Pharmaceutical chemical

1. Органічні лікарські засоби гетероциклічної
структури, похідні шестичленних гетероциклів з
двома гетероатомами (похідні піримідину)
кафедра медичної хімії
http://medchem.nuph.edu.ua
http://pharmchem.nuph.edu.ua
кафедра фармацевтичної хімії
Доц. Єрьоміна З.Г.
Доц. Северина А.І.

2. 2
ІНФОРМАЦІЙНІ РЕСУРСИ
1. Державна Фармакопея України : в 3 т. / ДП «Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид. – Х. : ДП
«Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2015.
– Т. 1. – 1128 с.
2. Державна Фармакопея України : в 3 т. / ДП «Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид. – Х. : ДП
«Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2014.
– Т. 2. – 724 с.
3. Фармацевтична хімія : підруч. для студентів вищ. фармац. навч. закл. і фармац.
ф-тів вищ. мед. для студентів вищ. фармац. навч. закл. III-IV рівнів акредитації /
за заг. ред. проф. П. О. Безуглого. – 2-ге вид., випр., доопр. – Вінниця : Нова
Книга, 2011. – 560 с.
4. Фармацевтичний аналіз : навч. посіб. для студентів вищ. фармац. навч. закл. / П.
О. Безуглий, В. А. Георгіянц, І. С. Гриценко та ін. ; за заг. ред. В. А. Георгіянц. –
Х. : НФаУ : Золоті сторінки, 2013. – 552 с.

3. 3
ПЛАН ЛЕКЦІЇ
1 Загальна характеристика похідних
піримідину.
2 Фенобарбітал. Ідентифікація та кількісне
визначення.
3. Ідентифікація натрієвих солей барбітуратів.

4. 4
Лікарські речовини – похідні барбітурової кислоти
Піримідин – шестичленний гетероцикл з двома атомами нітрогену в положенні 1,3.
Піримідиновий цикл лежить в основі структури барбітурової кислоти, яку можна
розглядати як циклічний уреїд.
Похідні барбітурової кислоти – барбітуратибарбітурати – застосовуються в медицині як снодійні
й заспокійливі засоби. Фенобарбітал і бензонал - як протиепілептичні засоби;
розчини гексеналу і тіопентал-натрію - для внутрішньовенного наркозу.
N
N
H
R 2
O
O
O
R
R 1N
N
H
H
O
O
O
1
2
3 4
5
6
Барбітурова кислота Барбітурати (загальна формула)
Кислотні властивості барбітурової кислоти зумовлені рухливістю атомів водню
метиленової та імідної груп. У зв'язку з цим для барбітурової кислоти характерні два
види таутомерії : кето-єнольна та лактам-лактимна.
N
N

5. 5
Лікарські речовини групи барбітуратів
N
N
O
O
C2H5
O
H
H
C6H5
5-етил-5-фенілбарбітурова
кислота
Фенобарбітал
Phenobarbitalum
Luminal*
Гексенал
Hexenalum
Hexobarbital Sodium*
N
N
O
O
NaO
CH3
CH3
Тіопентал-натрій
Thiopentalum-natrium
Thiopentalum Natricum cum
Natrii Carbonate*
N
N
O
C2H5
OH
CH
CH3
NaS
CH2 CH2
CH3
+ Na2
CO3
1,5-диметил-5-(циклогексен-1'-іл)-
барбітурат натрію
суміш 5-етил-5-(2'-аміл)-2-тіобарбітурату натрію
з безводним натрію карбонатом

6. 6
Фенобарбітал (ДФУ)
Phenobarbitalum
N
N
O
O
C2H5
O
H
H
C6H5
5-Етил-5-фенілпіримідин-2,4,6(1H,3H,5H)-тріон
Білий кристалічний порошок або безбарвні кристали.
Дуже мало розчинний у воді Р, легко розчинний в етанолі Р.
Утворює водорозчинні сполуки з гідроксидами та карбонатами лужних металів і розчином
аміаку.
Ідентифікація.
1. За температурою плавлення (близько 1760
С).
2. Методом ІЧ-спектрофотометрії
3. Методом тонкошарової хроматографії

