Antibiotics of glycoside structure (streptomycin)

1. 1
Антибіотики глікозидної
стуктури
доц. Сидоренко Людмила Василівна
КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ ХІМІЇ
http://pharmchem.nuph.edu.ua

2. 2
ІНФОРМАЦІЙНІ ДЖЕРЕЛА:
1. Фармацевтична хімія : підруч. для студентів вищ. фармац.
навч. закл. і фармац. ф-тів III-IV рівнів акредитації / за заг.
ред. проф. П. О. Безуглого. – 2017. – 456 с.
2. Фармацевтичний аналіз : навч. посіб. для студентів вищ.
фармац. навч. закл. / за заг. ред. В. А. Георгіянц. –2013. – 552 с.
3. Державна Фармакопея України. – 2-е вид. –2015. – Т. 1. – 1128 с.
4. Державна Фармакопея України. – 2-е вид. – 2014. – Т. 2. – 724 с.
5. Державна Фармакопея України. – 2-е вид. – 2014. – Т. 3. – 732 с.
6. Збірник тестів з фармацевтичної хімії : навч. посіб. для
студентів вищ. навч. закл. / Безуглий П. О., Гриценко І. С.,
Георгіянц В. А. та ін. – 2015. – 304 с.
ПЛАН ЛЕКЦІЇ
1. Методи аналізу антибіотиків
аміноглікозидів – стрептоміцину
сульфату

3. 3
Антибіотики-аміноглікозиди
Група аміноглікозидів об’єднує спорід-
нені за хімічною будовою і антимікроб-
ним спектром антибіотики олігосахарідної
природи – стрептоміцини, гентаміцин,
неоміцин, канаміцин, мономіцин та ін., а
також напівсинтетичний аміноглікозид
амікацин.
Загальна назва «аміноглікозиди» прий-
нято для цієї групи антибіотиків у зв’язку з
тим, що в складі їх молекул містяться амі-
ноцукри, пов’язані глікозидним зв’язком з
агліконом. Отримують аміноглікозиди ме-
тодом мікробіологічного синтезу.
За механізмом дії аміноглікозиди є ін-
гібіторами синтезу білка. Аміноглікозиди
характеризуються широким спектром ан-
тимікробної дії.

4. 4
Стрептоміцини
Стрептоміцину сульфат (Streptomycini sulfas) (ДФУ)
Сульфат біс-[N,N-біс(аміноіміно-
метил)-4-О-[5-деокси-2-О-[2-деок-
си-2-(метиламіно)--L-глюкопіра-
нозил]-3-С-форміл--L-ліксофура-
нозил]-D-стрептаміну]трисульфат
(N-метил--L-глюкозамінідо--L-
стрептозидо-стрептидину сульфат)
NH
OH
OH
O
NH
OH
NH2NHNH2
NH
OOH
OH
CH2OH
O
CH3
OHO
HOC
2
.3 H2SO4
H3CHN
Глікозид стрептоміцин складається з аглікона – стрептидину (1,3-дігуанидино-
2,4,5,6-тетраоксициклогексан або гунідінового похідного спирту інозиту), який
пов’язаний глікозидним зв’язком з дисахаридом стрептобіозаміном.
Стрептоміцин є сильною трикислотною основою за рахунок двох гуанидино-
вих груп стрептидину і N-метильної групи N-метил-L-глюкозаміну і тому лег-
ко утворює солі.

5. 5
NH
OH
OH
O
NH
OH
NH2NHNH2
NH
O
CH3
OH
HOC
OOOH
OH
CH2OH
NH
OH
OH
OH
NH
OH
NH2NHNH2
NH
O
CH3
OHO
HOC
OH
OOH
OH
CH2OH
NH
OH
OH
OH
NH
OH
NH2
ONH2 O
NH2
OH
OH
OH
NH2
OH O
CH3
OH
HOC
OH
OH
O OHOH
OH
CH2OH
H3CHN
NaOH
H3CHN
+
NaOH
NaOH H3CHN +
NaOH
стрептидин
стрептобіозамін
стрептозаN-метилглюкозамінпохідне сечовини стрептамін
Стрептобіозамін складається з N-метил-L-глюкозаміну (2-дезокси-2-метиламіно-L-
глюкози) і L-стрептози, яка, на відміну від інших цукрів, містить 2 альдегідні групи (при
С1 і С3). Таким чином, в 3 положенні залишку L-стрептози молекули стрептоміцину мі-
ститься вільна альдегідная група.

6. 6
Ідентифікація:
1(ДФУ). Тонкошарова хроматографія. Пластинку поміщають у камеру із розчином 70 г/л
калію дигідрофосфату Р. Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку
виймають із камери, сушать у струмені теплого повітря й обприскують сумішшю рівних
об'ємів розчину 2 г/л 1,3-дигідроксинафталіну Р у 96 % спирті Р і розчину 460 г/л кисло-
ти сірчаної Р. Пластинку нагрівають при температурі 150 °С протягом від 5 хв до 10 хв.
На хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної
плями на хроматограмі розчину порівняння (а), відповідна їй за розміром і забарвленням.
O CH3
R'O
RO OH
COH
OH
OH
C
O
OH
CH3OH
OH
O
OHOH
OH
+
– H2O
2
H2SO4 конц.

