Pharmaceutical chemical

1. Лікарські речовини – похідніЛікарські речовини – похідні
конденсованих гетероциклівконденсованих гетероциклів
(фенотіазину і бензодіазепіну)(фенотіазину і бензодіазепіну)
кафедра медичної хімії
http://medchem.nuph.edu.ua
http://pharmchem.nuph.edu.ua
кафедра фармацевтичної хімії
Доц. Яременко В.Д.
Доц. Бевз Н.Ю.

2. 2
ІНФОРМАЦІЙНІ РЕСУРСИ
1. Державна Фармакопея України : в 3 т. / ДП «Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид. – Х. : ДП
«Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2015. –
Т. 1. – 1128 с.
2. Державна Фармакопея України : в 3 т. / ДП «Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид. – Х. : ДП
«Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2014. –
Т. 2. – 724 с.
3. Фармацевтична хімія : підруч. для студентів вищ. фармац. навч. закл. і фармац. ф-
тів вищ. мед. для студентів вищ. фармац. навч. закл. III-IV рівнів акредитації / за
заг. ред. проф. П. О. Безуглого. – 2-ге вид., випр., доопр. – Вінниця : Нова Книга,
2011. – 560 с.
4. Фармацевтичний аналіз : навч. посіб. для студентів вищ. фармац. навч. закл. / П. О.
Безуглий, В. А. Георгіянц, І. С. Гриценко та ін. ; за заг. ред. В. А. Георгіянц. – Х. :
НФаУ : Золоті сторінки, 2013. – 552 с.

3. 3
ПЛАН ЛЕКЦІЇ
1. Лікарські речовини – похідні фенотіазину
2.1 Синтез хлорпромазину гідрохлориду
2.2 Методи аналізу хлорпромазину гідрохлориду та
застосування в медицині
3. Лікарські речовини - похідні бензодіазепіну
3.1 Синтез оксазепаму
3.2 Методи аналізу оксазепаму та застосування в медицині
4. Висновки

4. Лікарські речовини – похідні фенотіазину
Фенотіазин (тіодифеніламін) – представляє собою
конденсовану гетероциклічну систему, що складається з двох
бензольних систем та гетероциклічних сірки і азоту.
4
N
S
H
1
2
3
45
6
7
8
9
10
Лікарські речовини, похідні фенотіазину, мають загальну
формулу:
N
S
R
R'
HCl

5. 5
Залежно від характеру замісника в положенні 10 похідні
фенотіазину виявляють різну фармакологічну дію. Так,
наприклад, 10-алкілпохідні10-алкілпохідні (аміназин, дипразин, пропазин,
трифтазин) застосовують як нейролептичні та антигістамінні
засоби, а 10-ацилпохідні10-ацилпохідні (етмозин, нонахлазин) ефективні
при лікуванні серцево-судинних захворювань.

6. 6
Зв’язок структура-дія похідних фенотіазину.Зв’язок структура-дія похідних фенотіазину.
Всі лікарські засоби, похідні фенотіазину, поділяють на такі групи:
І. Сполуки, що не містять в молекулах атомів фтору.
1. Фенотіазіни з діалкіламіноалкільними угрупованнями: а) нейролептики -
хлорпромазину гідрохлорид (аміназин), пропазину гідрохлорид (промазин), та
інш.; б) протигістамінні засоби - прометазину гідрохлорид; в) для лікування
паркінсонізму - динезин.
2. Фенотіазіни з піперазиновими циклами в положенні 10: а) нейролептики -
прохлорперазину малеат; тиопроперазин; перфеназину гідрохлорид (етаперазин);
метофеназин (френолон); б) проти блювотні засоби - тіетилперазин.
3. Фенотіазіни з піперидиновими циклами в положенні 10: а) нейролептики -
перициазин; тіоридазин; неулептил, сонапакс;
4. Фенотіазіни з ацильними угрупованнями в положенні 10: а) серцево-судинні -
етмозін, нонахлозін.
ІІ. Фенотіазіни з атомами фтору в молекулах: а) діють на центральну нервову
систему - трифторперазину гідрохлорид (трифтазин); флюфеназину гідрохлорид
та інш.