7. 7
4. Фармакопейна реакція на барбітурати.
З розчином кобальту нітрату Co(NO3)2 в присутності кальцію хлориду CaCl2 (групова реакція
на барбітурати, за винятком N-заміщених) з’являється фіолетово-синє забарвлення і осад
(ДФУ).
Реакцію необхідно проводити у нейтральному середовищі. Кислотні форми спочатку
нейтралізують розчином натрію гідроксиду. Слід уникати лужного середовища, щоб запобігти
утворенню осадів гідроксидів металів.
З розчином міді сульфату фенобарбітал утворюється осад блідо-бузкового кольору, що
не змінюється при стоянні (специфічна реакція):
N
H
N
N
H
N
O
O
O Cu O
O
O
C2
H5
C6
H5
C2
H5
C6
H5
N
H
N
ONa
O
O
C2H5
C6
H5
2 + CuSO4
-Na2SO4
NaOH
N
H
N
H
O
O
O
C2
H5
C6H5
H 2
O
N
H
N
O
NaO
O
C2
H5
C6
H5
+ +
N
H
N
N
H
N
O
O
O Co O
O
O
C2
H5
C6
H5
C2
H5
C6
H5
N
H
N
ONa
O
O
C2
H5
C6
H5
2 + Co(NO3)2
-2NaNO3
NB! гексенал дає блакитне забарвлення, що переходить в яскраво-синє, після
чого випадає білий осад;
тіопентал-натрій дає жовто-зелене забарвлення з зависсю.
NaOH
N
H
N
H
O
O
O
C2
H5
C6H5
H 2
O
N
H
N
O
NaO
O
C2
H5
C6
H5
+ +

8. 8
5. Сплавлення з натрію гідроксидом з утворенням солі 2-фенілбутанової кислоти, аміаку і
натрію карбонату:
Na2
CO3
CO2
NaCl+ 2 + + 2HCl H2O
При подальшому підкисленні виділяються бульбашки газу (СО2) і похідне оцтової кислоти, яке
має специфічний запах:
N
H
N
H
O
O
O
C2
H5
C6
H5
NaOH CH-COONa
C6H5
C2H5 NH3 Na2CO3
0
+ + 22+ 5
t
NaClCH-COONa
C6H5
C2H5
CH-COOH
C6H5
C2
H5
+ HCl +
N
H
N
H
O
O
O
C2H5 N
H
N
H
O
O
O
C2H5
NO2
NaNO3
H2SO4 конц.
6. Реакція на фенільний радикал. При взаємодії фенобарбіталу з натрію нітратом і
кислотою сірчаною концентрованою з’являється жовте забарвлення

9. 9
7. З формальдегідом і кислотою сірчаною концентрованою: фенобарбітал дає
рожеве забарвлення
Кількісне визначення.
1. АЛКАЛІМЕТРІЯ в етанолі (ДФУ). Титрують 0,1 М розчином натрію гідроксиду
потенціометрично. s=1
NaOH
N
H
N
H
O
O
O
C2
H5
C6H5
H 2
O
N
H
N
O
NaO
O
C2
H5
C6
H5
+ +
)(
1000
)(
мл
гречовиниMsc
T NaOH ⋅⋅
=
н
NaOH
m
TKV 100
%
⋅⋅⋅
=
В якості індикатора можна використовувати
тимолфталеїн.
Титрують до появи блакитного забарвлення.

