дозы КБР, как
Обморок правило, на порядок (в 10 раз!) мень-
Усталость ше, чем пожилые больные в невроло-
Астения гической практике, эти риски ни-
Парестезия чтожно малы. Тем не менее, многие
Вертиго авторы рекомендуют соблюдать до-
Головокружение полнительную осторожность при
Головная боль первичном назначении КБР даже в
Зубная боль малых дозах – путем исключения ис-
Раздражение горла
ходной клапанной патологии (карди-
альный анамнез, эхокардиографиче-
Метеоризм
ский – ЭхоКГ – скрининг до приема
Диарея
первой таблетки), а в процессе дли-
Сухость во рту
тельной терапии включить в стан-
Рвота
дартный мониторинг безопасности
Диспепсия контрольную ЭхоКГ ежегодно; особо
Боль в животе взвешенно относиться к наращива-
Запоры нию дозы при компенсированных
Тошнота формах исходно выявленных малых
аномалий развитий сердца (Colao,
0 10 20 30 40 50
2008; Valette, 2008; Wakil, 2008; de Jong,
2009; Biller, 2010), которые даже в об-
тому же нередко имеющие преходя- копления опыта лечения КБР и стан- щей популяции достаточно распро-
щий характер, встречаются значитель- дартизации его режима) частота небла- странены; вести таких пациентов сов-
но чаще. В последние годы (по мере на- гоприятных явлений неуклонно сни- местно с кардиологом.
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1
16

5. Gynekology1(2010).qxd 19|03|10 11:25 Page 17
éÚÏÂ̇ ÚÂ‡ÔËË Éèêã ͇·Â„ÓÎËÌÓÏ:
‚ÓÁÏÓÊÌÓ ÎË ËÁΘÂÌËÂ?
Ранее широкое распространение имела концепция пожиз-
ненной терапии дофаминомиметиками. Мы впервые пред-
ставляем результаты собственного поиска и совокупного
анализа 25 исследований, в которых сопоставляются данные
о частоте ремиссии гипоталамо-гипофизарной патологии
(выздоровления?), установленной по стойкому сохранению
нормопролактинемии у 963 пациенток с ГПРЛ на протяже-
нии длительного времени (годы) после отмены терапии КБР
или БРК, которая сама по себе проводилась до этого также
длительно (см. таблицу).
Нами установлено, что только после терапии КБР, но не
БРК, несмотря на сходство их химического строения, меха-
низмов лечебного воздействия на гипофиз, сроков примене-
ния и других условий терапии и пробной отмены, может на-
ступить длительная и полная ремиссия синдрома ГПРЛ (как
по клиническим данным, так и по лабораторно-инструмен-
тальным), которая по частоте превышает вероятность спон-
танного улучшения болезни. Так, достоверные различия
шансов наступления подобной ремиссии со счетом 2,6 (при
95% ДИ 1,9–3,4; p=10-7) была в пользу терапии КБР против
БРК. В результате терапии БРК шансы на длительную ремис-
сию не отличались от таковых при спонтанном течении
ГПРЛ, а после применения КБР разница в сравнении с нико-
гда не получавшими никакого лечения имела явную тенден-
цию в сторону предполагаемого преимущества селективно-
го агониста (ОШ 1,8 при 95% ДИ 0,9–3,8; p=0,08). Очевидно,
дальнейшее изучение этого феномена после количественно-
го укрупнения обеих групп сравнения (особенно группы не-
леченых) проявит эти различия более контрастно. Примеча-
тельно, что наши выводы близки тем, которые при независи-
мом метаанализе 16 исследований на меньшей по численно-
сти, но более однородной выборке были получены в недавно
опубликованной работе Dekkers (2010 г.).
С позиций доказательной медицины особый интерес пред-
ставляют также впервые публикуемые данные о некоторых
фармакоэкономических аспектах терапии ГПРЛ дофамино-
миметиками. Признано, что наиболее показательна величина
снижения атрибутивного риска путем расчета ЧБНЛ (McQuay
и Moore, 1997). Этой аббревиатурой, в литературе последних
лет, обозначают такое «число больных, нуждающихся в лече-
нии», которого достаточно для возникновения 1 случая бла-
гоприятного исхода, вызванного именно этим лечением, а не
другими факторами (спонтанным течением болезни, иным
лекарственным средством). Оно вычисляется делением 1 на
разницу между частотой позитивных исходов в результате ле-
чения (ЧИЛ) и частотой таких же исходов в контроле (ЧИК):
ЧБНЛ=1/(ЧИЛ-ЧИК). Его величина, близкая к единице, озна-
чает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого
больного, получающего лечение. Хотя такие значения теоре-
тически возможны, практически они почти не встречаются, а
ЧБНЛ в интервале первого десятка указывает на высокую эф-
фективность медикаментозного вмешательства. В нашем слу-
чае ЧБНЛ составляет 7 пациентов для достижения КБР-инду-
цированного излечения сверх возможности спонтанной ре-
миссии (ЧИЛ КБР 212/455=0,47, ЧИК без терапии 13/40=0,33)
и 4–5 – для демонстрации преимущества большей пользы
именно КБР по отношению к возможности ремиссии, вы-
званной классовым или случайным эффектом любого дофа-
миномиметика (ЧИК БРК 129/508=0,25).
