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03 genetic control of protein synthesis, cell function, and cell reproduction

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O
Osamu Yamaguchi

Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Edition

Health & Medicine
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03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 3 遺伝子による蛋白合成, 細胞機能,細胞再生の制御
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝的調節の全体図 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1.DNAがRNAの形成を 制御する. 2.RNAは細胞内全体に 拡散して,特異的な蛋白 の形成を制御する. 3.核内における遺伝子 コードの転写からRNAの 翻訳,細胞質内での蛋 白の形成までの過程を 遺伝子発現 gene expression という
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 各細胞内には,約2万-2.5万種類の異なる遺伝子が存 在する. 数多くの異なる細胞蛋白合成が可能 DNAの同じセグメントから転写されたRNAでも,異なる過 程で別の蛋白を合成できる. 人は,全体で少なくとも10万種類の異なる蛋白を産生 できる. 1. 構造蛋白 脂質,炭水化物とともに細胞内小器官を構成 2. 酵素 酸化的リン酸化,脂質,グリコーゲン,ATP合成などを触媒 細胞内の蛋白合成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 核内遺伝子による 蛋白合成の制御
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝子の二重らせん構造 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAの基本構造 リン酸 デオキシリボース Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAの基本構造(塩基) プリン塩基 ピリミジン塩基 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi リン酸1分子，デオキシリボース1分子および4 塩基のうちの1種類が結合してacidic nucleotideを形成 1. deoxyadenylic acid 2. deoxythymidylic acid 3. deoxyguanylic acid 4. deoxycytidylic acid Nucleotides Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Deoxyadenylic acidの化学構造 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 4種のヌクレオチド (A: adenine) (T: thymine) (G: guanine) (C: cytosine) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 複数のヌクレオチドが,2本のDNA鎖を構成 鎖は,交叉結合で緩くつながっている. 各DNAは,リン酸とデオキシリボースとが交互に つながって土台を形成している. purine塩基,pyrimidine塩基が deoxyribose分子の横に付着している. purine塩基とpyrimidine塩基との間の緩 い水素結合により2本の鎖は繋がれている. ヌクレオチドが,緩く結合する2鎖を構成する Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 一方の鎖のpurine塩基adenineは,常に他 方の鎖のpyrimidine塩基thymineと結 合する. 2. 一方の鎖のpurine塩基guanineは,常に 他方の鎖のpyrimidine塩基cytosineと 結合する. ヌクレオチドが,緩く結合する2鎖を構成する Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNA二重鎖のデオキシリボースヌクレオチドの配列 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAは,遺伝符号により蛋白産生を制御する 点,重要 DNAの二重鎖が裂けると,purine塩 基,pyrimidine塩基が露出される. この露出された塩基が,遺伝符号を構成する. 遺伝符号は,連続した3個の塩基からなり,これ をcode word 符号語と呼ぶ Genetic Code,遺伝符号 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNA二重鎖のデオキシリボースヌクレオチドの配列 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 上の鎖は,左から右に向かって遺伝符号がGGC,AGA,CTTと並ぶ.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝符号の転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 塩基の三連組でアミノ酸が決まる. RNA上に転写された3連の塩基配列から,アミノ酸の種類が決まる. codon codon codon Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 核内のDNAの符号は細胞質内の RNAの符号に伝えられる. Transcription,転写
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAは,核内に存在 多くの細胞機能は,細胞質で実行される. DNAが,細胞質の化学反応を制御する手段が必 要. この制御は,別の核酸すなわちRNAによる達成さ れる. 転写という過程で,DNAの符号がRNAに伝えら れる. RNAは,核のpore孔から,細胞質に拡散して,蛋 白合成を制御している. 転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. DNAの二重鎖が一過性に解離 2. 一側の鎖が,RNA合成のテンプレートとして使 用される. 3. DNA側の3つの符号がRNAの補完する3つ の符号(codonという)を形成 4. このcodonが,細胞質内で形成されるアミノ 酸配列を決定する. RNAは,核内でDNAの鋳型から合成される Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 基本構造は,DNA同様.異なるのは,以下の2 点. 1. deoxyriboseのかわりにriboseが使用され る. ribose ring structureを構成するOH-イオンを 持つ 2. thymineは,もう一つのpyrimidine塩基で あるuracilに置き換えられている. RNAの基本構造 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1.adenine 2.guanine 3.cytosine 4.uracil DNAのthymineがRNAではuracilに置 き換わっている. RNAを構成するヌクレオチド Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. RNA polymerase(重合酵素)による活性 化 2つのリン酸ラジカルを各ヌクレオチドに加え て3リン酸を形成. 2. 最後の2つのリン酸は,細胞内のATPに由来 する高エネルギーリン酸結合でヌクレオチドに 結合している. 3. この活性化の結果,各ヌクレオチドが利用可 能な大量のATPエネルギーが作られる. RNA ヌクレオチドの活性化 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝符号の転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi RNA組み立てに重要な蛋白酵素 1. promoterと呼ばれる転写されるべきヌクレオ チドの配列を認識し接触する能力を備える. 2. promoterに接触後,DNAらせん構造を二 巻き分ほどいて,二重鎖を解離する. 3. ほどけたDNA鎖に沿って移動しつつ新たな RNA鎖の端に活性化RNAヌクレオチドを加 える. RNA polymerase Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi a. 核質内で,DNA鎖の塩基とRNAヌクレオチドの 塩基を水素結合する. b. 同時に,各RNAヌクレオチドからリン酸ラジカルを 2個解離して高エネルギーを得る.このエネルギー は,出来つつあるRNA鎖の末端のriboseとヌク レオチド上の残ったリン酸との共有結合に使われ る. c. DNAの末端まで行き着くと,新たなDNAと出会 う(chain terminating sequence) d. あらたなRNAが形成されると,DNAから離れ核 質内に開放され,DNAはもとの補完鎖と繋がる. RNA polymerase Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNA 塩基 RNA 塩基 guanine cytosine cytosine guanine adenine uracil thymine adenine deoxyribose塩基に対応するribose塩基 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 異なる6タイプのRNA
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 大きく未熟な,一本鎖のRNA 核内で,成熟mRNAになるように加工される. 二つの異なるセグメントを含む intron: splicingの過程で除かれる. exon: 最終的mRNAに残る. 1,Precursor messenger RNA (pre-mRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi pre-mRNAからmRNAへのsplicingを演 出する. 2,Small nuclear RNA (snRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 合成される蛋白のタイプを制御するために,遺 伝符号を細胞質に運搬する. 3,Messenger RNA (mRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白分子を組み立てるために,活性化したアミ ノ酸をリボゾームに運搬する. 4,Transfer RNA (tRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  75の異なる蛋白とともに,蛋白分子を組み立 てる物理化学的構造物であるribosomeリボ ゾームを形成する. 5, Ribosomal RNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 21から23のヌクレオチドからなる単鎖のRNA で,遺伝子の転写,翻訳を調整することができる. 6,MicroRNA (miRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ⾧い、一本のRNA鎖 細胞質に浮かんでいる 数百から数千のRNA分子で構成される codonsを含んでいる DNA遺伝子の３個のコードと精確に補完している． Messenger RNA The Codons Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi codonsは，CCG,UCU,GAA 各々proline,serine,glutamic acidなどのアミノ 酸の為のcodons ｍRNAの一部のセグメント Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi codonsの転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi アミノ酸のためのRNA codons Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. • 20個のアミノ酸の為の RNA codonsのリスト. • ほとんどが複数の codonsで表示されてい る. • ひとつのcodon(AUG)は, 翻訳開始codon (CI,chain-initiating codon) • 3個のcodons (UAA, UAG,UGA)が翻訳停止 codonsを構成している (CT,chain-terminating codon)