7. 7
Лікарська речовинаЛікарська речовина RR R`R`
Хлорпромазину гідрохлорид (ДФУ)
Chlorpromazini hydrochloridum
Аміназин (Aminazinum)
2-хлор-10-(3'-диметиламінопропіл)- фенотіазину
гідрохлорид
Cl
Прометазину гідрохлорид (ДФУ)
Promethazini hydrochloridum
Дипразин (Diprazinum)
(2RS)-N,N-диметил-1-(10H-фенотіазин-10-іл)пропан-
2аміну гідрохлорид
—
Трифторперазину гідрохлорид
(ДФУ)
Trifluoperazini hydrochloridum
Трифтазин (Triphthazinum)
10-[3'-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропіл]-2-
(трифторметил)-10Н-фенотіазину дигідрохлорид
CF3
Пропазин (Propazinum)
10-(3'- диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид
—
Етаперазин (Aethaperazinum) 2-хлор-10-[3-(1''-β-оксиетилпіперази-ніл-4'')-пропіл]-
фенотіазину дигідрохлорид
Cl
Етмозин (Aetmozinum)
2-карбетоксиаміно-10-(3'-морфоліно-пропіоніл)-
фенотіазину гідрохлорид
CH2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
. HCl
. HClCH3CH2 CH N
CH3 CH3
NN(CH2)3 CH3
. 2HCl
NN(CH2)3 (CH2)2OH . 2HCl
NH C OC2H5
O
CH2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
. HCl

8. 8
S
NCl
NMe2
HCl
Хлорпромазину гідрохлоридХлорпромазину гідрохлорид
Chlorpromazini hydrochloridumChlorpromazini hydrochloridum
2-хлор-10-(3'-диметиламінопропіл)- фенотіазину гідрохлорид
Здобування. Хлорпромазину гідрохлорид синтезують за
схемою:
N
S
Cl
H
NMe2Cl NaNH2+ +
S
NCl
NMe2
S
NCl
NMe2
HCl
HCl
2-хлорфенотіазин
3-диметиламінопропілхлорид
натрію амід
хлорпромазин хлорпромазину гідрохлорид

9. 9
ІдентифікаціяІдентифікація
1. Ультрафіолетовий спектрУльтрафіолетовий спектр поглинання одержаного розчину в області від 230
нм до 340 нм повинен мати два максимумидва максимуми за довжин хвиль 254 нм і 306 нм.
Питомий показник поглинання в максимумі за довжини хвилі 254 нм має бути
від 890 до 960. (ДФУ)
2. Інфрачервоний спектрІнфрачервоний спектр поглинання розчину у метиленхлориді при
вимірюванні в кюветі з товщиною шару 0.1 мм, має відповідати спектрувідповідати спектру ФСЗ
хлорпромазину гідрохлориду. (ДФУ)

10. 10
3. Субстанція має витримувати випробування "Ідентифікація фенотіазинів
методом тонкошарової хроматографії" . На хроматограмі випробовуваного
розчину має виявлятися пляма на рівні плями на хроматограмі розчину
порівняння, яка відповідає їй за кольором флуоресценції і розміром.
4. Субстанція сухої речовини з калію дихроматом і кислотою сульфатною
утворює летку сполуку хлористого хромілу, яка забарвлює папір, просякнутий
розчином дифенілкарбазиду, у фіолетово-червонийфіолетово-червоний колір.
4Cl-
+ K2Cr2O7 + 3H2SO4 → 2CrO2Cl2↑ + K2SO4 + 3H2O + 2SO4
2-