На основании данных последнего времени касающихся дли-
тельного применения КБР в терапии синдрома ГПРЛ в допол-
нение к его уже известным преимуществам по критериям эф-
фективности, безопасности, удобства и пр. можно предпола-
гать почти у половины больных наличие шансов на достиже-
ние полноценной и долговременной ремиссии заболевания.
䇷Â„ÓÎËÌ – 25 ÎÂÚ ÒÔÛÒÚfl:
ÓÚ ËÌÌÓ‚‡ˆËÓÌÌÓÈ ÒÛ·Òڇ̈ËË
‰Ó ÔÂ‚Ó„Ó „ÂÌÂË͇
Фармацевтическая компания «Тева» получила 08.03.2007 г.
одобрение Комитета по пищевым продуктам и лекарствен-
ным средствам FDA (США) на право производства и ме-

6. Gynekology1(2010).qxd 19|03|10 11:25 Page 18
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Частота клинико-лабораторной ремиссии синдрома ГПРЛ при естественной эволюции и в результате терапии дофаминомиметиками
Авторы, год публикации Число случаев Длительность, мес Количество пациентов
(микро-/макро-/ с нормопролактинемией (%)
неопухолевые) терапии без терапии/отмены
Спонтанная ремиссия Koppelman и соавт., 1984 25 (25/0/0) Без лечения В среднем 136 8 (32) клиническая ремиссия
(4 работы) Sisam и соавт., 1987 38 (38/0/0) – В среднем 32 21 (55) клиническая ремиссия
Всего... 63 29 (46,0)
Schlechte и соавт., 1989 30 (?/0/?) – В среднем 62 10 (35)
Jeffcoate и соавт., 1996 10 (?/0/?) – До 180 3 (30)
Всего... 40 13 (32,5)
БРК (17 работ) Eversmann и соавт., 1979 6 (6/0/0) В среднем 7 ? 0
Sobrinho и соавт., 1981 2 (0/2/0) В среднем 6 ? 0
Coculescu и соавт., 1983 2 (2/0/0) В среднем 8 ? 0
Johnston и соавт., 1983 37 (?/?/19) 12–72 0,5 2 (5)
Zarate и соавт., 1983 16 (?/?/0) В среднем 24 24 6 (38)
Johnston и соавт., 1984 13 (5/6/2) В среднем 44 1–12,5 1 (8)
Maxson и соавт., 1984 7 (7/0/0) >12 2 0 (0)
Mattei и соавт., 1984 17 (0/3/14) В среднем 11–18 В среднем 7–8 3 (18)
Moriondo и соавт., 1985 36 (36/0/0) В среднем 12 До 30 8 (22)
Winkelmann и соавт., 1985 40 (5/35/0) В среднем 62 В среднем 22 7 (18)
Liuzzi и соавт., 1985 30 (0/30/0) В среднем 58 В среднем 21 1 (3)
Ho и соавт., 1985 7 (7/0/0) В среднем 63 В среднем 29 4 (57)
Wang и соавт., 1987 24 (15/4/5) В среднем 24 12–48 5 (21)
Rasmussen и соавт., 1991 75 В среднем 24 >6 33 (44)
van’t Verlaat и соавт., 1991 12 (0/12/0) Медиана 60 12 10 (8)
Jeffcoate и соавт., 1996 31 (?/0/?) ? ? 11 (35)
Passos и соавт., 2002 131 В среднем 47 В среднем 44 27 (21)
Biswas и соавт., 2005 22 (22/0/0/) Медиана 36 >12 11 (50)
Всего... 508 129 (25,4)
КБР (6 работ) Ferrari и соавт., 1992 65 (42/7/15) Медиана 14 3–24 44 при лечении 2 г. (67)
Muratori и соавт., 1997 26 (26/0/0) 12 В среднем 49 5 (19)
Cannavó и соавт., 1999 37 (26/11/0) 24 12 5 (14)
Di Sarno и соавт., 2000 39 (23/16/0) 12 12 4 (10)
Biswas и соавт., 2005 67 (67/0/0) Медиана 36 >12 21 (31)
Colao и соавт., 2007 221 (115/79/27) В среднем 39–43 В среднем 44–57 133 (60)
Всего... 455 212 (46,6)
дицинского применения первого женское здоровье, а также минималь- сервативной терапии, опирающейся
генерика (генерического препа- ной стоимости и удобства режима на современный селективный агонист
рата) КБР. В России он зарегистриро- приема для пациентов препарат мо- дофамина, в настоящее время доступ-
ван под названием Агалатес 20.02.09 г. жет быть рекомендован к широкому ный по своей стоимости, каковым стал
Появившись в аптеках через год, он внедрению: в работу гинекологов, эн- КБР (Агалатес).