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 合成中の蛋白質にアミノ酸を運搬する. 各tRNAは,20個のアミノ酸のうちの1つと特異的に結合 する. 結合したアミノ酸を,蛋白合成を行っているribosomeへ 届ける. ribosome内で,mRNAのcodonを読み取り適切なア ミノ酸をできつつある蛋白分子の適切な場所に配達する. tRNAは,約80個にすぎないヌクレオチドからなる小さな鎖 で,クローバー状にたたまれている. tRNAの一側端はアデニル酸で,運ばれるアミノ酸は,常に そのアデニル酸にあるriboseの水酸基部分に接合する. Transfer RNA (tRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi mRNAとtRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. • 一本のmRNAが 二つのribosome を貫いている移動 している. • 各codonが通過す る毎に,形成され つつある蛋白鎖 (右のribosomeに 示されている)に 1つのアミノ酸が 加えられてゆく. • tRNAは,新しく形 成されつつある蛋 白に,特異的なア ミノ酸を移送して いる.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi tRNAのanticodon Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. • mRNAのcodonsに対応し て特異的なアミノ酸を移 送するための3個のヌク レオチド • tRNAの中央付近に位置 している(クローバー状 の形の底部分) • Anticodonの塩基 は,mRNAのcodon塩基と 緩く水素結合.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeの60%を構成 ribosomeの残りは蛋白(約75種類) 構造蛋白 蛋白分子合成に必要な酵素類 ribosomeは,細胞質内の蛋白合成工場 tRNAが,作成しつつある蛋白に結合させるアミノ 酸をribosomeに移送 mRNAは,作成中の蛋白に特異的なアミノ酸配 列の情報を提供 ribosomal RNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomal RNA形成のためのDNA遺伝子 は,核内の5対の染色体にある. 各染色体は,これらの遺伝子の複製を多量に 保持して,細胞機能上大量に必要とされる ribosomal RNAの供給を可能にしている. 作成されたribosomal RNAは,染色体近傍 にある特別構造の核小体に集められる. 大量のribosomal RNAが合成されるときに, 細胞内で大量の蛋白が合成される. 核小体内のribosome形成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomal RNAがribosomal proteinと結 合すると,ribosomeの根源的なsubunitである 顆粒状凝縮物を形成する. これらのsubunitは,核小体から放れ核封入体の 大きな孔から細胞質に移送される. 細胞質に入ったsubunitは,成熟した機能的 ribosomeに組み立てられる. つまり蛋白は細胞質の中で形成されるのであって, 核内で作られるわけではない(核は,成熟 ribosomeを含んでいない) 核小体内のribosome形成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 第4のRNAが,microRNA(miRNA) 21-23個のヌクレオチドからなる短い単鎖で, 遺伝子の発現を調節する. DNAの転写から,符号化されるが,蛋白に翻訳 されないためnoncoding RNAと呼ばれる. 細胞内でmRNAを補完する分子に加工され 遺伝子発現を減らす作用を有する. microRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi miRNAの生成は,pri-miRNAというより⾧い初 等の前駆的RNAの加工を含む. これが,遺伝子 の初期の転写となる. Pri-miRNAは,核内でmicroprocessor complexにより,stem loop構造(ヘアピン構 造)の70個のヌクレオチドからなるpre-miRNAs に加工される. Pre-miRNAsは,細胞形質内でさらにRNA- induced silencing complex(RISC)の結 成を助けるdicer enzymeによりmiRNAsに加 工される. microRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi miRNAsは,RNAの補完部分と結合し,翻訳 を抑制したり,mRNAがribosomeで翻訳さ れる前にmRNAを変性するなどして遺伝子の 発現を調節している. miRNAsは,細胞機能の正しく調節するのに 重要な役割を演じているとともに,miRNAsの 機能変化が,癌や心疾患などに関与していると 考えられてる. microRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi microRNAによる遺伝子発現調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. microprocessor complexにより,核内の 初期の転写過程を担う pri-miRNAがpre- miRNAsに変換される.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi microRNAによる遺伝子発現調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. これらpre-miRNAsは,細胞質内に 移送されRNA-induced silencing complex(RISC,RNA誘導サイレンシ ング複合体)の組み立てに役立つ 酵素dicerによって処理され miRNAを生成する. miRNAは,mRNA がribosomeによって翻訳される前 に,RNAの補完的部分と結合し,翻 訳の抑制,mRNAの変性mRNAの分 解を促進するなどして,遺伝子発現 を調節. miRNAは,正常細胞機能の調節上 重要な役割を演じているが,ほかに 癌や心疾患でも機能している.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 別名silencing RNA, short interfering RNA 20-25ヌクレオチドの二重鎖RNA 特異的遺伝子の発現を干渉. 細胞質内に入るとRISC silencing complexを活性化しmRNAの翻訳を阻止. 特異的な遺伝子用に調整することが可能 遺伝子治療として活用できる? Small interfering RNA (siRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi mRNAがribosomeに至ると,”chain- initiating codon”と呼ばれる塩基配列部 分から,ribosome内の移動を開始する. ribosome内を移動する間,蛋白分子が形成 される(translation,翻訳) “chain-terminating codon”に至ると蛋 白合成が終了し,細胞質内へ遊離される. 翻訳-Ribosomeでの蛋白生成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Polyribosomes 一つのmRNAは,最初 のribosomeを放れる と,そのmRNAの鎖の 先頭部分は次の ribosomeを通過し始 めるため,同時に複数の ribosomeで蛋白合成 を行うことができる. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeと,その周囲の物理構造. • 各々のribosome内では,異なる蛋白合成段階となる. • 一つのmRNAに3-10個のribosomeが接着しているため,ribosomeの 群れを形成する. その群れをpolyribosomeと呼ぶ. • 各々のribosome内では,異なる蛋白合成段階となる. • 一つのmRNAに3-10個のribosomeが接着しているため,ribosomeの 群れを形成する. その群れをpolyribosomeと呼ぶ. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeと,その周囲の物理構造. • 多くのribosomeが粗面小胞体に結合. • 形成される蛋白の最初のアミノ酸の配列が,粗面小胞体の特異な受容体部 分に付着して,小胞体内部に貫通する. • 多くのribosomeが粗面小胞体に結合. • 形成される蛋白の最初のアミノ酸の配列が,粗面小胞体の特異な受容体部 分に付着して,小胞体内部に貫通する. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeと,その周囲の物理構造. • 新たに形成されたpolypeptide(protein)鎖は,粗面小胞体を貫通して endoplasmic matrixに至る. • 腺細胞は例外で,ribosomeで合成された殆どの蛋白は,粗面小胞体を通らずに,直 接細胞質内に放出され構造蛋白や酵素となる. • 新たに形成されたpolypeptide(protein)鎖は,粗面小胞体を貫通して endoplasmic matrixに至る. • 腺細胞は例外で,ribosomeで合成された殆どの蛋白は,粗面小胞体を通らずに,直 接細胞質内に放出され構造蛋白や酵素となる. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 各アミノ酸がATPと結合してadenosine monophosphate complexを形成して,二つの高エネル ギーリン酸結合を有する複合体に活性化される. 2. 活性化されたアミノ酸は,固有のtRNAと結合しアミノ酸- tRNA複合体を形成し,adenosine monophosphate を放出する. 3. アミノ酸-tRNA複合体は,ribosome内でmRNAと接触 してtRNAのanticodonがmRNAの特定のcodonに付着 する. 4. peptidyl transferaseによって連続したアミノ酸の peptide bondが形成される. この際の化学反応には二つ の高エネルギーリン酸結合が必要で,一つのアミノ酸を付加す るのに合計4個の高エネルギーリン酸結合を必要とする.蛋白 合成は,最もエネルギーを消費する過程といえる. 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 各アミノ酸がATPと結合してadenosine monophosphate complexを形成して,二つの高エネルギーリン酸結合を 有する複合体に活性化される.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 活性化されたアミノ酸は,固有のtRNAと結合しアミノ酸- tRNA複合体を形成し,adenosine monophosphateを放出 する.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. アミノ酸-tRNA複合体は,ribosome内でmRNAと接触して tRNAのanticodonがmRNAの特定のcodonに付着する.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. peptidyl transferaseによって連続したアミノ酸のpeptide bondが形成される. この際の 化学反応には二つの高エネルギーリン酸結合が必要で,一つのアミノ酸を付加するの に合計4個の高エネルギーリン酸結合を必要とする. 蛋白合成は,最もエネルギーを消費する過程といえる.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Peptideの連鎖-アミノ酸の組み合わせ 1,COOH部分から水酸基(OH-)が取り除かれ,別のアミノ酸のNH2部分から水素イオン (H+)が取り除かれる. 2,これらが結合して,水H2Oを形成. 3,残された反応部位がお互いに結合する.これをpeptide linkageと呼ぶ. 1,COOH部分から水酸基(OH-)が取り除かれ,別のアミノ酸のNH2部分から水素イオン (H+)が取り除かれる. 2,これらが結合して,水H2Oを形成. 3,残された反応部位がお互いに結合する.これをpeptide linkageと呼ぶ. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 細胞内における遺伝子機能と 生化学的活性の制御
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 遺伝子による調節 遺伝子活性の程度,遺伝子産生の制御 2. 酵素による調節 すでに生成された酵素の活性を調節. 生化学的活性の制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遺伝子による調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAの転写は,遺伝子のpromoter内にある調 節因子によって制御されている. 真核生物では,基本的promoterは,7塩基配列 (TATAAAA)のTATA box, TATA結合蛋白の ための結合部位およびまとめて転写因子IID複 合体と呼ばれる重要な転写因子などから構成され る. 転写因子IIBもDNAおよびRNA polymerase 2と結合して,DNAからRNAへの 転写を促す. Promoterが遺伝子発現を制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 基本的promoterは,蛋白を符号(code)してい る全ての遺伝子に存在する. RNA polymeraseは,DNA鎖に沿ってRNAを 合成する前に,この基本的promoterに結合する 必要がある. 上流promoterは,転写開始部位よりはるか上 流に位置して,陽性ないし陰性の転写因子と結合 する部位を有する. これらの転写因子は,基本的promoter と結合 している蛋白との相互作用により,転写に影響を及 ぼす. Promoterが遺伝子発現を制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 上流promoterの構造,転写因子結合部位 は遺伝子毎に異なり,異なる組織での異なる発 現型を可能にしている. Promoterが遺伝子発現を制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 転写因子を結合できるDNAの部分. 作用する遺伝子から,遙か遠位に位置するか, 異なる染色体に存在することさえある. 作用する遺伝子の上流でも下流でも位置する ことができる. DNAが,核内でコイル状で存在する場合には 比較的近くに存在する. 人の全遺伝子には,100,000以上の遺伝子 enhancer配列があると推察されている. Enhancerの影響 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 転写されつつある遺伝子と,抑圧された遺伝子 とを区別する必要がある. この区別は,染色体上で複数の遺伝子が近接 して存在しているため,困難を伴う. それを可能にしているのが,insulator insulatorは,転写を阻止する遺伝子配列. insulatorの活性は,DNAのメチル化により変 調される. 転写の抑制 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAのメチル化によりinsulator活性が変調 される例. 母親からの対立遺伝子は,enhancerと promoterとの間でinsulatorを有し,転写 抑制因子の結合を可能にしている. 父親からのDNAがメチル化されて,転写抑制 因子がinsulatorに結合できずIGF-2遺伝 子は,父親の遺伝子のコピーにより発現する. Insulin-like growth factor 2 遺伝子 (IGF-2 gene) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 真核生物における遺伝子転写 T:チアミン A:アデニン Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 転写を促進,抑制する調節蛋白を産生する調 節遺伝子によるpromoter制御 2. 多くの異なるpromoterが,同時に同一の調 節蛋白の制御を受けることがある. しかも,同 じ調節蛋白が,あるpromoterには促進的に, 他のpromoterには抑制的に作用することが ある. 転写制御のための他の方法 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 3. 制御部位が,転写開始位置より離れた部位のこ ともあれば,DNA鎖ではなくRNAによる解読中 の場合やリボゾーム内での蛋白産生中の場合も ある. 4. DNAは染色体に格納されている. その中で DNAはhistoneと呼ばれる小蛋白のまわりに巻 き付いている. これをほどいて,RNAを形成するこ とを可能にするメカニズムが複数存在する. 染色 体内では,promoterによる転写の速度を調節 する特異的な転写因子が存在する. 転写制御のための他の方法 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 人には,何千もの異なる遺伝子が存在する. その遺伝子の活性を制御する方法は,非常に 多彩である. 細胞内のアミノ酸,アミノ酸由来物,中間産物, 炭水化物,脂質,蛋白代謝などに関して,遺伝 子制御システムは殊に重要 転写制御のための他の方法 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 酵素調節による細胞内機能の制御
