Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Edition

1. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.

2. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
75章 内分泌学概論
UNIT XIV
内分泌学と生殖

3. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
体内の細胞,組織,臓器の諸活動は,複数の化
学的メッセンジャー系の相互作用により協調さ
れている.
1. 神経伝達物質neurotransmitterは,ニューロン
のaxon端末からシナプス結合部に放出され,局所
的に神経細胞機能を制御するために作用する.
2. 内分泌ホルモンendocrine hormoneは,腺や特
別な細胞から循環血液中に放出され,体の別の
部分にある目標細胞の機能に影響する.
化学的メッセンジャーによる体機能の協調

4. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
3. 神経内分泌ホルモンneuroendocrine
hormoneは,ニューロンから循環血液内に分泌さ
れ,体内の別の場所にある目標細胞の機能に影
響する.
4. 傍分泌paracrineは,細胞から細胞外液中に分
泌され,周囲に存在する異なるタイプの目標細胞
に影響を与える.
化学的メッセンジャーによる体機能の協調

5. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
5. 自己分泌autocrineは,細胞から細胞外液中に
分泌され,その物質を産生した細胞と同じ細胞の
機能に影響する.
6. cytokineは,細胞から細胞外液中に分泌されるペ
プチドで,autocrine,paracrine,endocrine
hormoneとして機能する事が可能.
 interleukin,lymphokineなどは,helper cellか
ら分泌され,免疫系の別の細胞に作用する.
 adipocyteから産生されるcytokine hormone
(例,leptinなど)は,時にadipokineと呼ばれる.
化学的メッセンジャーによる体機能の協調

6. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
内分泌ホルモンは,循環系および場合によって
は神経系により全身の細胞に移送され,受容体
と結合して多くの細胞反応を開始する.
いくつかの内分泌ホルモンは,体内の多くの異な
るタイプの細胞に影響する.
下垂体前葉から分泌される成⾧ホルモンは,体のほ
とんどの部分の成⾧を促すが,甲状腺から分泌され
るthroxineは,ほぼ全身の細胞の多くの化学反応
の速度を増す.
化学的メッセンジャーによる体機能の協調

7. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
その他のホルモンは,主に,そのホルモンの受容体
を豊富に持つ,特定の目標組織に作用する.
下垂体前葉から分泌される副腎皮質刺激ホルモン
adrenocorticotropic hormoneは,副腎皮質を
特異的に刺激して,副腎皮質ホルモンの分泌を起こ
す.
卵巣ホルモンovarian hormoneは,主に女性器,
女性の体の二次性徴に影響する.
化学的メッセンジャーによる体機能の協調

8. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
主な内分泌腺,組織の解剖学的位置
視床下部
松果体
下垂体
副甲状腺
(甲状腺の裏側) 甲状腺
胸腺

9. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
主な内分泌腺,組織の解剖学的位置
副腎
膵臓
腎臓
胃
脂肪
組織
小腸
卵巣
(女性)
睾丸(男性)

10. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
視床下部 甲状腺刺激ホルモン放
出ホルモン
甲状腺刺激ホルモン,プ
ロラクチン分泌を刺激
ペプチド
副腎皮質刺激ホルモン
放出ホルモン
副腎皮質刺激ホルモン
の放出
ペプチド
成長ホルモン刺激ホルモ
ン
成長ホルモンの放出 ペプチド
成長ホルモン抑制ホルモ
ン(somatostatin)
成長ホルモン放出抑制 ペプチド
性腺刺激ホルモン
gonadotropin放出ホルモ
ン
黄体ホルモン,卵胞刺激
ホルモンの放出
ペプチド
dopamine or prolactin(黄
体刺激ホルモン) 抑制因
子
prolactin放出抑制 amine
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

11. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
下垂体
前葉
成長ホルモン 蛋白合成,多くの細胞,組織の全
体的な成長を刺激
ペプチド
甲状腺刺激ホルモン 甲状腺ホルモン
(thyroxine,triiodothyronine)の合
成,分泌を刺激
ペプチド
副腎皮質刺激ホルモン 副腎皮質ホルモン
(cortisol,androgen,aldosterone)
の合成,分泌刺激
ペプチド
prolactin 女性乳房の成長,乳汁分泌促進 ペプチド
卵胞刺激ホルモン 卵巣の卵胞の成長,睾丸の
Sertoli細胞の精子成熟
ペプチド
黄体刺激ホルモン 睾丸のLeydig細胞の
testosterone合成,卵巣の黄
体,estrogen,progesterone合成
の刺激
ペプチド
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

12. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
下垂体
後葉
抗利尿ホルモン
(vasopressin)
腎の水再吸収増加,血管収
縮,血圧上昇
ペプチド
oxytocin 乳汁分泌刺激,子宮収縮 ペプチド
甲状腺 Throxine(T4)
triiodothyronine(T3)
多くの細胞の化学反応速度
を速め,体の代謝速度を増す
amine
calsitonin 骨へのカルシウム沈着を促
進,細胞外液中のCa2+濃度の
低下
ペプチド
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

13. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
副腎皮質 cortisol 蛋白,炭水化物,脂質の代謝
を制御するための複数の代
謝機能を有する.抗炎症作用
も有する.
steroid
aldosterone 腎のNa再吸収増加,K+分
泌,H+分泌増加
steroid
副腎髄質 norepinephrine,
epinephrine
交感神経刺激と同様の作用 amine
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

14. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
膵臓 インスリン(β細胞) 多くの細胞への糖移送
を促進し,炭水化物代謝
を制御
ペプチド
glucagon(α細胞) 肝臓のglucose合成,体
液への放出を増加
ペプチド
副甲状腺 副甲状腺ホルモン 腸,腎臓からのCa2+の吸
収を増加して血清Ca2+
濃度を調節,骨からの
Ca2+放出を促進
ペプチド
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

15. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
睾丸 testosterone 男性生殖系,二次性徴
の成長,発達促進
steroid
卵巣 estrogen 女性生殖系,乳房,二次
性徴の成長,発達促進
steroid
progesterone 子宮内膜腺による“子
宮乳”の分泌を刺激,乳
房の分泌装置の発達促
進
steroid
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

16. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
胎盤 ヒト絨毛性性腺
刺激ホルモン
黄体の発育,黄体からの
estrogen,progesterone
の分泌促進
ペプチド
ヒト体乳腺発育
ホルモン
いくつかの胎生組織と
母体の乳房の発達促進
ペプチド
estrogen 卵巣から分泌される
estrogenの項を参照
steroid
progesterone 卵巣から分泌される
progesteroneの項を参
照
steroid
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

17. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
腎臓 renin angiotensinogenから
angiotensin Iへの変換を
触媒(酵素として作用)
ペプチド
1,25-
dihydroxycholeca
lciferol
腸管からのCa吸収増
加,Caの骨への沈着促
進
steroid
erythropoietin 赤血球産生増加 ペプチド
心臓 atrial natriuretic
peptide
腎からのNa排泄増加,血
圧低下
ペプチド
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

18. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腺/組織 ホルモン 機能 化学構造
胃 gastrin 壁細胞からのHCl分泌を
刺激
ペプチド
小腸 secretin 膵腺胞細胞を刺激して
重炭酸イオン,水を放出
ペプチド
cholecystokinin 胆嚢収縮刺激,膵酵素
分泌刺激
ペプチド
脂肪細胞 leptin 食欲抑制,熱産生刺激 ペプチド
内分泌腺,ホルモン,機能,構造

19. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
複数のホルモンシステムが,ほぼ全ての身体機
能の調節に,鍵となる役割を演じている.代謝,
成⾧と発達,水電解質平衡,生殖,行動など
成⾧ホルモン無しでは,ヒトは非常に小さな体格とな
る.
甲状腺からのthyroxine,triiodothyronine無し
では,体の化学反応が緩慢となり,その人自体も緩
慢になる.
膵臓からのインスリンが無いと,体細胞は,食物炭水
化物から少しのエネルギーしか利用できない.
性ホルモンが無いと,性的成⾧,性機能が欠落する.
化学的メッセンジャーによる体機能の協調

20. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ホルモンの化学構造と合成

21. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 蛋白およびポリペプチド
下垂体前葉,後葉から分泌されるホルモン,
膵臓(insulin,glucagon),副甲状腺(副甲状腺ホルモン),その
他
2. steroid
副腎皮質(cortisol,aldosterone),卵巣
(estrogen,progesterone),睾丸(testosterone),胎盤
(estrogen,progesterone)
3. アミノ酸tyrosineの誘導体
甲状腺(rhyroxine,triiodothyronine),副腎髄質
(epinephrine,norepinephrine)
多糖類や核酸から成る既知のホルモンは存在しない.
ホルモンの全般的種類

22. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
大部分のホルモンは,ポリペプチド,蛋白
僅か3個のアミノ酸のペプチド(例,thyrotropin放
出ホルモン)から約200個のアミノ酸からなるポリペ
プチド(例,成⾧ホルモン,prolactin)まで,サイズは
様々.
一般に,100個以上のアミノ酸から成る
polypeptideをprotein蛋白と呼び,100個以下の
アミノ酸から成るポリペプチドをpeptideペプチドと
呼ぶ
ポリペプチド,蛋白ホルモン

23. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 他の多くの蛋白質と同様に,各内分泌細胞の細胞内粗面小
胞体rough endoplasmic reticulum(膜上に多数のリボ
ゾームが結合)で合成される.
2. 当初は,大きくて,生理学的には不活性(preprohormone)と
して合成され,小胞体内で,より小さなprohormoneを形成す
べく分割される.
3. prohormoneは,その後Golgi装置に移送され,分泌小胞
secretory vesicleに梱包される.
4. 小胞は,細胞質内に貯蔵され,必要時に分泌されるまで,多くは
細胞膜と結合している.
5. 細胞膜と分泌小胞が癒合し,顆粒状内容物が間質液ないし
血液内に直接排出される(exocytosis)ことにより,分泌が完
了する.
 ペプチドホルモンは,水溶性のため容易に循環系に入ることが可
能で,そこから目的の組織に移送される.
蛋白,ペプチドの合成

24. 2 The Cell and Its Functions
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
細胞内にある,管状のcisterna槽と扁平な小
胞vesicleとのネットワーク
細胞内で作られた分子を移送
細胞膜同様の脂質二重層が膜を構成(多量
の蛋白を含む)
肝細胞では,小胞体の表面積が,細胞の表面
積の30-40倍相当にもなる.
Endoplasmic Reticulum
小胞体
O.Yamaguchi

25. 2 The Cell and Its Functions
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
小胞体
O.Yamaguchi
粗面
小胞体 滑面
小胞体
基質
リボゾーム

26. 2 The Cell and Its Functions
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. ribosomeという小さな顆粒が付着しているものを
粗面(顆粒)小胞体
rough(granular) endoplasimc reticulum.
ribosomeは,RNAと蛋白の混合物
細胞内の新しい蛋白合成に関与
2. ribosomeが付着していないものを,
滑面(無顆粒)小胞体
smooth endoplasmic reticulum
agranular endoplasmic reticulum
脂肪化合物合成に関与
O.Yamaguchi

27. 2 The Cell and Its Functions
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
分泌機能の高い細胞
 細胞表面から分泌される蛋白物質をふくむ
分泌胞secretory vesicle
が細胞膜まで拡散
膜と癒合してexocytosis機構で細胞外へ放出す
る.
exocytosisは,カルシウムイオンの細胞内への移
動によって促進される.
小胞の一部は,細胞内使用に供される.
ゴルジ装置で形成される小胞のタイプ
O.Yamaguchi

28. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ペプチドホルモンの合成と分泌
合成
梱包
貯蔵
分泌
♣ DNA内の蛋白質の設計図
がmRNAに転写され,翻訳
(translation)の後,細胞内
小胞体endoplasmic
reticulum内で合成される.
♣ 合成された蛋白は,Golgi装
置内で分泌小胞に梱包され
る.
♣ 細胞膜の脱分極により細胞
内のCa2+濃度が高まる
と,exocytosisにより間質に
分泌される.

29. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ペプチドホルモンの合成と分泌
合成
梱包
貯蔵
分泌
♣ 別の場合は,内分泌細胞表
面の受容体の刺激によ
り,cAMPが増加し,結果的に
蛋白キナーゼを活性化し,ホ
ルモンの分泌を開始する.

30. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ステロイドホルモンの化学構造は,cholesterol
に類似していて,多くの場合,cholesterolから
合成される.
脂溶性で,三つのcyclohexyl環(6炭素環)と
一つのcyclopentyl環(5炭素環)
以下訳注補足
炭素環式化合物carbocyclic compound
cyclo circle 環
hex- 6
penta- 5
ステロイドホルモンは,cholesterolから合成

31. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ステロイドホルモンの化学構造

32. 75 Introduction to Endocrinology
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Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ステロイドホルモンを産生する内分泌細胞の中
で,貯蔵される分のホルモンは非常に少ない.
細胞質内で大量の貯蔵されているcholesterolエ
ステルが,刺激を受けると,速やかにステロイド合成の
ために動員される.
ステロイド産生細胞のcholesterolの大部分は,血
漿に由来するが,細胞内で新たに合成される
cholesterolも存在する.
脂溶性に富み,合成されると,細胞膜を介して容
易に拡散し,間質液,血液内に入ることが可能.
ステロイドホルモン

33. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
tyrosineに由来する甲状腺ホルモンと副腎髄質ホ
ルモンは,腺細胞の細胞形質成分に存在する酵素
群の作用により生成される.
甲状腺ホルモンは,甲状腺で合成,貯蔵され,甲状
腺の中にある大きな濾胞内のthyroglobulinと呼
ばれる大きな分子に取り込まれる.
甲状腺ホルモンの分泌は,thyroglobulinからamine
が分離され,遊離ホルモンが血中に放出されることによ
る.
血中に入った後は,thyroxine-binding globulinと結
合し,目標組織でゆっくり甲状腺ホルモンを放出.
amineホルモンは,tyrosineに由来

34. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
epinephrine(EN),norepinephrine(NE)は,
副腎髄質で生成される.
通常,ENの方がNEより4倍多く分泌される.
catecholamine(CA)は,あらかじめ生成されてある
小胞内に取り込まれて,分泌されるまで貯蔵される.
分泌顆粒内で貯蔵されている蛋白ホルモン同
様,CAは,副腎髄質からexocytosisで放出される.
一度CAが循環内に入ると,血漿内では遊離した形
ないし他の物質と抱合した形で存在.
amineホルモンは,tyrosineに由来

35. 75 Introduction to Endocrinology
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Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ホルモンの分泌,移送,血液からの除去

36. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
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NE,ENなどは刺激を受けて数秒以内に分泌さ
れ,次の数秒から数分以内に最大活性に至る.
他のホルモン,thyroxine,成⾧ホルモンなどは
完全な効果を呈するまでに数ヶ月を要する.
各ホルモンには,各々の制御機能を発揮するた
めに,目的に応じた固有の作用発現時間,作用
持続時間がある.
ホルモン毎の作用時間

37. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
多くの代謝や内分泌機能に要するホルモンの
濃度は,信じられないほど低い.
1pg/mL~数μg/mLの範囲.
分泌速度も,非常にゆっくりで,μg/日 or mg/日
目標組織における,高度に特化した仕組みが,こ
うした少量のホルモンで,生理学的システムを強
力にコントロールすることを可能にしている.
ホルモンの血中濃度と分泌速度

38. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 全身で起こる様々な刺激に応じて,多くのホルモン濃度が変動するが,
その範囲は非常に厳重に制御されている.
 ほとんどの場合,負のfeedback機構が,目標組織におけるホルモン活
性が適切なレベルとなることを保証している.
 刺激によりホルモンが放出されると,ホルモン作用の結果おきた状態,
ないし産物が,そのホルモンのさらなる放出を抑制する傾向にある.
 言葉を換えれば,ホルモンは,過剰分泌ないし目標組織における過
剰な活性を防ぐべく負のfeedback効果を有している.
 ホルモンのfeedback調節は,全ての段階で起こり,ホルモン合成の際
の,遺伝子の転写,翻訳段階,作用段階,貯蔵ホルモンの放出段階な
どが含まれる.
 調節される変数は,時にホルモンの合成,分泌速度ではなく目標組織
における活性の度合いである.
 目標組織における活性が,適正なレベルまで上昇すると,さらなるホル
モンの合成,分泌を抑制すべく,内分泌腺へのfeedback信号が強ま
る.
負のfeedbackが,過活性を予防

39. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
時には,正のfeedbackにより,ホルモンの生理
学的活性が,さらなるホルモンの分泌を促すこと
がある.
排卵前に,下垂体前葉をestrogenが刺激して,黄
体ホルモンが急騰. 分泌された黄体ホルモンが,卵
巣に作用して,さらなるestrogenの分泌を刺激し,
黄体ホルモンがさらに分泌される.最終的に,黄体ホ
ルモンは,適切な濃度に到達し,ホルモン分泌の典型
的な負のfeedback調節が実行される.
正のfeedbackによるホルモンの急騰

40. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
季節性変化,成⾧段階,日周期,睡眠などの影
響により,正負のfeedbackが重なりホルモン分
泌が,周期的に変動することがある.
成⾧ホルモンの分泌は,睡眠の早期に著明に高まり,
その後次第に減少する.
多くの場合,ホルモン分泌の周期的変動は,ホル
モン放出を制御している神経経路の活性の変
化によるもの.
ホルモン分泌の周期的変動

41. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
内分泌信号の変動は,一部,24時間周期時計
によって駆動されている.
視床下部の視交叉上核suprachiasmatic
nucleus(SCN)が,体内の神経内分泌細胞および
内分泌腺を含む,多くの部分の生理学的時計のリ
ズムパターンを制御する“マスター時計”の役を果た
している.
副腎や膵臓など,末梢内分泌組織内の局所的時
計制御に関するエビデンスも存在し,様々な信号に
対する感受性が,周期的に変化している.
ホルモン分泌の周期的変動

42. 75 Introduction to Endocrinology
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Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
組織反応性の周期的変動,ホルモン濃度の変
動は,体にとって,ストレスや,通常,一日の経過上,
安静な睡眠から食事摂取,精神的,身体的活
動に至るまで起こりうる需要の劇的な変化を予
測,順応する上で重要な仕組みを提供している.
女性性ホルモンの周期的変化は,平均28日間
周期で起こり,生殖上不可欠.
ホルモン分泌の周期的変動

43. 75 Introduction to Endocrinology
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Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
水溶性ホルモン(ペプチド,カテコラミン)
 血漿に溶存していて,合成場所から目標組織に移送され,毛
細血管から拡散により,間質液,目標細胞に至る.
ステロイド,甲状腺ホルモン
 血漿蛋白と結合して循環.血漿中のステロイド,甲状腺ホル
モンで,溶液内で遊離状態で存在するのは,10%未満.
thyroxineの99%以上は,血漿蛋白と結合
 蛋白と結合しているホルモンは,毛細血管を介して,目標細
胞に至るのは容易ではなく,血漿蛋白から解離するまでは,
不活性.
 蛋白と結合している比較的大量のホルモンは,貯蔵分として
機能.遊離ホルモンが消費された際に,補給される.
 蛋白と結合していることにより,ホルモンの血漿からの除去は,
非常にゆっくりとなっている.
血中のホルモン輸送

44. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
二つの要素が,血中ホルモン濃度を増減
1. 血中へのホルモン分泌速度
2. 血中からのホルモン除去速度
→metabolic clearance rate
毎分,ホルモンが除去される血漿量 mL/min
計算のためには,以下を測定する.
① 血漿からのホルモンの消失速度(e.g. ng/min)
② 血漿ホルモン濃度(e.g. ng/mL)
metabolic clearance rate
=
血漿からのホルモン消失速度 𝒏𝒈
𝒎𝒊𝒏
ホルモンの血漿濃度 𝒏𝒈
𝒎𝑳
血中からの,ホルモン除去

45. 75 Introduction to Endocrinology
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Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
測定方法
1. 測定するホルモンの精製された液を,放射性物質
でタグ付けする.
2. 放射性ホルモンを,濃度が一定になるまで,一定速
度で血中に点滴投与. この瞬間に,放射性ホルモ
ンが血漿から消失する速度と,点滴で投与される
速度が一致するため,消失速度が得られる.
3. この時の,放射性ホルモンの血漿濃度を,標準的な
放射線カウント法で測定.
4. 前述の計算式で,算出.
metabolic clearance rate

46. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
血中からの除去方法
1. 組織による代謝的破壊
2. 組織との結合
3. 肝臓による胆汁酸塩内への排泄
4. 腎から尿中への排泄
 肝疾患の場合,ステロイドを抱合する事が出来ずに,
過剰なホルモンが血中に残る.
 ホルモンによっては,細胞膜にあるホルモン受容複合体
によるendocytosisにより細胞内で酵素処理を受け
て,分解される.
 ホルモンは,細胞内で代謝され,受容体は,細胞膜に
戻って再利用される.
血中からの,ホルモン除去

47. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
多くのペプチドホルモン,カテコラミンは水溶性で血
液内を自由に循環できる.
通常,血液内および組織内で酵素により分解され腎や
肝から速やかに排泄される.
血中に残存するのは,短時間.
angiotensin IIが循環血液中に存在するのは,1分間
に満たない.
血漿蛋白と結合するホルモンは,非常にゆっくりと除
去されるため,数時間から,数日にわたり血中に留ま
る.
循環血液中の副腎ホルモンの半減期は,20-100分の
間で,蛋白質と結合している甲状腺ホルモンの半減期
は,1-6日間.
血中からの,ホルモン除去

48. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ホルモン作用のメカニズム

49. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ホルモン作用の第一歩は,目標細胞にある特異
的受容体との結合
あるホルモンの受容体は,目標細胞膜上に存在
するが,別のホルモン受容体は,細胞形質や核に
存在する.
ホルモンが,受容体と結合すると,段階的に増幅
が起こる一連の化学反応(カスケード反応)が
開始され,各段階は次第に強力となる活性化を
受けるため,非常に微量の濃度のホルモンでも,
大きな作用を有する.
受容体とその活性化

50. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
受容体は,大きな蛋白質
ホルモンの刺激を受ける細胞には,
2,000~100,000個の受容体が存在.
各々の受容体は,単一のホルモンに対して高度
に特異的で,特別な組織に作用するホルモンの
型を決定づけている.
あるホルモンの刺激を受ける目標組織は,その
特異的受容体を有する.
受容体とその活性化

51. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 細胞膜の中あるいは表面上.
膜にある受容体は,ほとんど蛋白,ペプチド,カテコラミ
ンホルモン用.
2. 細胞形質内.
異なるステロイドホルモンの一次受容体は,主に細胞
形質内に存在.
3. 細胞核.
甲状腺ホルモンのための受容体は,核内にあり,一つ
あるいはそれ以上のchromosomeと直接関連があ
ると信じられている.
異なる受容体の場所

52. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
目標細胞の受容体の数は,日々,時々一定で
はない.
受容体蛋白は,その機能の間に,不活化されたり破
壊されたりする.
別の機会には,再活性化を受けたり,あらたな受容
体が細胞により生成されたりする.
ホルモン濃度の上昇やホルモンと受容体との結合
が増加すると,活性のある受容体の数が減少する
(down-regulation).
受容体の数,感受性は調節されている

53. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 受容体分子の一部の不活化
2. 細胞内蛋白信号分子の一部の不活化
3. 一過性に,細胞膜受容体の作用部位から,受
容体を細胞内に隔離
4. 受容体を,細胞内に移動した後,lysosomeに
より破壊.
5. 受容体産生を減少.
受容体down-regulationの方法

54. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ホルモンによっては,受容体や,細胞内信号蛋白
をup-regulationする.
ホルモン刺激で,目標細胞内の受容体あるいは細
胞内信号分子の産生が通常より多く誘導される.
up-regulationが起こると,目標組織は,進行性に,
ホルモンの刺激作用に対する感受性が増してゆく.
受容体のup-regulation

55. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
例外なく,ホルモンは,はじめに受容体とホルモン
との複合体を形成する.
この複合体が,受容体の機能を変え,刺激を受
けた受容体が,ホルモンの作用を開始.
ホルモン受容体刺激後の細胞内信号伝達

56. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
実質的には,全ての神経伝達物質,すなわち
acetylcholine, norepinephrineなどはシナプス
後膜にある受容体と結合する.
この結合は,ほぼ常に,受容体構造の変化を起こし,一つ
ないしそれ以上のイオンのためのチャンネルを開閉する.
こうしたイオンチャンネル型受容体は,Na+,K+,Ca2+等の
チャンネルを開閉する.
チャンネルを介したこれらのイオンの流れの変化から,シ
ナプス後細胞のその後の作用が起こる.
いくつかのホルモンは,イオンチャンネル型受容体の
活性化により作用しているが,ほとんどのホルモン
は,G蛋白との共役受容体や,酵素型受容体により
間接的にチャンネルの開閉を行っている.
イオンチャンネル型受容体

57. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
多くのホルモンは,細胞膜にある異種三量体グアノ
シン三リン酸heterotrimeric guanosine
triphosphate(GTP)-binding proteins(G
proteins)と呼ばれる受容体群と共役して目標蛋
白(e.g. 酵素ないしイオンチャンネル)の活性を調
節している.
既知のG蛋白共役受容体(~1000)は,全て,細胞
膜を7回貫通するドメインを備えている.
受容体のうち,細胞質内に突き出ている部分(特に,
受容体の細胞質尾端部分)は,三つの部分
(i.e.trimeric三量体),α,β,γsubunitを含むG蛋
白と共役している.
G蛋白共役型ホルモン受容体

58. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ligand(ホルモン)が,受容体の細胞外部分に結
合すると,受容体に構造変化が起こり,G蛋白を
刺激し,細胞内信号を誘導する.
1. 細胞膜のイオンチャンネルの開閉
2. 細胞質内酵素の活性の変化
3. 遺伝子転写の活性化
三量体G蛋白は,ヌクレオチドguanosineを結
合することが出来るために命名された.
G蛋白共役型ホルモン受容体

59. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
G蛋白共役受容体の活性化
G蛋白
(不活性型 G蛋白
(活性型
GTP賦活化
目標蛋白
(酵素)
♣ 不活性状態では,α,β,γ subunitは複合体を形成しαに
guanosine diphosphate(GDP)を結合している.
♣ 受容体が活性化されると,構造変化を起こし,受容体の細胞質内
部分とG蛋白が付着し,GDPはGTPに交換される.

60. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
G蛋白共役受容体の活性化
G蛋白
(不活性型 G蛋白
(活性型
GTP賦活化
目標蛋白
(酵素)
♣ GDPからGTPへの変換によりα subunitは,三量体複合体から
離れ,他の細胞内信号蛋白と付着する.
♣ 次に,これらの蛋白が,イオンチャンネルの活性を変化させた
り,adenylyl cyclaseやphospholipase Cなどの細胞内酵素の
活性を変えて,細胞機能を変える.

61. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
G蛋白共役受容体の活性化
G蛋白
(不活性型 G蛋白
(活性型
GTP賦活化
目標蛋白
(酵素)
♣ signaling過程は,ホルモンが除去されて, α subunitがGTPとの
付着からGDPとの付着に戻ることにより不活化し,α subunitが再
びβ,γと結合して三量体G蛋白を形成することにより終了する.

62. 46 Organization of the Nervous System, Basic Functions of Synapses, and Neurotransmitters
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
よくある2ndmessenger system
G 蛋白を使ったもの
伝達物質
受容体
蛋白
カリウム
チャンネル
膜
酵素
チャンネル
開放
酵素の
活性化
蛋白と
構造の変化
特異的な細胞内の
化学的活性化
G蛋白
遺伝子転写の
活性化
複数の細胞内
酵素の活性化
♣ 不活性のG蛋白複合体は,細胞質でfree
♣ guanosine diphosphate(GDP)と3つ
の構成部分からなる.
α(活性化部分),β,γ(αに付着)
♣ GDPと結合している限り,不活性

63. 46 Organization of the Nervous System, Basic Functions of Synapses, and Neurotransmitters
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
よくある2ndmessenger system
G 蛋白を使ったもの
伝達物質
受容体
蛋白
カリウム
チャンネル
膜
酵素
チャンネル
開放
酵素の
活性化
蛋白と
構造の変化
特異的な細胞内の
化学的活性化
G蛋白
遺伝子転写の
活性化
複数の細胞内
酵素の活性化
1. 神経伝達物質により受容体が賦活化されると,受容体が構造変化を起こ
し,G蛋白との結合部分を露出.
2. 受容体蛋白とG蛋白とが結合,αサブユニットがGDPを放出
し,guanosine triphosphate(GTP)と結合し,β,γサブユニットと分離.
3. 遊離したα-GTP複合体は,細胞質内でfreeとなり,複数の機能(①~④)を
発揮する.

64. 46 Organization of the Nervous System, Basic Functions of Synapses, and Neurotransmitters
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ニューロンのタイプ別に4つの変化が起こる
伝達物質
受容体
蛋白
カリウム
チャンネル
膜
酵素
チャンネル
開放
酵素の
活性化
蛋白と
構造の変化
特異的な細胞内の
化学的活性化
G蛋白
遺伝子転写の
活性化
複数の細胞内
酵素の活性化
1. シナプス後膜の特異的イオンチャンネルの開放. G蛋白に反
応してKチャンネルが開放; 2nd messengerを介さないイオン
チャンネルの直接開放では直ちに閉鎖するのと異なり,この開放
は維持される.

65. 46 Organization of the Nervous System, Basic Functions of Synapses, and Neurotransmitters
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ニューロンのタイプ別に4つの変化が起こる
伝達物質
受容体
蛋白
カリウム
チャンネル
膜
酵素
チャンネル
開放
酵素の
活性化
蛋白と
構造の変化
特異的な細胞内の
化学的活性化
G蛋白
遺伝子転写の
活性化
複数の細胞内
酵素の活性化
2. 神経細胞のcAMPないしcGMPを活性化.
cAMPにしろcGMPにしろ神経細胞において,高度に代謝上の機構を活性
化するため,細胞構造自体の⾧期的変化を含む多くの化学変化の一つを開
始し,神経細胞の⾧期的な興奮性を変化させる可能性がある.

66. 46 Organization of the Nervous System, Basic Functions of Synapses, and Neurotransmitters
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ニューロンのタイプ別に4つの変化が起こる
伝達物質
受容体
蛋白
カリウム
チャンネル
膜
酵素
チャンネル
開放
酵素の
活性化
蛋白と
構造の変化
特異的な細胞内の
化学的活性化
G蛋白
遺伝子転写の
活性化
複数の細胞内
酵素の活性化
3. 一つ以上の細胞内の酵素の活性
化. その酵素が,多くの特異的な化
学的機能をもたらす.

67. 46 Organization of the Nervous System, Basic Functions of Synapses, and Neurotransmitters
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ニューロンのタイプ別に4つの変化が起こる
伝達物質
受容体
蛋白
カリウム
チャンネル
膜
酵素
チャンネル
開放
酵素の
活性化
蛋白と
構造の変化
特異的な細胞内の
化学的活性化
G蛋白
遺伝子転写の
活性化
複数の細胞内
酵素の活性化
4. 遺伝子転写の活性化. 遺伝子の
転写は,神経細胞内で新たな蛋白を
産生する基になり,代謝機構とその
構造の変化の基になるため,2nd
messenger systemの活性化の最
も重要な作用の一つ.