стал наиболее привлекательным для докринологов, других врачей, занима-
специалистов и пациентов с пролак- ющихся репродуктивной медициной. Список использованной литературы:
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Син-
тиномами и неопухолевой ГПРЛ по дром гиперпролактинемии. М.: Триада, 2004.
признаку доступной стоимости. ÇÏÂÒÚÓ Á‡Íβ˜ÂÌËfl 2. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии у
Агалатес: таблетки по 0,5 мг КБР во 24 ноября 2009 г. в рамках Всерос- женщин и мужчин: клиника, диагностика, лече-
ние. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2007.
флаконах темного стекла в количестве сийского конгресса «Современные тех- 3. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс
8 – для терапии ГПРЛ, 2 – для подавле- нологии в эндокринологии» сообща- В.В. Гиперпролактинемия у мужчин и женщин. М.:
ния послеродовой лактации по меди- лось о начальном этапе создания обще- Колор Ит Студио, 2007.
4. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К. Создана Всерос-
цинским показаниям. По состоянию российской базы данных «Регистр па- сийская база данных пациентов с пролактинсек-
на 1 марта 2010 г., исходя из мини- циентов с пролактинсекретирующими ретирующими аденомами гипофиза. Труд. пац.
2009; 7 (12): 4–5.
мальных розничных цен в аптечной аденомами гипофиза (пролактинома- 5. Осипова А.А. Агонисты дофамина – парлодел,
сети Москвы (информация сайта med- ми)». В настоящее время в базу внесены норпролак и достинекс в коррекции нарушений
lux.ru), наиболее низую стоимость в данные по 1012 пациентам из 20 субъе- репродуктивной системы у пациенток с пролак-
тиномами гипофиза. Гинекология. 2001; 3 (4).
эквивалентных дозах имеет 1 год тера- ктов РФ (в 2006 г. в регистре был всего 6. Рациональная фармакотерапия заболеваний эн-
пии ГПРЛ Агалатесом (4555 руб.), да- 41): 68% учтенных опухолей гипофиза докринной системы и нарушений обмена веществ.
лее следуют отечественный Абергин составили микроаденомы, 32% – мак- Руководство для практикующих врачей. Под общ.
ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: Литтерра, 2006.
(5475 руб.), венгерский и итальянский роаденомы (Мельниченко, 2009). На 7. Шилин Д.Е., Цветкова Н.И. Дофаминомиметики
БРК (6468 и 6815 руб.), оригинальный самом деле их намного больше. в терапии патологии полового развития. Фарма-
препарат КБР Достинекс (6519–6968 Цель формирования данного реги- тека. 2003; 11 (74): 39–45.
8. Biller BM, Molitch ME, Vance ML et al. Treatment of
руб.). Другими словами, при синдроме стра – улучшение качества медицин- prolactin-secreting macroadenomas with the once-
ГПРЛ впервые лечение КБР с помощью ской помощи этой категории больных weekly dopamine agonist cabergoline. J Clin Endocrinol
генерического препарата стало дос- во всех регионах России. Его основ- Metab 1996; 81: 2338.
9. Bruea T, Delemerb B, the members of the French Soci-
тупнее по цене не только по сравне- ные задачи – оценка потребности, до- ety of Endocrinology (SFE) work group on the consen-
нию с инновационным предшествен- ступности и эффективности совре- sus on hyperprolactinemia. Diagnosis and manage-
ment of hyperprolactinemia: expert consensus –
ником (не менее 30%), но и другими менных методов диагностики и лече- French Society of Endocrinology. Ann d’Endocrinologie
(неселективными) дофаминомимети- ния больных с пролактиномами, а так- 2007; 68: 58–64.
ками короткого действия. же принятие общероссийского кон- 10. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA et al. Guide-
lines of the Pituitary Society for the diagnosis and man-
Агалатес существенно расширяет сенсуса по тактике выявления, обсле- agement of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;
возможности современного выбора дования и лечения таких больных. 65: 265–73.
терапии при синдроме первичной Создание единой системы монито- 11. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F et al. Prolactin-
omas resistant to standard dopamine agonists respond
ГПРЛ любого генеза. С учетом доказан- ринга должно также способствовать to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol
ной безопасности КБР в его составе, выявлению пролактином на более Metab 1997; 82: 876–83.
максимальной эффективности (в том ранних стадиях развития заболевания. 12. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P et al. With-
drawal of long-term cabergoline therapy for tumoral
числе, противоопухолевой), дополни- Это позволит с оптимизмом ожидать and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med
тельных благоприятных эффектов на максимальной эффективности кон- 2003; 349 (21): 2023–33.
18 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1