10. 10
2. АЛКАЛІМЕТРІЯ В НЕВОДНОМУ СЕРЕДОВИЩІ. Наважку субстанції розчиняють у
диметилформаміді (ДМФА) або суміші диметилформаміду і бензолу (підсилюють кислотні
властивості), нейтралізованому за тимоловим синім і титрують розчином натрію метилату або
розчином натрію гідроксиду у суміші метанолу і бензолу, індикатор – тимоловий синій, s=1:
CH3
ONa
N
H
N
H
O
O
O
C2
H5
C6
H5
CH3
OH
N
H
N
O
NaO
O
C2
H5
C6
H5
+ +
ДМФА
)(
1000
)(3
мл
г
речовиниMsc
T
ONaCH ⋅⋅
=
н
ONaCH
m
TKV 100
% 3
⋅⋅⋅
=
N
H
N
H
O
O
O
C2H5
C6
H5
N
N
OAg
OAg
O
C2H5
C6
H5
+ 2AgNO3 + 2HNO3
піридин
2HNO3
+ 2NaOH → 2NaNO3
+ 2H2
O
н
до
m
TKV 100)(
% . ⋅⋅⋅−
= к.д.V
3. АЛКАЛІМЕТРІЯ ЗА ЗАМІСНИКОМ. Метод ґрунтується на утворенні срібної солі при взаємодії
субстанції з розчином срібла нітрату в піридині, внаслідок чого виділяється еквівалентна кількість
кислоти азотної, яку відтитровують спиртовим розчином натрію гідроксиду.
Індикатор – тимолфталеїн, s = 1/2. Паралельно проводять контрольний дослід:
)(
1000
)(
мл
гречовиниMsc
T NaOH ⋅⋅
=

11. 11
Гексенал (Hexenalum)
N
N
O
O
NaO
CH3
CH3
Тіопентал натрій (Thiopentalum natrium)
N
N
H
O
O
NaS
C2H5
CH–CH2–CH2–CH3
CH3
+ Na2CO3
Ідентифікація натрієвих солей барбітуратів
Катіон натрію ідентифікують :
Na+
+ K[Sb(OH)6
] → Na[Sb(OH)6
]↓ + K+
+ N(CH3)4
+CHC6H5
OCH3
COONaNa+ + CHC6H5
OCH3
COO[N(CH3)4]
- +
b) з реактивом метоксифенілоцтової кислоти - утворюється об'ємний білий
кристалічний осад, розчинний в розчині аміаку розведеного:
с) сіль натрію, змочена кислотою хлористоводневою розведеною і внесена
в безбарвне полум’я, забарвлює його у жовтий колір.
а) з розчином калію піроантимонату (калію гексагідроксостибіату (V)) – утворюється
білий осад:

12. 12
Гексенал знебарвлює бромну воду за рахунок наявності подвійного зв'язку
N
N
NaO
O
O
CH3
CH3 Br
Br
N
N
NaO
O
O
CH3
CH3
+ Br2
Сірку в тіопенталі-натрію виявляють:
а) при нагріванні з розчинами свинцю ацетату і натрію гідроксиду
N
N
NaS
H O
O
C2H5
CH
CH3
CH2 CH2 CH3 + 6NaOH + (CH3COO)2Pb
PbS +
HC
CH3
CH2
CH
CH2 CH3
COONa
H5C2
+ 2NH3 + 2Na2CO3 + 2CH3COONa
чорний
Після підкислення виділяється сірководень: PbS + 2HCl H2S + PbCl2
б) реакцією на сульфат-іони після сухої мінералізації з сумішшю натрію карбонату і калію
нітрату
SO4
2-
+ BaCl2 → BaSO4↓ + 2Cl-
білий осад

13. 13
7.
Залежність фармакологічної дії від хімічної структури барбітуратів:
1. Заспокійлива дія проявляється при наявності у положеннях 5,5-барбітурової кислоти
алкільних, арильних та інших замісників.
2. Із збільшенням атомів Карбону в алкільному заміснику до 5-6 збільшується сила
фармакологічної дії, але зменшується тривалість дії, подальше збільшення
вуглецевого ланцюга приводить до появи збуджуючої дії та судом.
3. Розгалуження вуглецевого ланцюга, наявність в ньому ненасичених зв’язків,
спиртового гідроксилу, атому галогену (особливо Брому) підсилює фармакологічний
ефект.
4. Підсилення снодійного ефекту, як правило, супроводжується скороченням його
тривалості дії.
5. Введення алкільного радикалу в одну з імідних груп (положення 1,3) скорочує
тривалість дії.
6. Заміщення атому Гідрогену положенні 1 залишком ароматичної кислоти (бензойної)
приводить до появи протиепілептичної дії.
7. Наявність одного фенільного радикалу в положенні 5 підсилює дію, а введення другого
– послаблює снодійний ефект.
8. Похідні тіобарбітурової кислоти виявляють більш сильну, але коротшу дію у порівнянні
з кисневим аналогом.