68. 46 Organization of the Nervous System, Basic Functions of Synapses, and Neurotransmitters
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
αサブユニットに結合しているGTPが加水分解
されてGDPになると,G蛋白は不活化される.
1. β,γサブユニットと再結合
2. G蛋白複合体が,不活化状態に復帰
 神経細胞の2nd Messenger systemの活
性化は,それがG蛋白型でも,その他の型でも,
⾧期間,応答特性を変更するために,極めて重
要.
G蛋白の活性化,不活化

69. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ホルモンによっては,抑制性G蛋白(Gi)と共役し
ており,別のホルモンは,刺激性G蛋白(Gs)と共
役している.
いずれと共役しているかにより,細胞内酵素の活性
の増減が決まる.
この複雑な細胞膜G蛋白システムが,様々なホ
ルモンに対する,体内の多様な目標組織の潜在
的な細胞反射の膨大な配置を提供している.
抑制性,刺激性G蛋白

70. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ある種の受容体は,直接酵素を刺激するか,それに近い
作用を示す.
これらの酵素共役型受容体は,細胞膜を1回だけ貫通す
る蛋白質で,G蛋白が7回貫通するのと異なる.
酵素共役型受容体は,そのホルモン結合部位を,細胞膜
の外側に持ち,触媒部分ないし酵素結合部位は,内側に
ある.
ホルモンが,受容体の細胞外部分に結合すると,細胞膜
のすぐ内側にある酵素が刺激を受ける(あるいは不活化
される)
多くの酵素共役型受容体が,固有の酵素活性を有する
が,別の酵素共役型受容体は,受容体に深く関連した酵
素に依存して細胞機能に変化を生じる.
酵素共役型ホルモン受容体

71. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
線維芽細胞成⾧因子
成⾧ホルモン
肝細胞成⾧因子
インスリン
インスリン類似成⾧因子-1
leptin
prolactin
血管内皮成⾧因子
酵素共役受容体tyrosine kinase
を利用するホルモン

72. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
酵素共役受容体の例,leptin受容体
♣ leptin受容体は,大きな
cytokine受容体群の一
つで,自身酵素活性を持た
ないが,関連酵素を介して
信号伝達をする.
♣ 信号経路は,janus
kinase(JAK)群の
tyrosine kinaseすなわ
ちJAK2を介して行われる.
♣ leptin受容体は,二量体
でleptinの結合により構
造変化を起こし,JAK2分
子に関連した細胞内部分
のリン酸化,活性化を可能
にする.

73. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
酵素共役受容体の例,leptin受容体
♣ JAK2分子の活性化によ
りleptin受容体-JAK2複
合体の中でtyrosine残
渣をリン酸化し細胞内信
号伝達を仲介する.
♣ 細胞内信号伝達に含ま
れる物は,signal
transducer and
activator of
transcription(STAT)蛋
白のリン酸化で,leptin目
標遺伝子の転写を活性
化して蛋白合成をを開始
する.

74. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
酵素共役受容体の例,leptin受容体
♣ JAK2のリン酸化
は,mitogen-activated
protein kinase(MAPK)
やphosphatidylinositol
3-kinase(PI3K)など別の
細胞内酵素経路の活性
化も引き起こす.
♣ leptinのいくつかの作用
は,こうした細胞内酵素系
の活性化により速やかに
進行するが,別の活性は,
よりゆっくりとしていて,新た
な蛋白の合成を要する.

75. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
細胞膜内外貫通受容体で,ホルモンが結合すると,
細胞内に突出したadenylyl cyclaseの端が活性
化される.
このcyclaseが,細胞機能を制御する多数の機能を有
するcAMPの生成を触媒する.
cAMPは,直接細胞内の変化を起こすホルモンでは無
いため,second messengerと呼ばれている.
atrial natriuretic peptide,cyclic guanosine
monophosphateなどが,second messenger
として似たような作用を持つ.
酵素共役受容体の例,adenylyl cyclase

76. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎,性腺,甲状腺,レチノイドホルモン,Vit.D等は細胞内
の蛋白受容体と結合する.
これらのホルモンは,いずれも脂溶性で,容易に細胞膜を
貫通し,細胞質あるいは核の中にある受容体と相互反
応する.
活性化を受けたホルモン-受容体複合体は,hormone
response elementと呼ばれるDNAの特異的な調節
性(promoter)連鎖と結合し,mRNAの特別な遺伝子
の転写を刺激したり抑制したりする.
ホルモンが,細胞内に入った後,数分,数時間,数日後に新
たな蛋白が細胞内に出現し,新たな,ないし変化した細
胞機能の制御因子となる.
細胞内ホルモン受容体

77. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂溶性ホルモンと細胞内受容体の相互作用
♣ ホルモンが,細胞質内ないし核内の受容体と結合した後,その複合体
が,DNAのhormone response elementに結合.
♣ この動作が,遺伝子の転写,mRNAの生成,蛋白合成を刺激or抑制.

78. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
多くの異なる組織が,同一の細胞内ホルモン受
容体を有するが,受容体が調節する遺伝子は,
様々な組織で異なる.
一つの細胞内受容体は,適切な遺伝子調節性
蛋白が存在する場合にのみ,遺伝子調節を活
性化する.こうした調節蛋白のほとんどは,組織
特異的.
あるホルモンに対する別々の組織の反応性は,
受容体の特異性だけで無く,受容体が調節する
遺伝子の発現によっても決定される.
細胞内ホルモン受容体

79. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ホルモンが,行う唯一の直接作用は,2nd
messengerを生成する事
2nd messenger(cAMP)が,以降の細胞内作
用を引き起こす.
cAMP以外の 2nd messenger
1. Ca2+とcalmodulin
2. 膜リン脂質の分解産物
 時により,同じ目標組織において,一つのホルモ
ンが複数の2nd messengerを刺激する.
細胞内ホルモン機能と,2nd messenger

80. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 Adrenocorticotropic hormone (ACTH)
 Angiotensin II (epithelial cells)
 Calcitonin
 Catecholamines (beta receptors)
 Corticotropin-releasing hormone (CRH)
 Follicle-stimulating hormone (GHRH)
 Human chorionic gonadotropin (hCG)
 Luteinizing hormone (LH)
 Secretin
 Somatostatin
 Thyroid-stimulating hormone (TSH)
 Vasopressin (V2 receptor, epithelial cells)
adenylyl cyclase-cAMP system
を使用する多くのホルモンの一部

81. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
adenylyl cyclase-cAMP mechanism
♣ 受容体にホルモンが結合する
と,受容体とG蛋白との共役が
起こる.
♣ G蛋白が,adenylyl
cyclase-cAMP系を刺激する
場合(Gs蛋白),adenylyl
cyclaseという膜結合酵素が
Gs蛋白により刺激を受けて少
量のATPをcAMPに変換する.
♣ cAMPは,cAMP依存性蛋白
kinaseを刺激し,特異的な細
胞蛋白をリン酸化し,最終的に
ホルモンの細胞反応に至る生
化学的反射の引き金となる.

82. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
adenylyl cyclase-cAMP mechanism
♣ 細胞内で一度cAMPが生成さ
れると,段階的に増幅が起こる一
連の酵素反応(酵素の
cascade)が刺激される.
♣ 始めに,一つの酵素が活性化さ
れ,それが次の酵素を活性化し,
さらにそれが3番目,4番目と刺激
する.
♣ 重要な点は,当初数分子の
adenylyl cyclaseが活性化さ
れたに過ぎないのに,次の酵素は,
より多数の分子が活性化され,3
次,4次ではさらに多数となる.
♣ 結果的に,ごく少量のホルモン
が,強力なカスケード作用の引き
金となる.

83. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
adenylyl cyclase-cAMP mechanism
もし,ホルモンと受容体との結合が,抑制性G蛋
白(Gi蛋白)と共役すると,adenylyl cyclaseは
抑制され,cAMPの生成は減少し,最終的には
細胞の抑制性動作が導かれる.
ホルモン受容体と共役するのが,抑制性G蛋白
か,刺激性G蛋白かによりホルモンはcAMPや鍵
となる蛋白質のリン酸化を減らしたり,増やした
りする.

84. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 cAMPの増減により,細胞内で起こる特異的な作用は,その
細胞の固有の機構による.
 ある細胞では,一つの酵素反応の開始
 別の細胞では,別の酵素反応
 目標細胞が異なれば,異なる機能が誘発される
特異的な細胞内化学物質の合成
筋の収縮,弛緩
分泌の開始
細胞透過性の変化
等
 cAMPにより甲状腺細胞が刺激を受ければ代謝ホルモンの
thyroxineやtriiodothyronineが生成されるが,同じcAMPが
副腎皮質細胞を刺激すれば,副腎皮質ステロイドの分泌が起こ
る.腎の遠位尿細管上皮や集合管上皮では,cAMPにより水の
透過性が高まる.
adenylyl cyclase-cAMP mechanism

85. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
いくつかのホルモンは,受容体の内側に突出した酵
素phospholipase Cを活性化する経膜型受容
体を刺激する.
この酵素は,細胞膜内のリン脂質,特に
phosphatidylinositol biphosphate(PIP2)を二つ
の別々の2nd messengerすなわちinositol
triphosphateイノシトール三リン酸(IP3)と
diacylglycerolジアシルグリセロール(DAG)に分解す
る反応を触媒する.
IP3は,Ca2+をミトコンドリアや小胞体から移動させ,Ca2+
自身が2nd messenger機能を有し,平滑筋収縮,細
胞分泌の変化などをもたらす.
リン脂質 2nd messenger

86. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Angiotensin II (血管平滑筋)
Catecholamine (α受容体)
Gonadotropin放出ホルモン(GnRH)
成⾧ホルモン放出ホルモン(GHRH)
Parathyroid hormone (PTH)
Oxytocin
Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
Vasopressin (V1受容体,血管平滑筋)
Phospholipase C 2nd Messenger
Systemを使用するホルモン群

87. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
DAGは,第二の脂質2nd messenger
で,protein kinase Cを活性化する.protein
kinase Cは,大量の蛋白をリン酸化する.
DAGの脂質部分は,arachidonic acidアラキ
ドン酸で,prostaglandinや全身の組織の複数
の作用を引き起こす他の局所ホルモンの前駆
物質である.
diacylglycerol(DAG)

88. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
細胞膜リン脂質2ndメッセンジャー系
♣ DAG, Diacylglycerol
♣ IP3, inositol triphosphate
♣ PIP2, phosphatidylinositol biphosphate

89. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Ca2+の細胞内流入に反応して作働.
1. 膜電位を変えて,Caチャンネルを開放
2. ホルモンと膜受容体との相互作用により,Caチャンネルを開
放
 Ca2+は,細胞内に入る際にcalmodulinという蛋白と結合.
 calmodulinは,4カ所の結合部位を有し,そのうちの3カ所
がCaと結合すると,calmodulinは変形して,細胞内で複
数の作用を発揮する.
 protein kinaseの活性化ないし抑制
calmodulin依存性のprotein kinaseの活性化は,リン酸
化により,ホルモンに対する細胞の反応に含まれる蛋白の活
性ないし抑制を来す.
– calmodulinの特異的機能の一つは,myosin light
chain kinaseの活性化で,平滑筋のmyosinに直接作
用して平滑筋収縮を起こす.
Ca2+-calmodulin 2nd messenger系

90. 8 Excitation and Contraction of Smooth Muscle
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Ca2+による収縮調節
1. 細胞外液から,Caチャンネルを
介して,また筋小胞体からの
Ca2+の放出から細胞内Ca2+
が増加.
2. Ca2+は,可逆的に
calmodulin(CaM)と結合
3. CaM-Ca2+複合体
が,myosin light chain
kinase(MLCK)というリン酸
化酵素を活性化.

91. 8 Excitation and Contraction of Smooth Muscle
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Ca2+による収縮調節
4. regulatory chainと呼ばれ
るmyosin headのlight
chain の1つが,リン酸化を受
けるとheadはactinと繰り返し
結合する能力を備え,間欠的
に引きつけ,収縮する周期的過
程にすすむ.

92. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
体内のほとんどの細胞のCa2+の濃度は,
10-8~10-7mol/Lで,calmodulin系を活性化す
るには不十分.
Ca2+濃度が,10-6~10-5mol/Lにまで増加すれ
ば,充分な結合が起こり,細胞内の全ての
calmodulin動作が起こる.
この濃度は,骨格筋が収縮する際にtroponin Cを
活性化するのに必要なCa2+濃度変化と正確に一
致する(訳注;次二枚は,7章からの参照).
troponin Cは,機能面,蛋白構造ともに
calmodulinと類似している点,興味深い.
Ca2+-calmodulin 2nd messenger系

93. ７ Excitation of Skeletal Muscle
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
興奮-収縮連関
1. 活動電位が,筋小胞体からのCa2+の放出を促す
2. ATPのエネルギーを利用してCaポンプ(SERCA)が,Ca2+を再吸収する.