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  細胞内で産生される化学物質は,それを合成す る特定の酵素系を抑制する直接的フィードバック 作用を有する.  産生された物質は,殆ど常に,反応の最初の酵素 に作用して,不活化する.  最初の酵素を不活化することによって,不使用な 中間産物の産生を予防できる点,重要. この酵素抑制により,細胞内の複数のアミノ 酸,purine, pyrimidine, vitamineその他の 濃度を調節できる. 酵素の抑制 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 細胞内のATPが涸渇した場合 2. cAMPが産生され始める. 3. cAMPの存在は,glycogenを開裂するリン 酸化酵素を活性化. 4. 迅速に代謝されるglucose分子を放出. 5. ATPを補給するためのエネルギーに利用. 酵素の活性化例1 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi purineとpyrimidineの形成 DNAとRNA形成のために,ほぼ同量が必要. purineが産生されると,purine産生に必要 な酵素が抑制されpyrimidine産生に必要な 酵素が活性化される. pyrimidineは,自身の酵素を抑制しpurine の酵素を活性化する. この持続的交互feedbackにより,常に同量に 保たれる. 酵素の活性化例2 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. DNA-遺伝子系が細胞再生を制御
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 分裂から次の分裂までが細胞のライフサイクル ほ乳類では,最短10-30hrsに短縮可能 細胞が二つの娘細胞に分かれるmitosis有糸 分裂で終了 mitosisそのものは,約30分で終わる. ライフサイクルの残り95%は,mitosisと mitosisの間の期間interphase分裂間期 に相当. 細胞のライフサイクル Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 特別に細胞の分裂を急いでいる場合を除けば, 抑制因子が細胞周期を抑制ないし停止させる ことができる. 体内の細胞は,骨髄細胞のように10時間とい う短時間のライフサイクルから,多くの神経細胞 のように一生ものの⾧時間サイクルの場合もあ る. 細胞のライフサイクル Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞分裂の各段階 Prophase A,B,C Prometaphase D Metaphase E Anaphase F Telophase G,H Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 染色体内の全てのDNAの複製から始まる. 2. mitosisの5-10時間前頃から,この複製が 開始される. 3. 複製は,4-8時間で終了し,すべてのDNAの 正確な複製が2個作られる.これが,その後の 娘細胞のDNAとなる. 4. 複製終了後1-2時間して,mitosisが突然開 始される. 細胞分裂は,DNAの複製から始まる. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. DNAの鎖は,必ず2本とも複製される. 2. 鎖の端から端まで複製され,一部分だけの事 は無い. 3. 複製のための主要な酵素はDNA polymerase. DNA ligaseは,高エネル ギーリン酸結合を使ってDNAを連続的に結合 させる. 4. 新たなDNA鎖が,二重らせんに沿って完全 に複製される. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 4. 複製フォーク形成 DNAは,複製される前に二重鎖を二つの単鎖にほ どく必要がある. 各染色体のDNAらせんは,約6cmに数百万のら せん回転を持つことから特別の機構でも無い限り 新たなDNAらせんをほどくことは不可能. これを可能にしているのが,DNA helicase酵素 で,DNAの塩基対の水素結合を破断して行く. この酵素が,二本の鎖を,複製フォークと呼ばれるY 字に分離し,複製の鋳型の出発点となる. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 4. 複製方向 2本のDNAには方向性があり,5’端と3’端を持つ. 複製は,5’端から3’端方向へのみ進行する. 複製フォークの部分でleading鎖は5’から3’へ向 かい,lagging鎖は3’から5’へ向かいフォークから 遠ざかる. 方向が異なるために，二つの鎖は別々に複製され る. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 5. Primerの結合 DNA鎖が開裂すると,leading鎖の3’端に,DNA primaseによって作られた,小さなRNA断片の RNA primerが結合する. primerは,常にDNA複製の開始部分に結合する. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 6. 伸張 DNA polymeraseが新たな鎖を作成する. 5’端から3’端へ向かうleading鎖の場合,新たな 鎖は連続的に作られる. Lagging鎖では,数個の塩基からなる複数の primerを結合して複製を始める. その後,Okazakiフラグメントと称されるDNAの部 分が加えられる. DNA ligaseがOkazakiフラグメントprimerと を結合して,一本の鎖を形成する. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 7. 終了 連続鎖,不連続鎖両方が完成した後, exonucleaseが, 元の鎖からRNA primerを 取り除き，適切な塩基と入れ替えられる. 別のexonucleaseが,新設されたDNAを校正, チェックし,不適合な塩基を排除する. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi topoisomerase 複製フォークの前のDNAが,過度にねじれるの防ぐ ために,DNA骨核のリン酸二エステル結合を解離す る. この反応は,可逆性 Topoisomeraseが無くなると,リン酸二エステル 結合は,再建される. Semiconservative半保存的複製 できあがった二つのDNAは,ともに一つの鎖は親か ら,他の鎖は娘からなるため半保存的と言われる. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 複製フォーク,リーディング鎖,ラギング鎖 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. DNA ポリメラーゼ 親DNA鎖 新たに合成された鎖 リーディング鎖 ラギング鎖 DNAヘリカーゼ 複製フォーク DNA リガーゼ DNA ポリメラーゼ Okazaki フラグメント トポイソメラーゼ
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  元のヌクレオチドと異なるDNAヌクレオチドの 部分を排除して,正しいヌクレオチドに入れ替え る作業が行われる.  複製に使用されたDNA polymeraseと DNA ligaseによって行われる.  DNA proofreadingと称される. DNA修復,proofreading Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 修復とproofreadingがなされる為,複製ミスは稀. 複製ミスを“mutation,変異”と呼ぶ Mutationは,異常な蛋白を細胞内に作り出し,異常な 細胞機能や,細胞死の元となる. 人のgenomeには,何千もの遺伝子が存在し,人の1 世代は約30年で,親から子供へのgenomeの伝搬で 10かそれ以上のmutationが起こる. それでも,人のgenomeは,殆ど同一の遺伝子からなる 別々の2つの染色体のセットによって表現されるため,正 しく機能している遺伝子の対は,殆ど常に子供に伝わる. DNA修復,Mutation Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 核のDNAらせんは,染色体に収められている. 人の細胞には,23対,46の染色体がある. 対をなす染色体の遺伝子は,同一. 染色体内には,電気的に陽性に荷電しいている histoneという蛋白も存在. histoneは,小さな糸巻き様の形をしていて,DNAがそ の周囲に巻き付いている. DNAが,histoneに巻き付いている間は,RNA形成や DNA複写の鋳型とはなり得ない. ある種の調節蛋白decondenseが,DNAのhistone への巻き付きをほどいてRNA形成を可能にする. 染色体の複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi histone以外にも,構造蛋白,遺伝子制御のための活 性化因子,抑制因子,酵素などの蛋白が染色体内に存 在する. 染色体全体の複製は,DNAらせんの複製が完了して数 分後に開始される. 新しいDNAらせんは,必要に応じて新しい蛋白を集める. 新たに形成された染色体は,細胞分裂まで は,centromereと呼ばれる比較的中心部分で,お互 いに接合している. この,まだ接合している染色体をchromatidと称す. 染色体の複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Cell Mitosis 細胞の有糸分裂
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 有糸分裂の第一歩は,分裂間期の後半に細胞質 内のcentrioleで開始される. centrioleは,DNA複製より若干早く複製される. 各centrioleは,円柱状で⾧さ0.4μm,径 0.15μmで,9個の管が平行に円柱状に配置され ている. 二つの対になるcentrioleは,お互いに直角に位 置し,pericentriolar materialに付着して centrosomeを形成している. Centriolesの役割 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 有糸分裂直前,対をなしているcentrioleは,お互いに 離れ始める. この動きは,各々のcentrioleの間で蛋白の microtubulesの重合によって引き起こされる. 同時に,centriole対から放射状にmicrotubulesが 成⾧し,aster星状体を形成する. asterの棘の部分は核膜を貫通し,chromatid対の 分離を補助する. 二つの新たなcentriole対の間のmicrotubulesの 複合体はspindleと呼ばれる. このmicrotubuleとcentrioleの対を合わせて mitotic apparatusと呼ぶ. Centriolesの役割 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞分裂の各段階 Prophase A,B,C Prometaphase D Metaphase E Anaphase F Telophase G,H Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Prophase 前期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. A B C 1.紡錘を形成. 2.核の染色体(分裂間期には, 緩いコイル状の鎖からなる)が, よく認識できる染色体になる.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Prometaphase, 前中期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1.二つのアスター片から のびる微細管の棘が 核膜をバラバラにする. 2.同時に,アスターから の微細管が核小体の ところで対の chromatidに付着 する. 3.微細管は,一対の chromatidを細胞 の一極に牽引し,他の choromatidは多 極に牽引される. E
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Metaphase, 中期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 二つのasterは,さらに離れる. asterからでる微細管がお互い に押し合っている結果と考えら れている. 2. 筋蛋白であるactinからなる molecular moterと呼ばれ る小蛋白が,棘を動かしている と考えられる. 3. 同時に,chromatidは,付着す る微細管に牽引され,紡錘他の 赤道面に位置するようになる. F
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Anaphase, 後期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. G 1.二つのchromatid染 色分体は,中心体から 乖離する. 2.46対のchromatid は,46対の娘 chromosomeを形成 する. 3.娘chrmosomeは, 各々のasterに,牽引さ れる.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Telophase, 終期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. H 1. 2セットの娘chromosomeは完全に離れる. 2. 分裂用機器は消失し,chromosome周囲に,新たな核膜が形成される. この膜は,すでに核内にあった核小体を使用して作られる. 3. actin,myosinにより細胞は,二つにちぎられる.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 細胞の成⾧と再生の制御