7. 7
2(ДФУ) Мальтольная проба обумовлена здатністю стрептози в лужному
середовищі перетворюватися в мальтол (α-метил-β-окси-γ-пірон) в результаті
дегідратації і ізомеризації; при взаємодії з іонами феруму (III) в кислому
середовищі мальтол утворює сполуку, що має забарвлення від червоного до
фіолетового:
O CH3
R'O
RO OH
COH
O
OH
CH3
O
O
O
CH3
O
3
Fe
3+
стрептоміцин
NaOH, t0C
мальтол
Fe3+, H+

8. 8
3(ДФУ). Реакція взаємодії з α-нафтолом в присутності окисника – гіпохлориту
натрію концентрованого, в результаті спостерігається червоне забарвлення
розчину. Механізм реакції заснований на окисненні α-нафтолу з утворенням
нафтохінону, який конденсується за з гуанидиновою групою залишку стрепти-
дину з утворенням нафтохіноніміну.
NH
OH
OH
OR1
NH
OH
NH2NHNH2
NH
OH O
N C
NH
NHR
OH–+
NaOCl

9. 9
4(ДФУ). Реакція з 1М розчином НС1 при нагріванні і додаванні
лужного розчину α-нафтолу, спостерігається слабко-жовте
забарвлення.
5(ДФУ). Визначення сульфат-іону – утворюється білий осад:
SO4
2-
+ BaCl2 → BaSO4↓ + 2Clˉ
SO4
2-
+ I2
I2 + 2SnCl2 → SnCl4 + SnI4

10. 10
6. Визначення альдегідної групи з мідно-тартратним розчином:
O CH3R'O
RO OH
COH
O CH3OH
OH OH
COONa
CH
HO
CH
OH
COONaOOC
Cu
CH CH COOKOOC
HO OH
CH
CH
OH
OHKOOC
COONa
+ Cu2O ++
NaOH, KOH
–
–
t0C
цегляно-червоний осад
6. Визначення альдегідної групи з мідно-тартратним розчином:
7. Визначення альдегідної групи з лужним розчином тетрайодмеркуратом калію:
O CH3
R'O
RO OH
COH
O CH3
OH
OH OH
COOK+ K2HgI4 + 2KOH + Hg + 4KI + H2O
чорний осад

11. 11
8. Визначення альдегідної групи з амоніачним розчином нітрату аргентуму:
9. Визначення альдегідної групи реакцією утворення ауринового барвника з
резорцином:
O CH3
R'O
RO OH
COH
O CH3OH
OH OH
COONH4
+ 2[Ag(NH3)2]NO3 + H2O + 2Ag + NH3 + 2NH4NO3
сірий осад
O CH3
R'O
RO OH
COH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CH
O
OH
CH3OH
OH
O
OH
CH3
OH
OH
OH
O
OH
OH
C
+
– H2O
2
[O]
– H2O
H2SO4 конц.
вишнево-червоне забарвлення

12. 12
O CH3
R'O
RO OH
COH NHNH2O2N
NO2
O CH3
R'O
RO OH
CH N NH
O2N
NO2
O CH3
R'O
RO OH
CH N N
O2N
N
+
O
OH
+
вишнево-черпвоне забарвлення
10. Визначення кетогрупи альдегідного залишку стрептози з 2,4-динітрофеніл-
гідразином:
11. Визначення гуанидинового залишку за продуктом лужного гідролізу:
NH
OH
OH
OR
NH
OH
NH2NHNH2 NH
NH2
OH
OH
OR
NH2
OH
NaOH, t0C
+ NH3 + Na2CO3

13. 13
Кількісне визначення.
1 (ДФУ). Мікробіологічний метод дифузії в агар.
2. Спектрофотометрія (метод стандарту або питомого показника поглинання).
нав.РСЗ
розвРСЗдосл
mА
100КmА
Х



..
%
. 1 2
1%
1 . .
V 100
,%
(100 % )
досл мк мк
см нав піп вологи
А V
Х
А m V
  

   

14. 14
нав.РСЗ
розвРСЗдосл
mА
100КmА
Х



..
%
3. Фотоколориметрія.
O CH3
R'O
RO OH
COH
O
OH
CH3
O
O
O
CH3
O
3
Fe
3+NaOH, t0C Fe3+, H+

15. 15
Фармакотерапевтична група
Антимікробні засоби для системного застосування. Аміноглікозиди
Стрептоміцин діє бактерицидно, має широкий спектр антимікробної дії.
Антибіотик є активним щодо мікобактерій туберкульозу, а також більшості
грам негативних (кишкова паличка, паличка Фрідлєндера, паличка
інфлюенци, збудники чуми, туляремії, бруцельозу) і деяких грампозитивних
(стафілококи) мікро організмів, менш активний щодо стрептококів,
пневмококів.
Стрептоміцину сульфат не діє на анаероби, рикетсії,
віруси, протей та синьо-гнійну паличку.
Показання для застосування
Стрептоміцину сульфат застосовують для лікування вперше виявленого
туберкульозу легень та туберкульозних уражень інших органів (у комплексі
з іншими протитуберкульозними засобами).
Також застосовують при гнійно-запальних процесах різної локалізації, що
викликані мікро організмами, чутливими до стрептоміцину: пневмонія,
викликана клебсієлами (у комбінації з левоміцетином), чума та туляремія (у
комбінації з тетрацикліном), бруцельоз, ендокардит, викликаний St.
Viridans, St. Faecalis (у комбінації з бензилпеніциліном або ампіциліном) та
грамнегативними мікроорганізмами (у комбінації з тетрацикліном та

16. 16
ВИСНОВКИ
1. Розглянуто методи аналізу антибіотиків
аміноглікозидів – стрептоміцину сульфату