Antibiotics of alicyclic structure

1. 1
Антибіотики аліциклічної
будови
доц. Сидоренко Людмила Василівна
КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ ХІМІЇ
http://pharmchem.nuph.edu.ua

2. 2
ААннттииббііооттииккии – хіміотерапевтичні речовини
що продукуються різними видами проявляють бактерицидну і
бактерій, грибів, плісняви бактеріостатичну дію на
збудників хвороб
ККллаассииффііккааццііяя
За типом За характером Хімічна
продуцента біологічної дії

3. 3
№ Особливості будови Групи, представники
1 Антибіотики аліциклічної
структури
Тетрацикліни
та їх напівсинтетичні аналоги
2 Антибіотики ароматичної
структури
Група хлорамфеніколу
(левоміцетину)
3 Антибіотики гетероциклічної
структури
Пеніциліни та їх напівсинтетичні аналоги,
цефалоспорини
4 Антибіотики глікозидної
структури
Стрептоміцин,
аміноглікозиди (канаміцин, неоміцин,
гентаміцин, мономіцин);
макроліди (еритроміцин и олеандоміцин);
анзаміцини (рифаміцин та
його напівсинтетичні аналогии)
5 Полієнові антибіотики
з глікозидоподібною структурою
Ністатин, амфотеріцин, мікогептин
6 Антибіотики поліпептидної
структури
Граміцидин, поліміксин
7 Протипухлинні антибіотики Похідні ауреолової кислоти;
антрацикліни; похідні хінолін-5,8-діону;
актиноміцини
Хімічна класифікація антибіотиків

4. 4
ССппооссооббии ддооббуувваанннняя ааннттииббііооттииккіівв
►Біосинтез (антибіотики аліциклічного, гетероциклічного ряду
і антибіотики-глікозиди)
►Хімічний синтез (антибіотики ароматичного ряду)
►Сполучення біосинтезу і хімічного синтезу (напівсинтетичні
антибіотики)
ССттааддііїї ббііооссииннттееззуу
►Вибір високопродуктивних штамів продуцентів (селекція)
►Вибір живильного середовища, стерилізація середовища
►Глибинний процес біосинтезу або ферментації
(тиск, температура, аерація, рН середовища)
►Виділення антибіотику з культурального середовища і
очищення методами хроматографії та екстракції органічними
розчинниками

5. 5
ММееттооддии ааннааллііззуу ааннттииббііооттииккіівв
Біологічні Хімічні Фізико-хімічні
методи методи методи
ББііооллооггііччнніі ммееттооддии
► Порівняльна оцінка здатності пригнічувати тест-культуру
► Активність антибіотика встановлюють методом дифузії в
агар (порівняння дії досліджуваного і стандартного
антибіотиків на тест-культуру в певних концентраціях)
► Графічна залежність діаметру (площини) зони затримки
росту тест-культури від концентрації стандартного зразка
антибіотика (не менше 5)
► ОД (одиниця дії) – мінімальна кількість антибіотика, що
пригнічує ріст тест-культури в певному об'ємі живильного
середовища (1 ОД тетрацикліну – 1 мкг)

6. 6
Антибіотики аліциклічної структури та їх
напівсиинтетичні аналоги (група тетрацикліну)
В основі їх хімічної структури лежить частково гідроване
ядро тетрацену (нафтацену):
Антибіотики тетрациклінового ряду одержують з штамів
продуцентів роду променевих грибів: Streptomyces rimosus и
Streptomyces aureofaciens
В медичній практиці застосовують як основи тетрациклінів,
так і їх солі (гідрохлориди)
тетрацен (нафтацен)

7. 7
Природні тетрацикліни
Тетрацикліну гідрохлорид
(Tetracyclini hydrochloridum) (ДФУ)
(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-(Диметиламіно)-3,6,10,12,12a-пентагідрокси-6-
метил-1,11-діоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагідротетрацен-2-карбоксаміду
гідрохлорид
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3CH3
1
2
3
45
4a
12a
5a
11a
67
8
10 11 12
9
. HCl

8. 8
Властивості тетрациклінів
•Кристалічні речовини жовтого або світло-жовтого кольору без запаху,
гіркі на смак.
•Тетрацикліни-основи мало розчинні, а солі – добре розчинні у воді.
•У спирті усі тетрацикліни важко розчиняються.
Тетрацикліни мають амфотерні властивості – легко розчинні в розбавлених
мінеральних кислотах і розчинах лугів.
Основні властивості визначає диметиламіногрупа в положенні 4, а кислі –
фенольний гідроксил в 10 і енольні гідроксили в 3 і 12 положеннях.
1
2
3
45
4a
12a
5a
11a
67
8
10 11 12
9
1
2
3
45
4a
12a
5a
11a
67
8
10 11 12
9
1
2
3
45
4a
12a
5a
11a
67
8
10 11 12
9
HClNaOH
. HCl

9. 9
Ідентифікація:
1(ДФУ). Тонкошарова хроматографія
Рухома фаза: ацетонітрил Р - етанол Р - розчин 63 г/л кислоти щавлевої, рН
якого попередньо доводять розчином аміаку концентрованим Р, (20:20:60).
Висушування: на повітрі.
Виявлення: в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.
Результати: на хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися
основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння
(а), відповідна їй за розміром.