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 造血細胞,皮膚の胚芽層,腸管上皮細胞など は常に成⾧,再生を繰り返している. 平滑筋などは,何年も再生されない. 神経細胞,横紋筋などは生涯再生されない. 細胞の再生頻度 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi あるタイプの細胞が不足すると,充足するまで 細胞の成⾧,再生をかなりのスピードで繰り返 す. 若い動物では,肝臓の7/8を切除可能で,残った 1/8の肝臓がほぼ正常になるまで成⾧,分割を繰 り返す. 同様の事象は,多くの腺細胞,骨髄細胞,皮下組織, 腸管上皮などで見られる. 高度に分化した神経細胞や筋細胞では見られない. 組織の再生 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 成⾧因子. 膵臓の上皮細胞は,基盤となる結合固有組織から の成⾧因子がないと成⾧できない. 2. 成⾧しきると成⾧を停止する. 組織培養されている細胞は,硬いものに接触すると, 成⾧を止める. 3. 組織培養中の細胞は,自身の分泌物がわず かでも貯まると成⾧を止める(negative feedback control) 成⾧を制御しているもの Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi telomereは,chromatid端末の反復塩基配 列部分を指す 分裂の開始時,primer RNAがDNA鎖に付着 する. primer RNAは,DNA鎖の端末には付着できな い. よって,DNAの端末の短い部分が失われる. 細胞分裂毎に,複製されたDNAではtelomere 部分が欠落することになる. telomeraseによるtelomereの補完は,この分 裂に伴う染色体の劣化を防ぐ. Telomereが染色体の劣化を防ぐ Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi telomereとtelomeraseによる 細胞複製の制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞分裂毎に,人は平均30-200の塩基対を染 色体端末のtelemereから失う. 血液細胞の場合,出生時のtelomereの⾧さは 8000塩基対であるが,高齢者では1500対まで 減少する. 危機的なレベルまでtelomereが短縮すると染色 体は不安定となり細胞死を招く. このtelomereの短縮過程は,加齢に伴う生理学 的変化の重大な理由と考えられている. telemereの衰退は,疾患ことに酸化ストレス,炎 症などでも起こりうる. telomereとtelomeraseによる 細胞複製の制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 造血細胞,皮膚胚層細胞,卵巣,睾丸の胚細胞 telemeraseが,telemereの端末に塩基を付加して, より多くの世代の細胞再生を可能にしている. 他の多くの体細胞 telemeraseの活性が弱く,染色体の劣化,老化,複製 の停止を招く. このtelemere短縮現象が細胞増殖,遺伝子の 安定性維持の上で重要. がん細胞では,telomerase活性が異常に高く, 無制限に複製されてしまう. 細胞の複製とtelomerase Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 核内で機能しているDNAの量によって決まる. もし,DNAの複製が起こらなければ,細胞の成 ⾧は,あるサイズまでで一定となる. colchicineを使用すると,mitotic spindle の形成,細胞分裂を抑制し,DNA複製が繰り 返されるため,細胞は大きくなる. 細胞のサイズの調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞の成⾧,分裂の特徴は,細胞の物理的,機能 的正確が変化する分化にある. カエルの腸粘膜の細胞の核を取り出し,卵子の核と入 れ替えても正常のカエルに成⾧する. たとえ分化した腸の細胞でも,カエルのすべての構造に 必要な遺伝情報を持っていることになる. 分化は,遺伝子の喪失ではなく,選択的な遺伝子 の発現. すべての遺伝子が活性化されれば,2.0-2.5万以 上の蛋白を産生しうるが,実際には約8千-1万種 類にとどまる. 細胞の分化 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞が不必要になったり,生体に脅威となった場合 には,programmed cell death, apoptosis を起こす. 蛋白分解から細胞の萎縮,濃縮,細胞骨格崩壊,細胞 表面の変貌から貪食細胞による消化. 急性傷害による細胞死 膨張,膜の統合性失調による破裂などnecrosis壊死 と呼ばれる. 壊死は,周囲に炎症や傷害を及ぼすが apoptosisは,細胞内容が漏洩される前に貪食 されるため周囲の細胞は健全状態が保たれる. Apoptosis Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  caspaseという,普段は非活性のprocaspaseとし て貯蔵されている蛋白分解酵素族の活性化によって始 まる.  一度活性化されると,他のprocaspaseを次々と活 性化し,細胞内の蛋白を崩壊する.  細胞は,自壊し近隣の貪食細胞により消化される.  成人でも,毎時数百万の消化管,骨髄細胞が死亡し 新しい細胞と入れ替わっている.  apoptosisは,Alzheimerなどの神経変性疾患や 癌,自己免疫疾患などで重要な役割を演じている.  抗がん剤の一部は, がん細胞のapoptosisを誘発 して効果を示す. Apoptosis Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 癌は,大半の場合,細胞の成⾧や分裂を制御する 遺伝子の異常な活性化である. Proto-oncogenes 原癌遺伝子は,細胞の接 着,成⾧,分裂などを制御する様々な蛋白をcode している正常な遺伝子. proto-oncogeneの突然変異や過剰な発現が 起こると癌を起こしうるoncogene, 癌遺伝子と なり得る. 人では,100種類のoncogeneが発見されている. Cancer,癌 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 別名 tumor suppressor genes 特定のoncogeneの活性化を抑制する. antioncogeneの不活化は,oncogeneの 発癌活動を引き起こす. Antioncogenes Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 突然変異した細胞が生存する率が,正常細胞より少 なく,そのまま死を迎える事が多い. 2. 突然変異した細胞は,その細胞が過剰に成⾧するの を阻止するfeedback制御がかかるため,癌細胞とし て生き残るのは少数. 3. 癌となる可能性のある細胞は,癌になる以前に生体 の免疫系により破壊される. 突然変異した細胞は,異 常な蛋白を産生し,この蛋白が免疫系を活性化する. 免疫抑制剤を使用してる移植後患者では,発がん率 が5倍増加する. 4. 癌を発症するためには,複数の異なるoncogeneの存 在を要する. 癌に突然変異する細胞が少ない理由 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. X線,ガンマ線, 放射活性物質からの粒子放 射線などの電離放射線や紫外線など. これら の影響下に組織内で形成されたイオンは,非 常に活性が高く,DNA鎖を破壊して,多くの突 然変異の原因となる. 2. aniline色素由来物質などのcarcinogen と呼ばれる化学物質. 最大のcarcinogen は,喫煙で,癌死亡の1/4を占める. 発がんを促す物理,化学,生理学的因子 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 3. ある種の食物によって,持続的に消化管粘膜を物 理的に刺激している場合. 組織の損傷から細胞 の分裂が促され突然変異の機会が増える. 4. 発がんの遺伝傾向. 5. 白血病などは,virusが原因のこともある. DNA virusの場合, virusのDNA鎖が染色体に挿 入され変異を起こす. RNA virusの場合 は,reverse transcriptaseと称される酵素 で,RNAからDNAに転写して,宿主のgenome に入り込み発がんさせる. 発がんを促す物理,化学,生理学的因子 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 癌細胞は,通常の細胞成⾧限度を有さない. 癌細胞は,正常細胞の成⾧に必要なgrowth factor成⾧因子を必要としない. 2. がん細胞は,正常細胞と比較してお互いの接着 性が低く,組織内を拡大し易く,血管内にも侵入し やすく,体中に運ばれ新たな癌病巣を作り出す. 3. ある種の癌は,angiogenic factor血管形成 因子を産生し,癌細胞内に多くの新しい血管を作 り出し癌細胞に必要な栄養を供給することを可 能にする. がん細胞の侵襲性 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 癌細胞は,正常細胞と栄養を競っている. 2. 癌細胞は,無制限に増殖し続け,日毎に倍増 する. 3. 生体が必要とする栄養と場所を占領する. 4. 結果として,正常組織が栄養学的死を迎える. なぜ癌細胞は生命を奪うか? Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 3 遺伝子による蛋白合成, 細胞機能,細胞再生の制御

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03 genetic control of protein synthesis, cell function, and cell reproduction

  • 1. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 2. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 3 遺伝子による蛋白合成, 細胞機能,細胞再生の制御
  • 3. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝的調節の全体図 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1.DNAがRNAの形成を 制御する. 2.RNAは細胞内全体に 拡散して,特異的な蛋白 の形成を制御する. 3.核内における遺伝子 コードの転写からRNAの 翻訳,細胞質内での蛋 白の形成までの過程を 遺伝子発現 gene expression という
  • 4. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 各細胞内には,約2万-2.5万種類の異なる遺伝子が存 在する. 数多くの異なる細胞蛋白合成が可能 DNAの同じセグメントから転写されたRNAでも,異なる過 程で別の蛋白を合成できる. 人は,全体で少なくとも10万種類の異なる蛋白を産生 できる. 1. 構造蛋白 脂質,炭水化物とともに細胞内小器官を構成 2. 酵素 酸化的リン酸化,脂質,グリコーゲン,ATP合成などを触媒 細胞内の蛋白合成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 5. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 核内遺伝子による 蛋白合成の制御
  • 6. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝子の二重らせん構造 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 7. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAの基本構造 リン酸 デオキシリボース Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 8. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAの基本構造(塩基) プリン塩基 ピリミジン塩基 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 9. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi リン酸1分子，デオキシリボース1分子および4 塩基のうちの1種類が結合してacidic nucleotideを形成 1. deoxyadenylic acid 2. deoxythymidylic acid 3. deoxyguanylic acid 4. deoxycytidylic acid Nucleotides Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 10. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Deoxyadenylic acidの化学構造 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 11. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 4種のヌクレオチド (A: adenine) (T: thymine) (G: guanine) (C: cytosine) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 12. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 複数のヌクレオチドが,2本のDNA鎖を構成 鎖は,交叉結合で緩くつながっている. 各DNAは,リン酸とデオキシリボースとが交互に つながって土台を形成している. purine塩基,pyrimidine塩基が deoxyribose分子の横に付着している. purine塩基とpyrimidine塩基との間の緩 い水素結合により2本の鎖は繋がれている. ヌクレオチドが,緩く結合する2鎖を構成する Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 13. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 一方の鎖のpurine塩基adenineは,常に他 方の鎖のpyrimidine塩基thymineと結 合する. 2. 一方の鎖のpurine塩基guanineは,常に 他方の鎖のpyrimidine塩基cytosineと 結合する. ヌクレオチドが,緩く結合する2鎖を構成する Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 14. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNA二重鎖のデオキシリボースヌクレオチドの配列 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 15. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAは,遺伝符号により蛋白産生を制御する 点,重要 DNAの二重鎖が裂けると,purine塩 基,pyrimidine塩基が露出される. この露出された塩基が,遺伝符号を構成する. 遺伝符号は,連続した3個の塩基からなり,これ をcode word 符号語と呼ぶ Genetic Code,遺伝符号 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 16. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNA二重鎖のデオキシリボースヌクレオチドの配列 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 上の鎖は,左から右に向かって遺伝符号がGGC,AGA,CTTと並ぶ.