94. ７ Excitation of Skeletal Muscle
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
安静時の細胞内Ca2+濃度は,10-7mol以下
で,troponin-tropomyosin複合体は,
actin filamentを弛緩位に保てる.
T tubuleのとsarcoplasmic reticulum
の興奮により筋細胞質内のCa2+濃度は
2×10-4mol,500倍にまで濃くなる.
これは,最大筋収縮に要する濃度の約10倍.
細胞内のこのCa2+濃度の持続時間は約
1/20秒.
Ca2+による興奮信号

95. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ステロイドホルモンは,蛋白合成を増加する.
酵素,移送蛋白,構造蛋白などとして機能
ステロイドの機能順序
1. 細胞膜を貫いて拡散し,細胞質内の特異的受容体蛋
白と結合
2. 受容体蛋白-ホルモン複合体が核内に拡散ないし搬
送
3. 複合体が,染色体のDNA鎖の固有の部分に,結合す
る事により,mRNAを生成するための,特定の遺伝子
の転写過程を活性化.
4. mRNAは,細胞質に拡散し,新たな蛋白を生成すべく
ribosomeにて翻訳過程を促進.
遺伝子機構に作用するホルモン

96. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質から分泌されるホルモンの一つ
腎尿細管細胞の細胞質に拡散
尿細管細胞は,mineralocorticoid受容体と呼ばれる
固有の受容体蛋白を含む.
この細胞内で,前述の機能が順次行われる.
約45分後,腎尿細管内に蛋白が出現し始め,尿細管か
らNaの再吸収を促進し,尿へのKの分泌を促す.
ステロイドホルモンが,最大作用に達するには,少な
くとも45分から数時間,数日は要し,vasopressin
やnorepinephrineのようなペプチドやアミノ酸由
来のホルモンが急速に作用するのと対照的.
aldosteroneの場合

97. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
thyroxine,triiodothyronineは,核内の特定
の遺伝子の転写を増す.
この転写を増す目的で,これらのホルモンは,最初に
核内の受容体蛋白に直接結合する.
この受容体蛋白は,染色体複合体の中の
activated transcription factorで,遺伝子の
promoterの機能を制御する.
甲状腺ホルモンは,核の遺伝子転写を増す

98. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction
O.Yamaguchi
DNAの転写は,遺伝子のpromoter内にある調
節因子によって制御されている.
真核生物では,基本的promoterは,7塩基配列
(TATAAAA)のTATA box, TATA結合蛋白の
ための結合部位およびまとめて転写因子IID複
合体と呼ばれる重要な転写因子などから構成され
る.
転写因子IIBもDNAおよびRNA
polymerase 2と結合して,DNAからRNAへの
転写を促す.
Promoterが遺伝子発現を制御
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.

99. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction
O.Yamaguchi
基本的promoterは,蛋白を符号(code)してい
る全ての遺伝子に存在する.
RNA polymeraseは,DNA鎖に沿ってRNAを
合成する前に,この基本的promoterに結合する
必要がある.
上流promoterは,転写開始部位よりはるか上
流に位置して,陽性ないし陰性の転写因子と結合
する部位を有する.
これらの転写因子は,基本的promoter と結合
している蛋白との相互作用により,転写に影響を及
ぼす.
Promoterが遺伝子発現を制御
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.

100. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction
O.Yamaguchi
上流promoterの構造,転写因子結合部位
は遺伝子毎に異なり,異なる組織での異なる発
現型を可能にしている.
Promoterが遺伝子発現を制御
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.

101. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 多くの細胞内蛋白質,おそらく100種以上,を合
成するための遺伝子機構を活性化. これらの
細胞内蛋白の多くは,酵素で,事実上,全ての
細胞で,細胞内代謝速度を促進する.
2. 一度核内受容体と結合すると,甲状腺ホルモ
ンは,何日間から何週間でもこれらの制御機能
を発揮し続けることが可能.
核内の甲状腺ホルモン機能の特徴

102. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
血中ホルモン濃度の測定

103. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 測定するホルモンに,非常に特異的な抗体を生成.
2. この抗体の少量を,(1)測定されるホルモンを含む
動物からの大量の体液と混合(2)同時に,放射性
同位元素でタグ付けされた精製された標準ホルモ
ンの適正量と混合.放射性同位元素でタグ付け
したホルモンと分析対象の体液中のホルモンの両
方が完全に結合するためには,抗体が少なすぎる
必要がある.この場合,分析液中の天然ホルモンと
放射性標準ホルモンが,抗体の結合部位をめぐっ
て競合する.競合する過程で,結合する二つのホル
モン(天然ホルモンと放射性ホルモン)の各々の量
は,分析液中のその濃度に比例する.
radioimmunoassay

104. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
3. 結合が平行に達した後,抗体-ホルモン複合体
が溶液の残りの部分から分離され,この複合
体に結合した放射性ホルモンの量が,放射性
計数技術により測定される. 大量の放射性ホ
ルモンが抗体に結合している場合,放射性ホル
モンと競合する天然ホルモンは,少量であること
が明らかであり,従って,分析された液体中の天
然ホルモンの濃度は低かったことになる.逆に,
少量の放射性ホルモンしか結合していない場
合には,結合部位をめぐって競合する天然ホル
モンが大量にあったことが明らか.
radioimmunoassay

105. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
4. 測定を,非常に定量的にするため
に,radioimmunoassay手順では,いくつかの
濃度レベルのタグ無しホルモンの“標準”溶液
に対しても実行される.次に,“標準曲線”がプ
ロットされる. “未知”の分析手順から記録さ
れた放射能カウントを標準曲線と比較すること
により,“未知”分析された液体中のホルモンの
濃度を10-15%の誤差内で決定する事が可
能.多くの場合,この方法で1gの数十億分の1
または数兆分の1を分析することが可能.
radioimmunoassay

106. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneのradioimmunoassay
のための標準曲線

107. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Enzyme-Linked Immunosorbent
Assay(ELISAs法)は,ほとんど,どんな蛋白,ホ
ルモンの測定も可能.
このテストは,抗体の特異性と,単純な酵素検
定の感度を組み合わせたもの.
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

108. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ELISAS法の基本原理
♣ AB1とAB2は異なる結合部位でホルモンを認識する抗体で,あり、
AB3はAB2を認識する抗体
♣ Eは,基質(S)からの着色蛍光生成物(P)の形成を触媒する
AB3に結合した酵素

109. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ELISAS法の基本原理
♣ 生成物の量は光学的方法を使用して測定され,ウェルに過
剰な抗体がある場合はウェル内のホルモンの量に比例する.

110. 75 Introduction to Endocrinology
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 酵素の各分子は何千もの生成物分子の形成を触媒するた
め、少量のホルモン分子でも検出可能
 競合するラジオイムノアッセイ法とは対照的に、ELISA法で
は過剰な抗体を使用するため、すべてのホルモン分子が抗体
-ホルモン複合体に捕捉される.
 したがって、サンプルまたは標準液に存在するホルモンの量は、
生成される生成物の量に比例する.
 ELISA法は、以下の理由により,臨床および研究室で広く使
用されるようになった.
1. 放射性同位元素を使用しない
2. 96ウェルプレートを使用して定量過程の多くを自動化できる
3. 費用効果が高いこと,ホルモンレベルを評価するための効果的か
つ正確な方法であることが証明されている.
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

111. 75 Introduction to Endocrinology
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Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
75章 内分泌学概論
UNIT XIV
内分泌学と生殖