10. 10
2(ДФУ) – питоме оптичне обертання 1% розчину
в 0,1М кислоті хлористоводневій – 240 - – 255° (ДФУ).
3. УФ-спектроскопія, розраховують питомий показник поглинання
для max 270 нм в 0,1 М розчині НСl 417%1
см1А

11. 11
4(ДФУ). Реакція з кислотою сульфатною конц. – утворюються
ангідропохідні тетрациклінів, що мають специфічне забарвлення
(тетрациклін – фіолетово-червоне забарвлення, окситетрацикліни – вишневе),
при додаванні води утворюються солі жовтого кольору:
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3
CH3
OH OH O
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3CH3
конц. H2SO4
вода

12. 12
5(ДФУ). Реакція на хлориди:
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3
+ AgNO3
. HNO3 + AgCl. HCl
↓AgCl + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O

13. 13
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3
CH3
OH
O O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3
FeCl3
Cl2Fe
6. Реакція на фенольний гідроксил в положенні 10 – утворення забарвлених
комплексних солей у спиртових розчинах з розчином феруму (III) хлориду –
фіолетове забарвлення, що змінюється на буре:
7. Реакція утворення забарвлених хелатних комплексів
з солями купруму (II), цинку.

14. 14
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3
HO3
S N
+
N Cl
HO3
S N N
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3
OH–
8. Реакція на фенольний гідроксил в положенні 10 – з діазореактивом в
лужному середовищі з утворенням азобарвника червоного кольору:
9. В лужному середовищі відбувається ізомеризація тетрациклінів
з утворенням ізотетрациклінових похідних жовтого кольору з
блакитною флюоресценцією:
CH3
OH
OH O OH
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3CH3
OH O O
OH
O
N
C
NH2
O
OH
CH3
CH3CH3
O
[OH–]

15. 15
Кількісне визначення.
1. Рідинна хроматографія (ДФУ).
2. Мікробіологічний метод дифузії в агар.
3. Спектрофотометрія, метод стандарта.
.піп.нав
%1
см1
.сер.табл2мк1мк.досл
Vm100А
mVVА
г,Х



. . .
. .
100
,% досл ст розв
ст нав
A m К
X
A m
  



16. 16
4. Аргентометрія, пряме титрування, індикатор – бромфеноловий синій (s = 1).
)/(
.
./ млг
1000
sМC
Т
тетрAgNO
тетрAgNO
3
3


.
./
%
нав
тетрAgNOAgNOAgNO
m
100TKV
X 333


AcOH
+ AgNO3
.HNO3+ AgCl. HCl

17. 17
 Фармакотерапевтична група
Антибактеріальні засоби для системного застосування
 Фармакологічні властивості
Тетрацикліни мають широкий спектр антибактеріальної активності.
Активний відносно більшості грам позитивних та грам негативних бактерій,
cпipoxeт, лептоспор, рикетсій, збудників трахоми, орнітозу, крупних вipyciв.
Малоактивний або неактивний відносно синьо гнійної палички, протея,
більшості грибів, вipyciв грипу, кору, поліомієліту. Недостатньо активний
відносно кислотостійких бактерій.
 Показання до застосування
Інфекційно-запальні захворювання,
викликані чутливою до тетрацикліну
флорою: пневмонія, бронхіт, гнійний плеврит, під гострий септичний
ендокардит, бактеріальна та амебна дизентерія, коклюш, ангіна, скарлатина,
гонорея, бруцельоз, туляремія, висипний i поворотний тиф, пситакоз,
інфекції сечостатевих шляхів, хронічний холецистит, гнійний менінгіт, інші
інфекційні захворювання, викликані мікро організмами, чутливими до цього
антибіотика. Профілактика після операційних інфекцій.
17

18.  Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Антациди, солі кальцію, магнію, заліза знижують всмоктування
тетрацикліну з шлунково-кишкового тракту.
Препарат знижує активність бактерицидних препаратів.
При спільному застосуванні з вітаміном А збільшується ризик розвитку
внутрішньо черепної гіпертензії.
 Особливості застосування
У процесі лікування хворому доцільно призначати вітаміни групи В та К.
Тетрациклін підвищує чутливість шкіри до дії сонячних променів (фото
сенсибілізація).
Тетрациклін не можна призначати одночасно з молоком та іншими
молочними продуктами.
Призначати препарат дорослим у дозах менше 0,8 г на добу недоцільно,
оскільки крім недостатнього терапевтичного ефекту, можливий розвиток
стійких форм мікроорганізмів.
 При зберіганні спостерігається зміна кольору – потемніння внаслідок утворення
ангідротетрацикліну і 4-епіангідротетрацикліну и продуктів їх перетворень.
 Водні розчини солей поступово мутніють внаслідок гідролізу і випадіння основ.

19. 19
ІНФОРМАЦІЙНІ ДЖЕРЕЛА:
1. Фармацевтична хімія : підруч. для студентів вищ. фармац.
навч. закл. і фармац. ф-тів III-IV рівнів акредитації / за заг.
ред. проф. П. О. Безуглого. – 2017. – 456 с.
2. Фармацевтичний аналіз : навч. посіб. для студентів вищ.
фармац. навч. закл. / за заг. ред. В. А. Георгіянц. –2013. – 552 с.
3. Державна Фармакопея України. – 2-е вид. –2015. – Т. 1. – 1128 с.
4. Державна Фармакопея України. – 2-е вид. – 2014. – Т. 2. – 724 с.
5. Державна Фармакопея України. – 2-е вид. – 2014. – Т. 3. – 732 с.
6. Збірник тестів з фармацевтичної хімії : навч. посіб. для
студентів вищ. навч. закл. / Безуглий П. О., Гриценко І. С.,
Георгіянц В. А. та ін. – 2015. – 304 с.
ПЛАН ЛЕКЦІЇ
1. Антибіотики. Загальна характеристика,
класифікація.
2. Методи аналізу тетрацикліну гідрохлориду

20. 20
ВИСНОВКИ
1. Дана загальна характеристика лікарських речовин з
групи антибіотиків
2. Розглянуто методи аналізу антибіотиків аліциклічного
ряду – тетрацикліну гідрохлориду