  • 17. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝符号の転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 18. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 塩基の三連組でアミノ酸が決まる. RNA上に転写された3連の塩基配列から,アミノ酸の種類が決まる. codon codon codon Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 19. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 核内のDNAの符号は細胞質内の RNAの符号に伝えられる. Transcription,転写
  • 20. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAは,核内に存在 多くの細胞機能は,細胞質で実行される. DNAが,細胞質の化学反応を制御する手段が必 要. この制御は,別の核酸すなわちRNAによる達成さ れる. 転写という過程で,DNAの符号がRNAに伝えら れる. RNAは,核のpore孔から,細胞質に拡散して,蛋 白合成を制御している. 転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 21. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. DNAの二重鎖が一過性に解離 2. 一側の鎖が,RNA合成のテンプレートとして使 用される. 3. DNA側の3つの符号がRNAの補完する3つ の符号(codonという)を形成 4. このcodonが,細胞質内で形成されるアミノ 酸配列を決定する. RNAは,核内でDNAの鋳型から合成される Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 22. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 基本構造は,DNA同様.異なるのは,以下の2 点. 1. deoxyriboseのかわりにriboseが使用され る. ribose ring structureを構成するOH-イオンを 持つ 2. thymineは,もう一つのpyrimidine塩基で あるuracilに置き換えられている. RNAの基本構造 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 23. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1.adenine 2.guanine 3.cytosine 4.uracil DNAのthymineがRNAではuracilに置 き換わっている. RNAを構成するヌクレオチド Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 24. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. RNA polymerase(重合酵素)による活性 化 2つのリン酸ラジカルを各ヌクレオチドに加え て3リン酸を形成. 2. 最後の2つのリン酸は,細胞内のATPに由来 する高エネルギーリン酸結合でヌクレオチドに 結合している. 3. この活性化の結果,各ヌクレオチドが利用可 能な大量のATPエネルギーが作られる. RNA ヌクレオチドの活性化 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 25. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 遺伝符号の転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 26. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi RNA組み立てに重要な蛋白酵素 1. promoterと呼ばれる転写されるべきヌクレオ チドの配列を認識し接触する能力を備える. 2. promoterに接触後,DNAらせん構造を二 巻き分ほどいて,二重鎖を解離する. 3. ほどけたDNA鎖に沿って移動しつつ新たな RNA鎖の端に活性化RNAヌクレオチドを加 える. RNA polymerase Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 27. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi a. 核質内で,DNA鎖の塩基とRNAヌクレオチドの 塩基を水素結合する. b. 同時に,各RNAヌクレオチドからリン酸ラジカルを 2個解離して高エネルギーを得る.このエネルギー は,出来つつあるRNA鎖の末端のriboseとヌク レオチド上の残ったリン酸との共有結合に使われ る. c. DNAの末端まで行き着くと,新たなDNAと出会 う(chain terminating sequence) d. あらたなRNAが形成されると,DNAから離れ核 質内に開放され,DNAはもとの補完鎖と繋がる. RNA polymerase Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 28. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNA 塩基 RNA 塩基 guanine cytosine cytosine guanine adenine uracil thymine adenine deoxyribose塩基に対応するribose塩基 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 29. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 異なる6タイプのRNA
  • 30. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 大きく未熟な,一本鎖のRNA 核内で,成熟mRNAになるように加工される. 二つの異なるセグメントを含む intron: splicingの過程で除かれる. exon: 最終的mRNAに残る. 1,Precursor messenger RNA (pre-mRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 31. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi pre-mRNAからmRNAへのsplicingを演 出する. 2,Small nuclear RNA (snRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 32. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 合成される蛋白のタイプを制御するために,遺 伝符号を細胞質に運搬する. 3,Messenger RNA (mRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 33. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白分子を組み立てるために,活性化したアミ ノ酸をリボゾームに運搬する. 4,Transfer RNA (tRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 34. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  75の異なる蛋白とともに,蛋白分子を組み立 てる物理化学的構造物であるribosomeリボ ゾームを形成する. 5, Ribosomal RNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 35. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 21から23のヌクレオチドからなる単鎖のRNA で,遺伝子の転写,翻訳を調整することができる. 6,MicroRNA (miRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 36. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ⾧い、一本のRNA鎖 細胞質に浮かんでいる 数百から数千のRNA分子で構成される codonsを含んでいる DNA遺伝子の３個のコードと精確に補完している． Messenger RNA The Codons Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 37. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi codonsは，CCG,UCU,GAA 各々proline,serine,glutamic acidなどのアミノ 酸の為のcodons ｍRNAの一部のセグメント Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 38. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi codonsの転写 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 39. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi アミノ酸のためのRNA codons Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. • 20個のアミノ酸の為の RNA codonsのリスト. • ほとんどが複数の codonsで表示されてい る. • ひとつのcodon(AUG)は, 翻訳開始codon (CI,chain-initiating codon) • 3個のcodons (UAA, UAG,UGA)が翻訳停止 codonsを構成している (CT,chain-terminating codon)
  • 40. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 合成中の蛋白質にアミノ酸を運搬する. 各tRNAは,20個のアミノ酸のうちの1つと特異的に結合 する. 結合したアミノ酸を,蛋白合成を行っているribosomeへ 届ける. ribosome内で,mRNAのcodonを読み取り適切なア ミノ酸をできつつある蛋白分子の適切な場所に配達する. tRNAは,約80個にすぎないヌクレオチドからなる小さな鎖 で,クローバー状にたたまれている. tRNAの一側端はアデニル酸で,運ばれるアミノ酸は,常に そのアデニル酸にあるriboseの水酸基部分に接合する. Transfer RNA (tRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 41. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi mRNAとtRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. • 一本のmRNAが 二つのribosome を貫いている移動 している. • 各codonが通過す る毎に,形成され つつある蛋白鎖 (右のribosomeに 示されている)に 1つのアミノ酸が 加えられてゆく. • tRNAは,新しく形 成されつつある蛋 白に,特異的なア ミノ酸を移送して いる.
  • 42. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi tRNAのanticodon Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. • mRNAのcodonsに対応し て特異的なアミノ酸を移 送するための3個のヌク レオチド • tRNAの中央付近に位置 している(クローバー状 の形の底部分) • Anticodonの塩基 は,mRNAのcodon塩基と 緩く水素結合.