11. 11
O=C
NH-NH-C6H5
NH-NH-C6H5
O=C
NH-NH-C6H5
N=N-C6H5
CrO2Cl2
N=N-C6H5
C OH
N-NH-C6H5
Ñr2+
+
N=N-C6H5
C OH
N-NH-C6H5
Cr2
+ 2
N=N-C6H5
C O
N-NH-C6H5
Cr
C6H5-N=N
CO
C6H5-HN-N
+ 2H
5. Найбільш специфічним серед перерахованих реактивів є бромна вода, з якою
субстанція утворює прозорий світло-малиновий розчин.
Вважають, що забарвлений продукт обумовлений утворенням пербромпохідного
фенотіазину:
N
S
+
(Br . Br2)
-
фіолетово-червоний колірфіолетово-червоний колір

12. 12
6. З кислотою сульфатною концентрованою хлорпромазину
гідрохлорид утворюють малинове забарвленнямалинове забарвлення..
7. Похідні фенотіазину за рахунок наявності атома гетероциклічного азоту
утворюють осади із загальноалколоїдними реактивами.
8. Реакція осадження основи хлорпромазину з розчину лікарської речовини під
дією натрію гідроксиду. Осади відфільтровують, а у фільтраті визначають
хлориди із срібла нітратом. Білий осад, легко розчинний у розчині аміаку.
+ NaOH + NaCl + H2O
S
NCl
NMe2
HCl
S
NCl
NMe2
NaCl + AgNO3 → AgCl↓ + NaNO3
AgCl↓ + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O

13. 13
9. Сірку у фенотіазиновому циклі визначають після мінералізації (суміш натрію
карбонату і натрію нітрату) розчином барію хлориду (сульфат іони). Утворюється
білий осад, нерозчинний у мінеральних кислотах.
SO4
2-
+ BaÑl2 BaSO4 + 2Cl-
Кількісне визначенняКількісне визначення
1. Алкаліметрія в суміші спирту і 0,01 М розчину кислоти хлористоводневої,
пряме титрування, потенціометричне визначення точки титрування, з
перерахунком на вологу (s = 1). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома
стрибками потенціалів на кривій титрування (ДФУ):
HCl + NaOH → NaCl + H2
O
+ NaOH + NaCl + H2O
S
NCl
NMe2
HCl
S
NCl
NMe2
1000
MsтитрантуC
T
⋅⋅
= %вл)-(100m
100100KTV
%
n ⋅
⋅⋅⋅⋅
=

14. 14
2. Ацидиметрія в неводному середовищі. Титрують кислотою хлорною в
присутності ртуті (ІІ) ацетату. Як індикатори використовують: у середовищі
ацетону – метиловий оранжевий; у середовищі льодяної оцтової кислоти –
кристалічний фіолетовий. (s = 1)
N
S
CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
HCl + 2HClO4+ Hg(CH3COO)2
Cl
2
N
S
CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
HClO4+ HgCl2 + 2CH3COOH
Cl
2
1000
MsтитрантуC
T
⋅⋅
=
%вл)-(100m
100100KTVк.д.)-(V
%
n ⋅
⋅⋅⋅⋅
=

15. 15
3. Алкаліметрія в присутності хлороформу. Титрують розчином натрію
гідроксиду. Індикатор фенолфталеїн. (s = 1)
+ NaOH + NaCl + H2O
S
NCl
NMe2
HCl
S
NCl
NMe2
1000
MsтитрантуC
T
⋅⋅
=
Зберігання.Зберігання.
З урахуванням гігроскопічності і здатності легко окислюватися – у банках із
темного скла, щільно закритих пробками, залитих парафіном, у сухому,
захищеному від світла місці.
Необхідно суворо дотримуватися техніки безпеки при роботі з лікарськими
речовинами, похідними фенотіазину, тому що вони легко проникають в організм
через дихальні шляхи, шкіру і слизові оболонки, викликаючи при цьому
алергічні реакції (сверблячку, набряки, зниження артеріального тиску).
Працювати під тягою, в гумових рукавичках! Руки мити холодною водою,
злегка підкисленою (без мила).
%вл)-(100m
100100KTV
%
n ⋅
⋅⋅⋅⋅
=

16. 16
Застосування.Застосування.
Хлорпромазину гідрохлорид - нейролептик, має сильний седативний ефект.
Застосовують при шизофренії, епілепсії, правці. Характерною особливістю
аміназину є його здатність знижувати температуру тіла, що використовується
при штучному охолодженні організму (гіпотермії).
Форми випускуФорми випуску: таблетки жовтого кольору, драже по 0,025; 0,05 та 0,1г;
розчин для ін’єкцій 2,5% по 2 мл.