  • 43. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeの60%を構成 ribosomeの残りは蛋白(約75種類) 構造蛋白 蛋白分子合成に必要な酵素類 ribosomeは,細胞質内の蛋白合成工場 tRNAが,作成しつつある蛋白に結合させるアミノ 酸をribosomeに移送 mRNAは,作成中の蛋白に特異的なアミノ酸配 列の情報を提供 ribosomal RNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 44. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomal RNA形成のためのDNA遺伝子 は,核内の5対の染色体にある. 各染色体は,これらの遺伝子の複製を多量に 保持して,細胞機能上大量に必要とされる ribosomal RNAの供給を可能にしている. 作成されたribosomal RNAは,染色体近傍 にある特別構造の核小体に集められる. 大量のribosomal RNAが合成されるときに, 細胞内で大量の蛋白が合成される. 核小体内のribosome形成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 45. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomal RNAがribosomal proteinと結 合すると,ribosomeの根源的なsubunitである 顆粒状凝縮物を形成する. これらのsubunitは,核小体から放れ核封入体の 大きな孔から細胞質に移送される. 細胞質に入ったsubunitは,成熟した機能的 ribosomeに組み立てられる. つまり蛋白は細胞質の中で形成されるのであって, 核内で作られるわけではない(核は,成熟 ribosomeを含んでいない) 核小体内のribosome形成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 46. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 第4のRNAが,microRNA(miRNA) 21-23個のヌクレオチドからなる短い単鎖で, 遺伝子の発現を調節する. DNAの転写から,符号化されるが,蛋白に翻訳 されないためnoncoding RNAと呼ばれる. 細胞内でmRNAを補完する分子に加工され 遺伝子発現を減らす作用を有する. microRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 47. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi miRNAの生成は,pri-miRNAというより⾧い初 等の前駆的RNAの加工を含む. これが,遺伝子 の初期の転写となる. Pri-miRNAは,核内でmicroprocessor complexにより,stem loop構造(ヘアピン構 造)の70個のヌクレオチドからなるpre-miRNAs に加工される. Pre-miRNAsは,細胞形質内でさらにRNA- induced silencing complex(RISC)の結 成を助けるdicer enzymeによりmiRNAsに加 工される. microRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 48. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi miRNAsは,RNAの補完部分と結合し,翻訳 を抑制したり,mRNAがribosomeで翻訳さ れる前にmRNAを変性するなどして遺伝子の 発現を調節している. miRNAsは,細胞機能の正しく調節するのに 重要な役割を演じているとともに,miRNAsの 機能変化が,癌や心疾患などに関与していると 考えられてる. microRNA Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 49. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi microRNAによる遺伝子発現調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. microprocessor complexにより,核内の 初期の転写過程を担う pri-miRNAがpre- miRNAsに変換される.
  • 50. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi microRNAによる遺伝子発現調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. これらpre-miRNAsは,細胞質内に 移送されRNA-induced silencing complex(RISC,RNA誘導サイレンシ ング複合体)の組み立てに役立つ 酵素dicerによって処理され miRNAを生成する. miRNAは,mRNA がribosomeによって翻訳される前 に,RNAの補完的部分と結合し,翻 訳の抑制,mRNAの変性mRNAの分 解を促進するなどして,遺伝子発現 を調節. miRNAは,正常細胞機能の調節上 重要な役割を演じているが,ほかに 癌や心疾患でも機能している.
  • 51. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 別名silencing RNA, short interfering RNA 20-25ヌクレオチドの二重鎖RNA 特異的遺伝子の発現を干渉. 細胞質内に入るとRISC silencing complexを活性化しmRNAの翻訳を阻止. 特異的な遺伝子用に調整することが可能 遺伝子治療として活用できる? Small interfering RNA (siRNA) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 52. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi mRNAがribosomeに至ると,”chain- initiating codon”と呼ばれる塩基配列部 分から,ribosome内の移動を開始する. ribosome内を移動する間,蛋白分子が形成 される(translation,翻訳) “chain-terminating codon”に至ると蛋 白合成が終了し,細胞質内へ遊離される. 翻訳-Ribosomeでの蛋白生成 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 53. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Polyribosomes 一つのmRNAは,最初 のribosomeを放れる と,そのmRNAの鎖の 先頭部分は次の ribosomeを通過し始 めるため,同時に複数の ribosomeで蛋白合成 を行うことができる. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 54. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeと,その周囲の物理構造. • 各々のribosome内では,異なる蛋白合成段階となる. • 一つのmRNAに3-10個のribosomeが接着しているため,ribosomeの 群れを形成する. その群れをpolyribosomeと呼ぶ. • 各々のribosome内では,異なる蛋白合成段階となる. • 一つのmRNAに3-10個のribosomeが接着しているため,ribosomeの 群れを形成する. その群れをpolyribosomeと呼ぶ. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 55. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeと,その周囲の物理構造. • 多くのribosomeが粗面小胞体に結合. • 形成される蛋白の最初のアミノ酸の配列が,粗面小胞体の特異な受容体部 分に付着して,小胞体内部に貫通する. • 多くのribosomeが粗面小胞体に結合. • 形成される蛋白の最初のアミノ酸の配列が,粗面小胞体の特異な受容体部 分に付着して,小胞体内部に貫通する. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 56. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi ribosomeと,その周囲の物理構造. • 新たに形成されたpolypeptide(protein)鎖は,粗面小胞体を貫通して endoplasmic matrixに至る. • 腺細胞は例外で,ribosomeで合成された殆どの蛋白は,粗面小胞体を通らずに,直 接細胞質内に放出され構造蛋白や酵素となる. • 新たに形成されたpolypeptide(protein)鎖は,粗面小胞体を貫通して endoplasmic matrixに至る. • 腺細胞は例外で,ribosomeで合成された殆どの蛋白は,粗面小胞体を通らずに,直 接細胞質内に放出され構造蛋白や酵素となる. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 57. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 各アミノ酸がATPと結合してadenosine monophosphate complexを形成して,二つの高エネル ギーリン酸結合を有する複合体に活性化される. 2. 活性化されたアミノ酸は,固有のtRNAと結合しアミノ酸- tRNA複合体を形成し,adenosine monophosphate を放出する. 3. アミノ酸-tRNA複合体は,ribosome内でmRNAと接触 してtRNAのanticodonがmRNAの特定のcodonに付着 する. 4. peptidyl transferaseによって連続したアミノ酸の peptide bondが形成される. この際の化学反応には二つ の高エネルギーリン酸結合が必要で,一つのアミノ酸を付加す るのに合計4個の高エネルギーリン酸結合を必要とする.蛋白 合成は,最もエネルギーを消費する過程といえる. 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 58. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 各アミノ酸がATPと結合してadenosine monophosphate complexを形成して,二つの高エネルギーリン酸結合を 有する複合体に活性化される.
  • 59. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 活性化されたアミノ酸は,固有のtRNAと結合しアミノ酸- tRNA複合体を形成し,adenosine monophosphateを放出 する.
  • 60. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. アミノ酸-tRNA複合体は,ribosome内でmRNAと接触して tRNAのanticodonがmRNAの特定のcodonに付着する.
  • 61. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 蛋白合成の化学的段階 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. peptidyl transferaseによって連続したアミノ酸のpeptide bondが形成される. この際の 化学反応には二つの高エネルギーリン酸結合が必要で,一つのアミノ酸を付加するの に合計4個の高エネルギーリン酸結合を必要とする. 蛋白合成は,最もエネルギーを消費する過程といえる.
  • 62. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Peptideの連鎖-アミノ酸の組み合わせ 1,COOH部分から水酸基(OH-)が取り除かれ,別のアミノ酸のNH2部分から水素イオン (H+)が取り除かれる. 2,これらが結合して,水H2Oを形成. 3,残された反応部位がお互いに結合する.これをpeptide linkageと呼ぶ. 1,COOH部分から水酸基(OH-)が取り除かれ,別のアミノ酸のNH2部分から水素イオン (H+)が取り除かれる. 2,これらが結合して,水H2Oを形成. 3,残された反応部位がお互いに結合する.これをpeptide linkageと呼ぶ. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 63. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 細胞内における遺伝子機能と 生化学的活性の制御
  • 64. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 遺伝子による調節 遺伝子活性の程度,遺伝子産生の制御 2. 酵素による調節 すでに生成された酵素の活性を調節. 生化学的活性の制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 65. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遺伝子による調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 66. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAの転写は,遺伝子のpromoter内にある調 節因子によって制御されている. 真核生物では,基本的promoterは,7塩基配列 (TATAAAA)のTATA box, TATA結合蛋白の ための結合部位およびまとめて転写因子IID複 合体と呼ばれる重要な転写因子などから構成され る. 転写因子IIBもDNAおよびRNA polymerase 2と結合して,DNAからRNAへの 転写を促す. Promoterが遺伝子発現を制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 67. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 基本的promoterは,蛋白を符号(code)してい る全ての遺伝子に存在する. RNA polymeraseは,DNA鎖に沿ってRNAを 合成する前に,この基本的promoterに結合する 必要がある. 上流promoterは,転写開始部位よりはるか上 流に位置して,陽性ないし陰性の転写因子と結合 する部位を有する. これらの転写因子は,基本的promoter と結合 している蛋白との相互作用により,転写に影響を及 ぼす. Promoterが遺伝子発現を制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 68. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 上流promoterの構造,転写因子結合部位 は遺伝子毎に異なり,異なる組織での異なる発 現型を可能にしている. Promoterが遺伝子発現を制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 69. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 転写因子を結合できるDNAの部分. 作用する遺伝子から,遙か遠位に位置するか, 異なる染色体に存在することさえある. 作用する遺伝子の上流でも下流でも位置する ことができる. DNAが,核内でコイル状で存在する場合には 比較的近くに存在する. 人の全遺伝子には,100,000以上の遺伝子 enhancer配列があると推察されている. Enhancerの影響 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 70. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 転写されつつある遺伝子と,抑圧された遺伝子 とを区別する必要がある. この区別は,染色体上で複数の遺伝子が近接 して存在しているため,困難を伴う. それを可能にしているのが,insulator insulatorは,転写を阻止する遺伝子配列. insulatorの活性は,DNAのメチル化により変 調される. 転写の抑制 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 71. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi DNAのメチル化によりinsulator活性が変調 される例. 母親からの対立遺伝子は,enhancerと promoterとの間でinsulatorを有し,転写 抑制因子の結合を可能にしている. 父親からのDNAがメチル化されて,転写抑制 因子がinsulatorに結合できずIGF-2遺伝 子は,父親の遺伝子のコピーにより発現する. Insulin-like growth factor 2 遺伝子 (IGF-2 gene) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 72. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 真核生物における遺伝子転写 T:チアミン A:アデニン Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 73. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 転写を促進,抑制する調節蛋白を産生する調 節遺伝子によるpromoter制御 2. 多くの異なるpromoterが,同時に同一の調 節蛋白の制御を受けることがある. しかも,同 じ調節蛋白が,あるpromoterには促進的に, 他のpromoterには抑制的に作用することが ある. 転写制御のための他の方法 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 74. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 3. 制御部位が,転写開始位置より離れた部位のこ ともあれば,DNA鎖ではなくRNAによる解読中 の場合やリボゾーム内での蛋白産生中の場合も ある. 4. DNAは染色体に格納されている. その中で DNAはhistoneと呼ばれる小蛋白のまわりに巻 き付いている. これをほどいて,RNAを形成するこ とを可能にするメカニズムが複数存在する. 染色 体内では,promoterによる転写の速度を調節 する特異的な転写因子が存在する. 転写制御のための他の方法 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 75. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 人には,何千もの異なる遺伝子が存在する. その遺伝子の活性を制御する方法は,非常に 多彩である. 細胞内のアミノ酸,アミノ酸由来物,中間産物, 炭水化物,脂質,蛋白代謝などに関して,遺伝 子制御システムは殊に重要 転写制御のための他の方法 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 76. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 酵素調節による細胞内機能の制御
  • 77. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  細胞内で産生される化学物質は,それを合成す る特定の酵素系を抑制する直接的フィードバック 作用を有する.  産生された物質は,殆ど常に,反応の最初の酵素 に作用して,不活化する.  最初の酵素を不活化することによって,不使用な 中間産物の産生を予防できる点,重要. この酵素抑制により,細胞内の複数のアミノ 酸,purine, pyrimidine, vitamineその他の 濃度を調節できる. 酵素の抑制 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 78. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 細胞内のATPが涸渇した場合 2. cAMPが産生され始める. 3. cAMPの存在は,glycogenを開裂するリン 酸化酵素を活性化. 4. 迅速に代謝されるglucose分子を放出. 5. ATPを補給するためのエネルギーに利用. 酵素の活性化例1 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 79. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi purineとpyrimidineの形成 DNAとRNA形成のために,ほぼ同量が必要. purineが産生されると,purine産生に必要 な酵素が抑制されpyrimidine産生に必要な 酵素が活性化される. pyrimidineは,自身の酵素を抑制しpurine の酵素を活性化する. この持続的交互feedbackにより,常に同量に 保たれる. 酵素の活性化例2 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 80. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. DNA-遺伝子系が細胞再生を制御
  • 81. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 分裂から次の分裂までが細胞のライフサイクル ほ乳類では,最短10-30hrsに短縮可能 細胞が二つの娘細胞に分かれるmitosis有糸 分裂で終了 mitosisそのものは,約30分で終わる. ライフサイクルの残り95%は,mitosisと mitosisの間の期間interphase分裂間期 に相当. 細胞のライフサイクル Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 82. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 特別に細胞の分裂を急いでいる場合を除けば, 抑制因子が細胞周期を抑制ないし停止させる ことができる. 体内の細胞は,骨髄細胞のように10時間とい う短時間のライフサイクルから,多くの神経細胞 のように一生ものの⾧時間サイクルの場合もあ る. 細胞のライフサイクル Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 83. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞分裂の各段階 Prophase A,B,C Prometaphase D Metaphase E Anaphase F Telophase G,H Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 84. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 染色体内の全てのDNAの複製から始まる. 2. mitosisの5-10時間前頃から,この複製が 開始される. 3. 複製は,4-8時間で終了し,すべてのDNAの 正確な複製が2個作られる.これが,その後の 娘細胞のDNAとなる. 4. 複製終了後1-2時間して,mitosisが突然開 始される. 細胞分裂は,DNAの複製から始まる. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 85. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. DNAの鎖は,必ず2本とも複製される. 2. 鎖の端から端まで複製され,一部分だけの事 は無い. 3. 複製のための主要な酵素はDNA polymerase. DNA ligaseは,高エネル ギーリン酸結合を使ってDNAを連続的に結合 させる. 4. 新たなDNA鎖が,二重らせんに沿って完全 に複製される. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 86. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 4. 複製フォーク形成 DNAは,複製される前に二重鎖を二つの単鎖にほ どく必要がある. 各染色体のDNAらせんは,約6cmに数百万のら せん回転を持つことから特別の機構でも無い限り 新たなDNAらせんをほどくことは不可能. これを可能にしているのが,DNA helicase酵素 で,DNAの塩基対の水素結合を破断して行く. この酵素が,二本の鎖を,複製フォークと呼ばれるY 字に分離し,複製の鋳型の出発点となる. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 87. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 4. 複製方向 2本のDNAには方向性があり,5’端と3’端を持つ. 複製は,5’端から3’端方向へのみ進行する. 複製フォークの部分でleading鎖は5’から3’へ向 かい,lagging鎖は3’から5’へ向かいフォークから 遠ざかる. 方向が異なるために，二つの鎖は別々に複製され る. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 88. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 5. Primerの結合 DNA鎖が開裂すると,leading鎖の3’端に,DNA primaseによって作られた,小さなRNA断片の RNA primerが結合する. primerは,常にDNA複製の開始部分に結合する. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 89. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 6. 伸張 DNA polymeraseが新たな鎖を作成する. 5’端から3’端へ向かうleading鎖の場合,新たな 鎖は連続的に作られる. Lagging鎖では,数個の塩基からなる複数の primerを結合して複製を始める. その後,Okazakiフラグメントと称されるDNAの部 分が加えられる. DNA ligaseがOkazakiフラグメントprimerと を結合して,一本の鎖を形成する. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 90. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 7. 終了 連続鎖,不連続鎖両方が完成した後, exonucleaseが, 元の鎖からRNA primerを 取り除き，適切な塩基と入れ替えられる. 別のexonucleaseが,新設されたDNAを校正, チェックし,不適合な塩基を排除する. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 91. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi topoisomerase 複製フォークの前のDNAが,過度にねじれるの防ぐ ために,DNA骨核のリン酸二エステル結合を解離す る. この反応は,可逆性 Topoisomeraseが無くなると,リン酸二エステル 結合は,再建される. Semiconservative半保存的複製 できあがった二つのDNAは,ともに一つの鎖は親か ら,他の鎖は娘からなるため半保存的と言われる. DNA複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 92. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 複製フォーク,リーディング鎖,ラギング鎖 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. DNA ポリメラーゼ 親DNA鎖 新たに合成された鎖 リーディング鎖 ラギング鎖 DNAヘリカーゼ 複製フォーク DNA リガーゼ DNA ポリメラーゼ Okazaki フラグメント トポイソメラーゼ
  • 93. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  元のヌクレオチドと異なるDNAヌクレオチドの 部分を排除して,正しいヌクレオチドに入れ替え る作業が行われる.  複製に使用されたDNA polymeraseと DNA ligaseによって行われる.  DNA proofreadingと称される. DNA修復,proofreading Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 94. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 修復とproofreadingがなされる為,複製ミスは稀. 複製ミスを“mutation,変異”と呼ぶ Mutationは,異常な蛋白を細胞内に作り出し,異常な 細胞機能や,細胞死の元となる. 人のgenomeには,何千もの遺伝子が存在し,人の1 世代は約30年で,親から子供へのgenomeの伝搬で 10かそれ以上のmutationが起こる. それでも,人のgenomeは,殆ど同一の遺伝子からなる 別々の2つの染色体のセットによって表現されるため,正 しく機能している遺伝子の対は,殆ど常に子供に伝わる. DNA修復,Mutation Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 95. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 核のDNAらせんは,染色体に収められている. 人の細胞には,23対,46の染色体がある. 対をなす染色体の遺伝子は,同一. 染色体内には,電気的に陽性に荷電しいている histoneという蛋白も存在. histoneは,小さな糸巻き様の形をしていて,DNAがそ の周囲に巻き付いている. DNAが,histoneに巻き付いている間は,RNA形成や DNA複写の鋳型とはなり得ない. ある種の調節蛋白decondenseが,DNAのhistone への巻き付きをほどいてRNA形成を可能にする. 染色体の複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 96. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi histone以外にも,構造蛋白,遺伝子制御のための活 性化因子,抑制因子,酵素などの蛋白が染色体内に存 在する. 染色体全体の複製は,DNAらせんの複製が完了して数 分後に開始される. 新しいDNAらせんは,必要に応じて新しい蛋白を集める. 新たに形成された染色体は,細胞分裂まで は,centromereと呼ばれる比較的中心部分で,お互 いに接合している. この,まだ接合している染色体をchromatidと称す. 染色体の複製 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 97. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Cell Mitosis 細胞の有糸分裂
  • 98. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 有糸分裂の第一歩は,分裂間期の後半に細胞質 内のcentrioleで開始される. centrioleは,DNA複製より若干早く複製される. 各centrioleは,円柱状で⾧さ0.4μm,径 0.15μmで,9個の管が平行に円柱状に配置され ている. 二つの対になるcentrioleは,お互いに直角に位 置し,pericentriolar materialに付着して centrosomeを形成している. Centriolesの役割 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 99. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 有糸分裂直前,対をなしているcentrioleは,お互いに 離れ始める. この動きは,各々のcentrioleの間で蛋白の microtubulesの重合によって引き起こされる. 同時に,centriole対から放射状にmicrotubulesが 成⾧し,aster星状体を形成する. asterの棘の部分は核膜を貫通し,chromatid対の 分離を補助する. 二つの新たなcentriole対の間のmicrotubulesの 複合体はspindleと呼ばれる. このmicrotubuleとcentrioleの対を合わせて mitotic apparatusと呼ぶ. Centriolesの役割 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 100. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞分裂の各段階 Prophase A,B,C Prometaphase D Metaphase E Anaphase F Telophase G,H Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 101. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Prophase 前期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. A B C 1.紡錘を形成. 2.核の染色体(分裂間期には, 緩いコイル状の鎖からなる)が, よく認識できる染色体になる.