17. 17
Лікарські речовини – похідні бензодіазепіну
Бензодіазепін – гетероциклічна система, що включає ядро
бензолу і семичленний гетероцикл – 1,4-діазепін:
1 2
3
456
7
8
N
N
9
H
Похідні бензодіазепіну мають транквілізуючу
(заспокійливу) дію.

18. 18
Зв’язок структура-дія похідних бензодіазепінуЗв’язок структура-дія похідних бензодіазепіну
Бензодіазепіни є високоефективними при різноманітних порушеннях сну,
насамперед у хворих з невротичними розладами. Вони поряд з
гіпноседативною дією мають снодійний ефект.
Снодійний ефект різних транквілізаторів виражений неоднаково, у зв'язку з
чим. їх розподіляють на «денні» і «нічні». До «денних» належить рудотель,
який малої впливає на стан неспання і не перешкоджає будь-якому виду
активної діяльності. До «нічних» транквілізаторів належить діазепам,
оксазепам, нітразепам, феназепам.
Тільки нітразепаму та феназепаму властивий власне снодійний ефект.
За ступенем зниження терапевтичного ефекту при розладах сну похідні
бензодіазепіну можна умовно розташувати в такому порядку: феназепам —>
нітразепам —> хлозепід — діазепам —> оксазепам. Деякі дослідники
зазначають, що нітразепам за снодійним ефектом перевищує барбітурати.

19. 19
Лікарська речовинаЛікарська речовина СтруктураСтруктура
Оксазепам (Oxazepam) (ДФУ)
Nozepanum, Tazepam 7-Хлор-3-гідрокси-5-феніл-1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-
он
Діазепам (Diazepamum) (ДФУ)
Sibazonum, Seduxen, Valium 7-Хлор-1-метил-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2-он
Нітразепам (Nitrazepamum) (ДФУ)
Radedorm, Eunoctin 7-Нітро-5-феніл-1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он
Хлозепід (Chlozepidum)
Chlordiazepoxide*, Elenium, Librium 7-Хлор-2-метиламіно-5-феніл-3Н-1,4-бензодіазепіну-4-оксид
Феназепам (Phenazepamum)
Phenazepam 7-Бром-2,3-дигідро-5-(о-хлорфеніл)-1Н-1,4-бензодіазепін-2-он
N
N
O
Cl
H
OH
N
N
O
CH3
Cl
N
N
O
H
O2N
O
N
N
NHCH3
Cl
N
N
O
H
Br
Cl

20. 20
Оксазепам
Oxazepam
N
N
O
Cl
H
OH
7-Хлор-3-гідрокси-5-феніл-1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он
Здобування. Оксазепам синтезують за схемою:
Cl
NO2
CH2N C
CH3OH
+
O
N
Cl
Fe
п-нітрохлорбензол бензілціанід
5-хлор-3-фенілантраніл

21. 21
N
H
N
O
Cl
OH
C
NH2
Cl
O NH2OH
C=N-OH
NH2
Cl
Cl-C-CH2Cl
O
ІдентифікаціяІдентифікація
1. Інфрачервоний спектрІнфрачервоний спектр поглинання розчину у метиленхлориді при
вимірюванні в кюветі з товщиною шару 0.1 мм, має відповідати спектрувідповідати спектру ФСЗ
оксазепаму. (ДФУ)
2-аміно-5-хлор-
бензофенон
оксазепам