  • 102. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Prometaphase, 前中期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1.二つのアスター片から のびる微細管の棘が 核膜をバラバラにする. 2.同時に,アスターから の微細管が核小体の ところで対の chromatidに付着 する. 3.微細管は,一対の chromatidを細胞 の一極に牽引し,他の choromatidは多 極に牽引される. E
  • 103. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Metaphase, 中期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 二つのasterは,さらに離れる. asterからでる微細管がお互い に押し合っている結果と考えら れている. 2. 筋蛋白であるactinからなる molecular moterと呼ばれ る小蛋白が,棘を動かしている と考えられる. 3. 同時に,chromatidは,付着す る微細管に牽引され,紡錘他の 赤道面に位置するようになる. F
  • 104. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Anaphase, 後期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. G 1.二つのchromatid染 色分体は,中心体から 乖離する. 2.46対のchromatid は,46対の娘 chromosomeを形成 する. 3.娘chrmosomeは, 各々のasterに,牽引さ れる.
  • 105. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Telophase, 終期 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. H 1. 2セットの娘chromosomeは完全に離れる. 2. 分裂用機器は消失し,chromosome周囲に,新たな核膜が形成される. この膜は,すでに核内にあった核小体を使用して作られる. 3. actin,myosinにより細胞は,二つにちぎられる.
  • 106. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 細胞の成⾧と再生の制御
  • 107. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 造血細胞,皮膚の胚芽層,腸管上皮細胞など は常に成⾧,再生を繰り返している. 平滑筋などは,何年も再生されない. 神経細胞,横紋筋などは生涯再生されない. 細胞の再生頻度 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 108. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi あるタイプの細胞が不足すると,充足するまで 細胞の成⾧,再生をかなりのスピードで繰り返 す. 若い動物では,肝臓の7/8を切除可能で,残った 1/8の肝臓がほぼ正常になるまで成⾧,分割を繰 り返す. 同様の事象は,多くの腺細胞,骨髄細胞,皮下組織, 腸管上皮などで見られる. 高度に分化した神経細胞や筋細胞では見られない. 組織の再生 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 109. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 成⾧因子. 膵臓の上皮細胞は,基盤となる結合固有組織から の成⾧因子がないと成⾧できない. 2. 成⾧しきると成⾧を停止する. 組織培養されている細胞は,硬いものに接触すると, 成⾧を止める. 3. 組織培養中の細胞は,自身の分泌物がわず かでも貯まると成⾧を止める(negative feedback control) 成⾧を制御しているもの Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 110. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi telomereは,chromatid端末の反復塩基配 列部分を指す 分裂の開始時,primer RNAがDNA鎖に付着 する. primer RNAは,DNA鎖の端末には付着できな い. よって,DNAの端末の短い部分が失われる. 細胞分裂毎に,複製されたDNAではtelomere 部分が欠落することになる. telomeraseによるtelomereの補完は,この分 裂に伴う染色体の劣化を防ぐ. Telomereが染色体の劣化を防ぐ Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 111. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi telomereとtelomeraseによる 細胞複製の制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 112. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞分裂毎に,人は平均30-200の塩基対を染 色体端末のtelemereから失う. 血液細胞の場合,出生時のtelomereの⾧さは 8000塩基対であるが,高齢者では1500対まで 減少する. 危機的なレベルまでtelomereが短縮すると染色 体は不安定となり細胞死を招く. このtelomereの短縮過程は,加齢に伴う生理学 的変化の重大な理由と考えられている. telemereの衰退は,疾患ことに酸化ストレス,炎 症などでも起こりうる. telomereとtelomeraseによる 細胞複製の制御 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 113. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 造血細胞,皮膚胚層細胞,卵巣,睾丸の胚細胞 telemeraseが,telemereの端末に塩基を付加して, より多くの世代の細胞再生を可能にしている. 他の多くの体細胞 telemeraseの活性が弱く,染色体の劣化,老化,複製 の停止を招く. このtelemere短縮現象が細胞増殖,遺伝子の 安定性維持の上で重要. がん細胞では,telomerase活性が異常に高く, 無制限に複製されてしまう. 細胞の複製とtelomerase Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 114. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 核内で機能しているDNAの量によって決まる. もし,DNAの複製が起こらなければ,細胞の成 ⾧は,あるサイズまでで一定となる. colchicineを使用すると,mitotic spindle の形成,細胞分裂を抑制し,DNA複製が繰り 返されるため,細胞は大きくなる. 細胞のサイズの調節 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 115. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞の成⾧,分裂の特徴は,細胞の物理的,機能 的正確が変化する分化にある. カエルの腸粘膜の細胞の核を取り出し,卵子の核と入 れ替えても正常のカエルに成⾧する. たとえ分化した腸の細胞でも,カエルのすべての構造に 必要な遺伝情報を持っていることになる. 分化は,遺伝子の喪失ではなく,選択的な遺伝子 の発現. すべての遺伝子が活性化されれば,2.0-2.5万以 上の蛋白を産生しうるが,実際には約8千-1万種 類にとどまる. 細胞の分化 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 116. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 細胞が不必要になったり,生体に脅威となった場合 には,programmed cell death, apoptosis を起こす. 蛋白分解から細胞の萎縮,濃縮,細胞骨格崩壊,細胞 表面の変貌から貪食細胞による消化. 急性傷害による細胞死 膨張,膜の統合性失調による破裂などnecrosis壊死 と呼ばれる. 壊死は,周囲に炎症や傷害を及ぼすが apoptosisは,細胞内容が漏洩される前に貪食 されるため周囲の細胞は健全状態が保たれる. Apoptosis Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 117. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi  caspaseという,普段は非活性のprocaspaseとし て貯蔵されている蛋白分解酵素族の活性化によって始 まる.  一度活性化されると,他のprocaspaseを次々と活 性化し,細胞内の蛋白を崩壊する.  細胞は,自壊し近隣の貪食細胞により消化される.  成人でも,毎時数百万の消化管,骨髄細胞が死亡し 新しい細胞と入れ替わっている.  apoptosisは,Alzheimerなどの神経変性疾患や 癌,自己免疫疾患などで重要な役割を演じている.  抗がん剤の一部は, がん細胞のapoptosisを誘発 して効果を示す. Apoptosis Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 118. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 癌は,大半の場合,細胞の成⾧や分裂を制御する 遺伝子の異常な活性化である. Proto-oncogenes 原癌遺伝子は,細胞の接 着,成⾧,分裂などを制御する様々な蛋白をcode している正常な遺伝子. proto-oncogeneの突然変異や過剰な発現が 起こると癌を起こしうるoncogene, 癌遺伝子と なり得る. 人では,100種類のoncogeneが発見されている. Cancer,癌 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 119. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 別名 tumor suppressor genes 特定のoncogeneの活性化を抑制する. antioncogeneの不活化は,oncogeneの 発癌活動を引き起こす. Antioncogenes Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 120. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 突然変異した細胞が生存する率が,正常細胞より少 なく,そのまま死を迎える事が多い. 2. 突然変異した細胞は,その細胞が過剰に成⾧するの を阻止するfeedback制御がかかるため,癌細胞とし て生き残るのは少数. 3. 癌となる可能性のある細胞は,癌になる以前に生体 の免疫系により破壊される. 突然変異した細胞は,異 常な蛋白を産生し,この蛋白が免疫系を活性化する. 免疫抑制剤を使用してる移植後患者では,発がん率 が5倍増加する. 4. 癌を発症するためには,複数の異なるoncogeneの存 在を要する. 癌に突然変異する細胞が少ない理由 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 121. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. X線,ガンマ線, 放射活性物質からの粒子放 射線などの電離放射線や紫外線など. これら の影響下に組織内で形成されたイオンは,非 常に活性が高く,DNA鎖を破壊して,多くの突 然変異の原因となる. 2. aniline色素由来物質などのcarcinogen と呼ばれる化学物質. 最大のcarcinogen は,喫煙で,癌死亡の1/4を占める. 発がんを促す物理,化学,生理学的因子 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 122. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 3. ある種の食物によって,持続的に消化管粘膜を物 理的に刺激している場合. 組織の損傷から細胞 の分裂が促され突然変異の機会が増える. 4. 発がんの遺伝傾向. 5. 白血病などは,virusが原因のこともある. DNA virusの場合, virusのDNA鎖が染色体に挿 入され変異を起こす. RNA virusの場合 は,reverse transcriptaseと称される酵素 で,RNAからDNAに転写して,宿主のgenome に入り込み発がんさせる. 発がんを促す物理,化学,生理学的因子 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 123. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 癌細胞は,通常の細胞成⾧限度を有さない. 癌細胞は,正常細胞の成⾧に必要なgrowth factor成⾧因子を必要としない. 2. がん細胞は,正常細胞と比較してお互いの接着 性が低く,組織内を拡大し易く,血管内にも侵入し やすく,体中に運ばれ新たな癌病巣を作り出す. 3. ある種の癌は,angiogenic factor血管形成 因子を産生し,癌細胞内に多くの新しい血管を作 り出し癌細胞に必要な栄養を供給することを可 能にする. がん細胞の侵襲性 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 124. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi 1. 癌細胞は,正常細胞と栄養を競っている. 2. 癌細胞は,無制限に増殖し続け,日毎に倍増 する. 3. 生体が必要とする栄養と場所を占領する. 4. 結果として,正常組織が栄養学的死を迎える. なぜ癌細胞は生命を奪うか? Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 125. 03 Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 3 遺伝子による蛋白合成, 細胞機能,細胞再生の制御