22. 22
2. Загальною реакцією на похідні бензодіазепіну, які не містять замісників в
положенні 1 є реакція утворення азобарвника оранжево-червоногооранжево-червоного кольору
після попереднього гідролізу:
N
H
N
O
Cl
OH C
NH2
Cl OHCl, to NaNO2
HCl
C
N
Cl
O
N
Cl
ДФУ рекомендує у реакції азосполучення використовувати
нафтилетилендіаміну дигідрохлорид:
C
N
Cl
O
N
Cl
NHCH2CH2NH2 2HCl
C
N
Cl
O
N
NHCH2CH2NH2

23. 23
3. Органічно зв’язаний хлор в молекулі оксазепаму можливо визначити після
мінералізації субстанції дією аргентуму нітратом. Білий осад, легко розчинний у
розчині аміаку.
NaCl + AgNO3 → AgCl↓ + NaNO3
AgCl↓ + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
4. Наявність гетероциклічного азоту зумовлює позитивну реакцію з
загальноалкалоїдними осаджувальними реактивами.
5. Специфічною реакцією є утворення забарвленого в зелений колір плаву при
піролізі.
6. Сплавлення з натрію гідроксидом призводить до деструкції молекули
оксазепаму та виділенню аміаку, який виявляють за запахом або за посиніннямпосинінням
вологого червоного лакмусового паперу, паралельно у цих умовах утворюється
на стінках пробірки наліт смарагдово-зеленогосмарагдово-зеленого кольору.
7. Оксазепам при нагріванні з кислотою фосфорною концентрованою
гідролізується з утворенням формальдегіду, який з фуксинсульфітною кислотою
дає фіолетовефіолетове забарвлення:

24. 24
NHSO2CH
OH
R
H2N
C
H2N
SO3H
HCOH
H2SO3
H2N
CHN NHSO2CH
OH
R
+
+
CH OH
H OSO2H
Кількісне визначенняКількісне визначення
1. Ацидиметрія в неводному середовищі. Титрують кислотою хлорною в
присутності суміші кислоти оцтової безводної та оцтового ангідриду, пряме
титрування, потенціометричне визначення точки титрування, з перерахунком на
вологу (s = 1). (ДФУ):
+ HClO4 HClO4
N
H
N
O
Cl
OH
N
H
N
O
Cl
OH

25. 25
1000
MsтитрантуC
T
⋅⋅
=
Зберігання.Зберігання.
У тарі, яка вберігає від дії світла, у сухому місці.
Застосування.Застосування.
Симптоматичне лікування гострих і хронічних станів страху, напруження і
збудження; порушень сну, обумовлених тривогою або короткочасною
стресовою ситуацією, неврозів, психовегетативних розладів. Тривале
застосування призводить не тільки до звикання, але й до пристрасті.
Відпускають їх суворо за рецептом.
Форми випускуФорми випуску: таблетки білого кольору по 0,01, 0,03г.
%вл)-(100m
100100KTV
%
n ⋅
⋅⋅⋅⋅
=

26. 26
Узагальнюючи наведені в даній лекції відомості про лікарські
засоби гетероциклічної структури можна зробити наступні висновки:
-випробування на справжність даних груп лікарських речовин
здійснюють за фізичними властивостями, за допомогою осадових або
кольорових реакцій, а також використовуя УФ-спектрофотометрію.
Ідентифікацію солей органічних основ підтверджують або осадженням
основ, або виявленням аніонів кислот, пов'язаних з основами. Окрім
загальних реакцій для випробування справжності гетероциклічних
лікарських речовин використовують хімічні реакції, специфічні для
відповідних гетероциклів, атомів і функціональних груп, що входять в
молекулу препарату;
-для кількісного визначення лікарських речовин гетероциклічної
структури виконують хімічні та фізико-хімічні методи.
ВИСНОВКИВИСНОВКИ

27. ДЯКУЮ ЗАДЯКУЮ ЗА
УВАГУ!!!УВАГУ!!!
27