Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Edition

1. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.

2. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
78章 副腎皮質ホルモン
UNIT XIV
内分泌学と生殖

3. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎
球状帯
aldosterone
束状帯
網状帯
髄質
皮質
拡大断面
♣ 左右2個,各々の重さ約
4g
♣ 副腎髄質と副腎皮質か
らなる.
♣ 髄質はは,中心部の20%
で,機能的には交感神経と
関係し,EN,NEを分泌.
♣ 皮質は,コルチコイドと呼
ばれるホルモンを分泌.い
ずれも,steroid
cholesterolから合成され
構造が類似.僅かな分子
構造の違いで機能が異な
る.

4. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
コルチコステロイド:
鉱質コルチコイド,糖質コルチコイド,
アンドロゲン

5. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
mineralocorticoids 鉱質コルチコイド
細胞外液の電解質(“mineral”),特にNa,Kに影響する
ことから命名された.
aldosteroneが重要
glucocorticoids 糖質コルチコイド
血糖値上昇という重要な作用を有するために命名され
た.蛋白,脂質代謝にも影響.
cortisolが重要
androgenic hormone アンドロゲン
男性性ホルモンtestosteroneと同様の作用
通常,重要性に乏しいが,皮質異常時には,大量に分泌
される.
副腎皮質ホルモン

6. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質ホルモンの合成,分泌

7. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質は,三層からなる.
球状帯 zona glomerulosa
aldosterone
束状帯
網状帯
髄質
皮質
拡大断面
1. zona glomerulosa
球状帯,被包の直下
の薄い細胞層で,副
腎皮質の15%を構成.
aldosterone
synthaseを含み相
当量のaldosterone
を分泌出来る唯一の
細胞
層.aldosteroneの分
泌量は,ECF中の
angiotensin IIとK濃
度により制御される.

8. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質は,三層からなる.
球状帯
aldosterone
束状帯
zona fasciculata
網状帯
髄質
皮質
拡大断面
2. zona fasciculata
束状帯,中間にある最
も幅の広い帯で,皮質
の約75%を占め
cortisolと
corticosterone,少
量のandrogen,
estrogenを分
泌.ACTHを介して視
床下部-下垂体軸の
制御を受けている.
cortisol
と
androgen

9. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質は,三層からなる.
球状帯
aldosterone
束状帯
網状帯
zona reticularis
髄質
皮質
拡大断面
3. zona reticularis
網状帯,皮質の内側層で,
dehydroepiandrosterone,
androstenedione,
estrogen,
glucocorticoidなどを分
泌.ACTHにより制御され
ているが,皮質アンドロゲン
刺激ホルモンの影響も受
けている.詳細は不明.

10. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
全てのステロイドホルモンは,cholesterolから合成.
副腎皮質の細胞は,初めから少量のcholesterolを酢
酸から合成できるが,ステロイド合成に使用される
cholesterolの約80%は,循環血漿内のlow-density
lipoprotein(LDLs)から供されている.
LDLsは,高濃度のcholesterolを有し,血漿から間質
に拡散して,副腎皮質細胞膜上のcoated pitsと呼ば
れる構造内の特異的受容体と付着する.
coated pitsは,endocytosisにより細胞内に移動し,
最終的にlysosomeと癒合してcholesterolを放出す
る小胞を形成.
放出されたcholesterolが,副腎ステロイドホルモンの
合成に供される.
副腎皮質ホルモンは,cholesterol由来

11. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎細胞へのcholesterolの移送は,ステロイド合
成に利用可能な量を,大幅に変更可能な
feedback機構により調節されている.
ACTHは,副腎ステロイドの合成を刺激するが,副腎皮
質細胞のLDLに対する受容体の数を増加する事
と,LDLからcholesterolを放出する酵素の活性を刺激
する事による.
一度cholesterolが細胞内に入ると,
mitochondriaに配置され,そこでcholesterol
desmolaseによりpregnenoloneに分割される.
この過程が, 最終的に副腎ステロイドを生成する上で
の律速段階
副腎皮質ホルモンは,cholesterol由来

12. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
このステロイド合成の最初の段階は,副腎皮質
の全三層で,別々の因子により刺激される.
cortisol分泌を刺激するACTHと,aldosterone分
泌を刺激するangiotensin II の両方
が,cholesterolからpregnenoloneへの変換を増
加する.
副腎皮質ホルモンは,cholesterol由来

13. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎ステロイドの合成は,基本的に
mitochondriaまたは細胞内小胞体で起こる.
ある段階は,この一方で起こり,別の段階は他方で
起こる.
各段階は,特異的な酵素系で触媒される.
僅かな酵素変化でも,全く異なるタイプを比較的同
比率で産生.
経路のたった一つの酵素の活性変化により,男性
化ホルモンを大量に生成するか血中に正常では存
在しないステロイド化合物を生成したりする.
副腎ステロイドの合成経路

14. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎ステロイドの合成経路1

15. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎ステロイドの合成経路2
♣ cortisolは,C3にketo oxygen,C11,C21
にOH基が付く
♣ aldosteroneは,C18にO原子が付く

16. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Steroids 平均血漿濃度
(遊離or結合,μg/dL)
平均分泌量
(mg/24hr)
糖質コルチ
コイド活性
鉱質コルチ
コイド活性
副腎ステロイド
Cortisol 12 15 1.0 1.0
Corticosterone 0.4 3 0.3 15.0
Aldosterone 0.006 0.15 0.3 3000
Deoxycorticosterone 0.006 0.2 0.2 100
Dehydroepiandrosterone 175 20 - -
合成ステロイド
Cortisone - - 0.7 0.5
Prednisolone - - 4 0.8
Methylprednisone - - 5 -
Dexamethasone - - 30 -
9α-Fluorocortisol - - 10 125
副腎ステロイド,合成ステロイド

17. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone (非常に強力;全ての鉱質コルチコイ
ド活性の90%を占める)
deoxycorticosterone(aldosteroneの1/30の
強さ,分泌量は,僅少)
corticosterone(僅かな鉱質コルチコイド活性)
9α-fluorocortisol(合成;aldosteroneより僅か
に強力)
cortisol(僅かな鉱質コルチコイド活性,分泌量は
多量)
cortisone(僅かな鉱質コルチコイド活性)
鉱質コルチコイド

18. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisol(非常に強力;全ての糖質コルチコイド活
性の約95%を占める)
corticosterone(全糖質コルチコイドの4%を供す
るが,cortisolよりはずっと非力)
cortisone(cortisolと同様に強力)
prednisone(合成;cortisolより4倍強力)
methylprednisone(合成;cortisolより5倍強
力)
dexamethasone(合成;cortisolより30倍強力)
糖質コルチコイド

19. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎ステロイド,合成ステロイドの一部は,鉱質,糖
質両方の活性を有する.
cortisolは,正常でも,ある程度の鉱質コルチコイド
活性を有していて,cortisol分泌過剰ないくつかの
症候群では,はるかに強力な糖質コルチコイド作用
に加えて,明らかな鉱質コルチコイド作用を呈する.
強力な糖質コルチコイド活性を有する合成ホルモ
ンのdexamethasoneは,糖質コルチコイド作用が
皆無で,糖質コルチコイド活性を特異的に刺激する
薬剤として特に重要.
鉱質と糖質

20. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 血漿中のcortisolの約90～95％は,血漿蛋白,特にcortisol結合グ
ロブリンまたはtranscortinと呼ばれるグロブリンと結合し,さらにアル
ブミンとも結合する.
 血漿蛋白との結合度が高いと、cortisolの血漿からの排泄が遅
くなるため,cortisolの半減期は60～90分と比較的⾧い.
 aldosteroneは,血漿蛋白と結合するのは約60％で,約40％は遊離
型.
 aldosteroneの半減期は約20分と比較的短い.
 結合型と遊離型の両方で細胞外液に輸送される.
 副腎皮質ステロイドが血漿蛋白に結合することは,例えば,cortisol
が短時間のストレスでACTHが一時的に分泌された場合に起こるよ
うな,遊離ホルモン濃度の急激な変動を抑えるための貯蔵庫としての
役割を果たしていると考えられる.
 このリザーバー機能は,副腎皮質ホルモンの組織への比較的均一
な分布を確保するのに役立つと考えられる.
 .
副腎皮質ホルモンは,血漿蛋白と結合

21. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎ホルモンは,主に肝で分解され,グルクロン
酸抱合ないし,少量は硫酸抱合を受ける.
いずれも,活性を有しない.
抱合物の約25%は,胆汁酸から便に排泄.
抱合物の残りは,循環から尿中へ排泄.
肝疾患は,副腎皮質ホルモンの賦活化を,著明に抑
制.
腎疾患は,不活性抱合物の排泄を減少.
副腎皮質ホルモンは,肝で代謝される

22. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone
血中正常濃度:6ng/dL
平均分泌速度:約150μg/日(0.15mg/日)
血中濃度は,Na,K摂取量に大きく影響される.
cortisol
血中濃度:約12μg/dL
平均分泌速度:約15-20mg/日
血中濃度,分泌速度いずれも終日変動し,早朝上
昇し,夜間減少する.
血中濃度と分泌速度

23. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
鉱質コルチコイド
aldosteroneの機能

24. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質の分泌消失は,大量の塩類療法や鉱質コルチ
コイドの注射を行わない限り,3日から14日以内に死に
至る.
 鉱質コルチコイドがないと,細胞外液のK+濃度が著しく
上昇し,Na,Clが急速に体外に排出され,細胞外液量と
血液量の大幅な減少から,心拍出量が減少し,死に至る.
 この一連の流れは、aldosteroneなどの鉱質コルチコイドを
投与することで防ぐことができる.
 したがって、鉱質コルチコイドは、副腎皮質ホルモンの中でも
急性の「救命」に関わる部分と言われる.
糖質コルチコイドも同様に必要で、断続的な肉体的・精
神的な「ストレス」の破壊的な影響に耐えることを可能に
している.
鉱質コルチコイド欠乏と重度のNa,Cl消耗,高K血症

25. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
人では,鉱質コルチコイド活性の90%近くを
aldosteroneが担っている.
主要な糖質コルチコイドであるcortisolも明ら
かな鉱質コルチコイド活性を呈する.
aldosteroneの鉱質コルチコイド活性
は,cortisolの鉱質コルチコイド活性の約3000
倍
cortisolの血漿濃度は,aldosteroneの2000
倍近く
aldosteroneが主な鉱質コルチコイド

26. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,鉱質コルチコイド受容体に高い親
和性を有する.
腎上皮細胞には,cortisolが鉱質コルチコイド受容
体を活性化するのを阻止する酵素
11β-hydroxysteroid dehydrogenase type2
(11β-HSD2)が発現している.
11β-HSD2はcortisolを,鉱質コルチコイド受容体
に強く結合しないcortisoneに変換する作用を持つ.
11β-HSD2には,cortisolによる鉱質コルチコイド受
容体の活性化を阻止する細胞内redox(還元と酸
化)状態に影響を与えている可能性もある.
11β-HSD2欠損とAME症候群

27. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,鉱質コルチコイド受容体に高い親和性を有
する.
 遺伝的に11β-hydroxysteroid dehydrogenase type2
(11β-HSD2)活性が欠損している患者では,cortisolが実
質的な鉱質コルチコイド作用を示すことがある.
aldosterone分泌過剰の患者と同じ病態生理学的変化
を示すが,血漿aldosterone濃度が非常に低いことから
見かけ上の鉱質コルチコイド過剰症候群 apparent
mineralocorticoid excess syndrome (AME) と呼
ばれる.
 グリチルレチン酸を含む甘草を大量に摂取すると, 11β-
HSD2の酵素活性が阻害され,AMEを惹起する可能性が
ある.
11β-HSD2欠損とAME症候群

28. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneの
腎機能,循環に対する作用

29. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
尿細管上皮細胞によるNa再吸収,K分泌を増加
場所は,集合尿細管主細胞と,程度は少ないが遠位尿
細管,集合管による.
NaをECFに保持して,尿中のK排泄量を増加
aldosterone濃度が高いと,Naの排泄量が一過性に
数mEq/日にまで減少し,Kの尿中排泄量が数倍に上
昇する.→結果的にECFのNaを増やしKを減少する.
aldosteroneが,完全に消失すると,尿中Na排泄
量は一過性に10-20g/日にまで達し,全身のNa量
の1/10~1/6量に相当.逆に,Kは,ECF中にかたくな
に保持される.
aldosteroneはNa再吸収,K分泌を促進

30. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質のzona glomerulosa cell,球状帯
細胞から分泌
腎皮質集合尿細管の主細胞が,主な作用部
位
尿細管の基底外側側にあるNa+-K+ ATPaseポン
プを刺激して,Na+再吸収,K+分泌を促す.
尿細管腔面上皮Naチャンネルを挿入してNaの透
過性を上昇する
Aldosterone

31. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone不足
副腎機能障害(Addison病)
Na喪失,K蓄積
aldosterone過剰
副腎腫瘍(Conn syndrome)
Na貯留,低K血症
Aldosterone

32. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneは,腎のNa排泄量を強力に減少
するが,ECFのNa濃度上昇は,数mEq/Lに留ま
る.
理由の一つは,尿細管からNaが再吸収される際に,
ほぼ等価の水も浸透圧性吸収がなされるため
少量のECF量の増加は,口渇も刺激して,飲水量
が増加
ADH分泌が増加して,遠位尿細管,集合管からの
水の吸収を増加
∴Naの保持につれてECF量が増加するため,Na濃度
は,大きく変わらない.
過剰なaldosterone分泌でもNa濃度上昇は僅か

33. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneは,生体最強のNa保持ホルモン
ではあるが,過剰な場合は,Na保持作用は一過
性.
aldosterone由来のECF量増加が1-2日間以上
持続すると,動脈圧も上昇し,圧利尿,圧Na利尿が
かかり,Na,水の排泄量が増加する.
ECF量が正常より10-15%増加すると,動脈圧もま
た15-25mmHg上昇し,aldosterone過剰なま
ま,Na,水の尿中排泄量を元に戻す.
過剰なaldosterone分泌でもNa濃度上昇は僅か

34. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone
escape
時間(日)
平均動脈圧
(mmHg)
細胞外液量
(%正常)
尿中Na排泄量
(mEq/日)
♣ aldosteroneは,正常の
20倍の濃度になるように
輸注.
♣ 輸注開始2日後には,動
脈圧が上昇し始め,尿中
Na排泄量が正常に復帰
する.
♣ aldosterone輸注が終
了すれば,高血圧も復帰す
るが,aldosterone高濃度
が持続すると,高血圧も持
続する.
Hall JE, Granger JP, Smith MJ Jr, et
al: Role of hemodynamics and
arterial pressure in aldosterone
“escape.” Hypertension 6[suppl
I]:I183-I192, 1984.

35. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Naの再吸収減少,排泄量増加により,血漿Na
濃度低下(hyponatremia低Na血症)
Naの垂れ流しからECF量,動脈圧,心拍出量が減
少
ADHの分泌を刺激
ADH分泌量増加が,腎の水喪失と低ナトリウムを
緩和
低Na,低血圧は,口渇を増し,水の摂取量を増加
aldosterone欠乏時

36. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
尿中に,大量のNaが排泄
ECFのNaClとともに水も減少
著明な脱水による循環ショック.
副腎がaldosterone分泌を急に停止した場合,無
治療では,数日以内に死に至る.
aldosterone分泌消失

37. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
過剰なaldosteroneは,ECFから尿中へのKの
喪失を起こすと共に,ECFから細胞内へのKの
移送を刺激する.
いくつかのタイプの副腎腫瘍で起こるような過剰な
aldosterone分泌時には,重篤な血漿K濃度減少
(hypokalemia,低K血症)が起こり,正常値
4.5mEq/Lから 2mEq/L程度まで低下する.
K濃度が,正常の半分以下にまで低下すると,重篤
な筋の脱力を来す.
原因は,神経,筋繊維膜の電気的興奮性の変化
で,正常な活動電位の伝播を妨げるため
過剰なaldosteroneは,低K血症,脱力を来す.

38. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone不足時,ECFK+濃度は,正常以
上に上昇しうる.
正常値を60-100%上回ると,重篤な心毒性を呈す
る.
心収縮力低下
不整脈
進行性のK濃度上昇は,必然的に心不全に至る.
aldosterone不足は,高K血症,心毒性を呈する

39. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneは,腎集合尿細管の主細胞でNa
再吸収との交換にK+を分泌するだけでなく,皮
質集合管の間在細胞でK+と交換にH+を排泄
する.
結果として,ECFのH+濃度が低下し,代謝性アルカ
ローシスを来す.
過剰なaldosteroneは,尿細管
H+分泌量を増し,alkalosisを来す

40. 31 Acid-Base Regulation 14th
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
遠位尿細管群の間在細胞によるH+の一次能動分泌
腎
間質
液
尿細管
管腔
A型
間在細胞
遠位尿細管,集合管
のA型間在細胞
• H+ATPaseと
H+-K+ ATPase
輸送体によりH+が
分泌される.
• H+輸送に必要な
エネルギーは,ATP
からADPへのリン酸
化による.

41. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneは,腎尿細管に対するのと同様の
作用を,汗腺,唾液腺に呈する.
いずれの腺も,一次分泌液に大量のNaClを含み,そ
のNaClの大部分は,排泄管を通過する際に,再吸
収され,K+とHCO3
-が分泌される.
aldosteroneは,NaClの再吸収,K+の管からの分
泌を大幅に増す.
汗腺に対する作用は,暑い環境で体内の塩分を保
持する上で,重要.
唾液腺に対する作用は,唾液が過剰に失われる時
に塩分を保持する上で不可欠.
汗腺,唾液腺のNa,K移送を刺激

42. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneは,消化管,特に結腸からのNa吸
収を促進し,便中へのNa喪失を阻止.
aldosteroneがないと,Na吸収が不十分とな
り,Cl-など他の陰性物質や水の吸収が不十分
となる.
吸収されないNaClや水分は,下痢を起こし,さら
に体内の塩を喪失させる.
消化管上皮細胞のNa,K移送を刺激

43. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone作用の細胞機構
MR:mineralocorticoid receptor (MR)
ENaC:epithelial sodium channel proteins
ROMK:Renal outer medullary potassium channel.
腎臓
間質
液
主細胞
1. 脂溶性に富んでいる
aldosteroneは,細胞膜を
容易に拡散して尿細管上
皮細胞内に移動.
2. 細胞質内で,高度に特異
的な鉱質コルチコイド受容
体(MR)蛋白と結合.
3. aldosterone-受容体複
合体またはその複合体の
産物が核内に移動
し,Na,K輸送に関連した
mRNAを形成するDNAを
誘導.
尿細管
間腔

44. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone作用の細胞機構
MR:mineralocorticoid receptor (MR)
ENaC:epithelial sodium channel proteins
ROMK:Renal outer medullary potassium channel.
腎臓
間質
液
主細胞
4. mRNAが細胞質に戻
り,ribosomeと結合して以
下の蛋白合成を行う.
① 一つ以上の酵素
② 膜移送蛋白
(Na+,K+,H-の移送に
必要)
特に増えるのがNa+-K+
ATPaseで,尿細管基底外側
膜におけるNa+-K+交換の主
要なpumpの部分を占める.
間腔膜に挿入されているNa
チャンネル,Kチャンネルも同様
に重要.前者は,Na+を間腔か
ら細胞内へ,後者はK+を細胞
内から間腔へ移動.
尿細管
間腔

45. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosteroneは,Na輸送に関して,直接的に主
要な役割は持たない.
この効果は、Na輸送に必要な特定の細胞内物質
の形成につながる一連のイベントを待たなければな
らない.
細胞内に新しいRNAが出現するまでには約30
分,NaおよびKの輸送速度が上昇し始めるまでに
は約45分を要し,これらの効果が最大になるのは数
時間後である.
aldosterone作用の細胞機構

46. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 aldosteroneを含む多くのステロイドが, 45-60分のゆっくりと
進展する潜伏期間を要する遺伝子の転写,新たな蛋白の合
成に必要なゲノム作業を誘発するだけで無く,数秒,数分で行
われる速攻性の非ゲノム作用を誘発することが,いくつかの研
究で示唆されている.
 これらの活性は,ペプチドホルモン信号伝達で使用されてるい
るのと同様に,ステロイドと,2次メッセンジャーと共役している
膜受容体との結合により仲介されている信じられている.
 aldosteroneは,血管平滑筋や腎集合管上皮細胞のcAMPの
生成を2分以内に増やす.
 別の細胞では,phosphatidylinositol second messenger
systemを素早く刺激する事が示されてきた.
 この素早いaldosteroneの作用に反応する受容体の詳細な構
造は明らかになっていないばかりか,これらステロイドの非ゲノム作
用の生理学的意義も良く解明されていない.
aldosteroneその他の非ゲノム作用

47. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone分泌は,ECF中の電解質濃
度,ECF量,血液量,動脈圧,多くの腎機能の投
句別な側面などと連動しており,他の因子と独
立して議論するするのは困難.
球状帯からのaldosterone分泌調節は,束状
帯,網状帯からのcortisol,androgenの調節と
は全く独立している.
aldosterone分泌調節

48. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone分泌調節因子
1. ECF中のK濃度の上昇が,aldosterone分泌を
増加
2. ECF中のAngiotensin II濃度の上昇
が,aldosterone分泌を増加
3. ECF中のNa+濃度上昇は,aldosterone分泌を
僅かに減少
4. ANPの増加は,aldosterone分泌を減少
5. ACTHは,aldosterone分泌に必須だが,分泌速
度を調節する効果は僅か.
aldosterone分泌調節

49. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
K濃度と,angiotensin IIがもっとも強力な分
泌を調節.
K濃度の僅かな%の上昇が,aldosterone分泌を
数倍にも増やす.
腎血流量減少やNa喪失に反応して増加する
angiotensin IIの増加は,aldosterone分泌を数
倍に増加する.
aldosteroneは,腎臓に対して
過剰なK+の排泄を補助
血液量増加,動脈圧上昇からrenin-angiotensin
系の活性を正常化
aldosterone分泌調節因子

50. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ACE阻害薬と血漿aldosteorne
♣ 低Na食を数週間続けた後,ACE
inhibitorでAng IIの生成を阻害
した際の血中aldosterone濃度
への影響.
♣ ACE inhibitorにより血漿
cortisolは変わらないが血漿
aldosteroneは著明に減少.
♣ Na摂取量が減少し,ECF量が
少ないときには,aldosterone分
泌刺激上,Ang IIの役割が重要.
Hall JE, Guyton AC, Smith MJ Jr,
et al: Chronic blockade of
angiotensin II formation during
sodium deprivation. Am J Physiol
237:F424, 1979.

51. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ANP,Na+濃度,ACTHなどはaldosterone分泌を
制御する上での影響力は僅か.
それでもECFのNa+濃度の10-20%の減少
は,aldosterone分泌を約50%増加する可能性がある.
血漿量の増大や心房の伸展に反応して二次的にANP
濃度が上昇し,aldosterone分泌抑制からNa利尿を
誘発する可能性がある.
ACTHは,僅かに分泌されるだけでも,必要な
aldosterone量をどんな量でも分泌可能.
ACTHは,aldosterone分泌調節の”許容的”役割を
果たしている?
aldosterone分泌調節因子

52. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
糖質コルチコイドの機能
副腎皮質区分の糖質コルチコイド活性の少
なくとも95%はhydrocortisoneとしても知ら
れるcortisol区分に由来する.加えて,少量なが
ら明らかな量の糖質コルチコイド活性は
corticosteroneによって供されている.

53. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
炭水化物代謝に対する
cortisolの影響

54. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 肝による糖新生,すなわち蛋白や他の基質から炭水化物を
生成する過程を刺激.
 時に,糖新生速度を6-10倍速める.
 cortisolの肝臓に対する直接作用とinsulinの作用に拮抗
することによる.
1. cortisolが,肝細胞内でアミノ酸を糖に変換するのに必要
な酵素を増加
2. cortisolが,筋肉からアミノ酸を動員.
3. cortisolが,肝臓内で糖新生を抑制するinsulinの効果に
拮抗.
 insulinは,glycogen合成を刺激し,糖の産生に関与する酵素を抑制す
る作用を有する.
 糖新生の増加に伴う肝細胞のglycogen貯蔵量の著しい増加
は,epinephrineやglucagonなどの他の解糖系ホルモンの作用
を増強し、食間など糖を必要とする時に糖を動員する
糖新生を刺激

55. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
体内の殆どの細胞の糖利用を,中等度に減少
 cortisolが,細胞膜,特に骨格筋の細胞膜への糖輸送体
glucose transporter GLUT4のtranslocationを減少し
て,insulin抵抗性をもたらす.
 cortisolは,蛋白,脂質代謝に影響を与えることにより,直接的
ないし間接的に糖利用にかかわる他のシグナルカスケードの発
現,リン酸化を抑制する
insulinの作用に関与するinsulin receptor substrate-
1とphosphatidylinositol 3 kinaseの発現を低下させる.
いずれの物質もinsulin作用を仲介するとともに、
nicotinamide-adenine dinucleotide (NADH) を酸化
してNAD+を生成する. 解糖のためにはNADHが酸化され
なければならないため、この作用は細胞による糖の利用を
低下させることにもつながる.
細胞の糖利用を減少

56. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 糖新生増加,糖利用減少のいずれも血糖を上昇させる.
 血糖の上昇は,insulin分泌を刺激するが,血糖を正常値以下に保つ
のは困難.
 糖質コルチコイドの過剰は,多くの組織,特に骨格筋,脂肪組織の,糖
摂取,利用に関するinsulinの刺激作用に対する感受性を減じる.
 cortisolのglucose transporter発現や糖調節に関与する酵素な
どに対する強力な直接作用を別にすれば,糖質コルチコイドが沈着し
ている脂肪組織から脂肪を動員することによる高い濃度の脂肪酸レ
ベルは,組織に対するinsulinの作用を障害する.
 こうして,過剰な糖質コルチコイド分泌は,成⾧ホルモンが過剰な患者
に見られるのと同様の炭水化物代謝異常を生じる.
 血糖値の上昇は,時にかなり高く(≧正常の50%),副腎糖尿病と呼ば
れる.
 副腎糖尿病に,insulinを投与しても,膵臓糖尿病の場合ほど血
糖値は下がらない(組織が,insulinに抵抗性のため)
血糖上昇と”副腎糖尿病”

57. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
蛋白質代謝に対する
cortisolの影響

58. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
肝臓以外の全細胞内の蛋白貯留を減少
蛋白合成減少+蛋白異化亢進による
いずれの作用も,肝臓外へのアミノ酸移送の減少が一
因
肝臓以外の多くの組織,特に筋肉やリンパ組織での
RNA生成を抑制し,その後の蛋白合成も抑制すること
も原因
cortisolの過剰により,筋の脱力が進行し,しゃが
んだ姿勢から起き上がれないことも.
リンパ組織の免疫機能が,正常の何分の1にも低
下.
細胞蛋白の減少

59. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
肝の蛋白質ならびに肝で合成される血漿内に
放出される蛋白を増加.
体の他の部分で減少するとは,例外的
この違いは,cortisolが,肝細胞へのアミノ酸移送を
促進し,他の部分への移送は促進しないため.
cortisolが,蛋白合成に必要な肝酵素を増強する
ことも原因.
肝臓,血漿の蛋白を増加

60. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,非肝臓組織からアミノ酸を動員し
て,組織蛋白貯留を減少
アミノ酸を肝臓に集めて,利用を促している.
1. 肝によるアミノ酸の脱アミノ速度が増す.
2. 肝の蛋白合成が増加
3. 肝による血漿蛋白生成が増加
4. アミノ酸から糖への変換,糖新生を促進
 末梢組織からアミノ酸を肝臓に動員して,肝機能
に必要な肝酵素を増強している.
血中アミノ酸増加,肝臓限定のアミノ酸移送

61. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂質代謝に対する
cortisolの影響

62. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,脂肪組織から脂肪酸の動員を促進.
血漿内脂肪酸濃度を増加し,エネルギーとしての利用を
増す.
機序の詳細は不明だが,糖の脂肪細胞内への移送が
消失するためか.
糖に由来するα-glycerophosphateが細胞内の
triglycerideの沈着,維持に必要で,これが存在しない
と,脂肪細胞は,脂肪酸を放出し始める.
cortisolは,細胞内で脂肪酸の酸化を促進する直
接効果も有する.
脂肪酸の動員と脂肪酸の酸化の促進は,飢餓時
にエネルギー源を糖から脂肪に転換するのに役立
つ.
脂肪酸の動員

63. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,中等度の脂肪酸の動員を来すが,
過剰なcortisol分泌を呈する患者では,胸部や
頭部に過剰な脂肪が沈着して,バッファロー型
胴体,まるい満月様顔貌など特有な肥満になる.
原因は不明
食物摂取過剰かつ体のある組織では,脂肪の動員,
酸化を超える速さで脂肪が産生される結果と示唆
されている.
過剰なcortisolは,肥満を生じる

64. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,ストレスや炎症に
抵抗する上で重要
身体的または神経的なストレス,いずれのタ
イプでも下垂体前葉からのACTH分泌を著明
に増加させ,数分以内に副腎皮質からcortisol
が分泌される.

65. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ストレスに対する迅速な副腎皮質の反応
秒 分
♣ 時刻ゼロで,脛骨と腓
骨を折ったことによるス
トレスに対する,ラット
の副腎皮質の迅速な
反応(ラットの場
合,cortisolの代わり
にcorticosteroneが
分泌される)
♣ 骨折後4-20分以内
に,コルチコステロイドの
生成,分泌量が6倍に
増加

66. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 外傷
2. 感染
3. 猛烈な熱射,寒冷
4. NEその他の交感神経作動薬
5. 手術
6. 皮下への壊死性物質の注入
7. 動物を不働化する抑制
8. 衰弱性疾患
cortisol増加を来すストレスの型

67. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ストレス時にcortisol分泌が著増することが,なぜ
動物にとって有益か?
糖質コルチコイドは,速やかにアミノ酸や脂質を動員し,エ
ネルギーに供することも,糖など,他の栄養基質合成に供
することも可能にする.
実際,一瞬,蛋白不足に陥っている損傷組織でも,細胞
の生存上不可欠な新たな蛋白合成を可能にする利
用可能なアミノ酸を使用する事が可能になる.
アミノ酸は,他の必要不可欠な物質つまり, purine,
pyrimidine,creatine phosphate等細胞生命の維
持,新たな細胞の再生の合成に使用される物質の生成
に使用される.
ストレス時のcortisol分泌増加

68. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
外傷による組織損傷,細菌感染その他でも,常
に”炎症”を起こす.
関節リウマチでは,外傷や疾患による炎症より,破壊
性が強い.
大量のcortisol投与は,こうした炎症を阻止す
ることが可能で,炎症を起こす前の状況に復帰
させることもあり得る.
高濃度のcortisolは,抗炎症作用を有する

69. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
五つの基本的段階
1. histamine, bradykinin, proteolytic enzyme,
prostaglandin,leukotrieneなどの炎症過程を活性
化する化学物質が損傷細胞から放出される.
2. erythema発赤と呼ばれる,炎症組織で産生された物
質が原因の,局所の血流増加
3. 毛細血管の透過性亢進により,大量の血漿が毛細血
管から損傷部位に漏れ出て,その後,組織液の凝固を
引き起こし,非陥凹性浮腫を起こす.
4. 局所の白血球浸潤
5. 数日ないし数週間後,治癒過程を補助する繊維組織
が成⾧
炎症の基本的なステップ

70. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
人で,大量のcortisolが分泌ないし投与された
場合,糖質コルチコイドは,二つの基本的な抗炎
症作用を有する.
1. 著しい炎症が起こり始める以前に,糖質コルチコイ
ドが炎症の初期段階を阻止する.
2. すでに炎症が始まっている際には,速やかに炎症を
解消し,治癒を早める.
糖質コルチコイドの抗炎症作用

71. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,以下の炎症阻止作用がある.
1. cortisolが,lysosome膜を安定化.lysosomeの破
裂による,蛋白分解酵素の放出からおこる炎症を抑制
する.
2. 毛細血管の透過性を減少.おそらく蛋白分解酵素放
出減少の二次的効果.血漿が,組織に喪失されるのを
阻止する.
3. WBCが炎症組織に遊走し損傷細胞を貪食するのを
減らす. おそらく,cortisolがprostaglandinや
luekotrieneなどの血管拡張,毛細血管透過性亢
進,WBC動員作用などを有する物質の産生を消滅さ
せるためと考えられる.
cortisolは,lysosomeを安定化する

72. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,以下の炎症阻止作用がある.
4. cortisolが免疫系を抑制し,リンパ球再生を大幅
に減少. Tリンパ球が,特に抑制される.Tリンパ球,
抗体の減少は,炎症組織の炎症反応を減じる.
5. WBCからのinterleukin-1の放出を減らして,発
熱を緩和する.interleukin-1は視床下部体温制
御系の主要な刺激物質で,体温低下は,血管拡
張の程度も緩和する.
cortisolは,lysosomeを安定化する

73. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
炎症が既に確立した後でさえ,cortisolの投与は,
時に炎症を数時間から数日間で緩和させることが
出来る.
即時効果としては,殆どの炎症促進因子を阻止
治癒速度を促進.
大量のcortisolが分泌される,他の身体ストレス時の
因子と同様の結果
1. アミノ酸の動員,損傷組織の修復に利用.
2. 糖新生を促進し,利用可能な糖を増加
3. エネルギー源としての脂肪酸を増加
4. 炎症性産生物の不活化ないし除去
cortisolは,炎症を解消する.

74. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
抗炎症作用の,詳細なメカニズムは別として,あ
る種の疾患では,この抗炎症作用が主要な役
割を演じる.
関節リウマチ,リウマチ熱,急性糸球体腎炎など
いずれも局所の炎症が特徴で,その疾患による炎
症が全身に有害な作用を呈する.
これらの患者に,cortisolなどの糖質コルチコイドを
投与すると,間違いなく24時間以内に炎症が治まり
始める.
cortisolが,原疾患を治癒できなくても,炎症反応に
よる有害な作用を阻止して,救命につながる.
cortisolは,炎症を解消する.

75. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
抗原,抗体間の基本的アレルギー反応
は,cortisolの影響を受けず,アレルギー反応の
二次的影響も起こりうる.
アレルギー反応の内,多くの重篤で,時に致死的
な影響は炎症反応が関与しており,cortisol投
与による炎症緩和,炎症性物質放出減少効果
は,救命につながる可能性がある.
anaphlaxisのような,多くの人が命を失う病態
で,cortisolは,shockや死を効果的に阻止できる.
アレルギー反応の炎症反応を阻止

76. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolは,好酸球,リンパ球を減らす
 cortisol注入後数分以内に起こり,数時間以内に著明になる.
 好酸球減少,リンパ球減少は副腎によるcortisol過剰生産の診
断基準
 cortisolの大量投与は,明らかな全身リンパ組織の萎縮をきたす
→T細胞,抗体の産生低下
全ての体内侵入物に対する免疫レベルの低下
普通なら致死的でない感染症を,激症型に変える可能性があ
る.
– 進行が停止していた結核を,激症型に変えることも
 臓器移植の際の,免疫学的拒絶反応を阻止する薬剤としては有
用
仕組みは不明だが,cortisolは,RBCの産生を増加
 副腎による過剰なcortisol分泌は,多血症を招き,分泌不全は,
貧血を招く.
血液細胞,感染疾患の免疫に対する効果

77. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
最初に,標的細胞の中の受容体との相互作用によ
る.
脂溶性のため,細胞膜は容易に拡散可能
細胞内で,蛋白受容体と結合
ホルモン-受容体複合体が,特異的な調節性DNA
配列glucocorticoid反応区分glucocorticoid
response elementsと呼ばれる部分と反応し,遺
伝子の転写を誘導ないし抑制する.
細胞内の別の蛋白,transcription factor転写
因子は,ホルモン-受容体複合体が適切な
glucocorticoid反応区分と反応するのに必要.
cortisolの細胞機構に対する作用

78. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
糖質コルチコイドは,多くの遺伝子の転写を増
減して,複数の生理作用を仲介する蛋白質の
ためのmRNAの合成を変化させている.
よって,殆どのcortisolの代謝効果は,即座では
なく,蛋白合成のために45-60分を要し,完成に
は数時間から数日を要する.
いくつかの研究によれば糖質コルチコイドが,特に高
濃度では, 細胞膜のイオン移送に関与する非ゲノム
性の速い作用を有していて治療上の⾧所として貢
献している可能性がある.
cortisolの細胞機構に対する作用

79. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cortisolの生理学的作用の修飾のための重要なメカニ
ズムは,酵素11β-hydroxysteroid
dehydrogenase(11β-HSD)のisoformが局所組織
で発現する事.
 11β-HSD2というisoformは,cortisolを腎尿細管で不活
性型のcortisoneに変換して,鉱質コルチコイド受容体が
cortisolによって活性化されるのを防いでいる.
他に結腸,汗腺,唾液腺,胎盤などに発現
 11β-HSD2欠損(見かけ上鉱質コルチコイド過剰症候群
apparent mineralocorticoid excess syndrome,遺伝
子異常,甘草過剰摂取による)や,Cushing’s syndromeの
ようなcortisolが異常に高い場合,cortisol代謝機構が圧
倒され,高濃度cortisolが鉱質コルチコイド受容体を強く活
性化し,Naの貯留,高血圧,低K血症を引き起こす.
11β-hydroxysteroid dehydrogenase

80. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
11β-HSD1と11β-HSD2による活性型
cortisolと不活性型cortisoneとの相互変換
♣ 11β-HSD2という
isoformは,cortisolを
腎尿細管で不活性型
のcortisoneに変換し
て,鉱質コルチコイド受容
体がcortisolによって活
性化されるのを防いで
いる.

81. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
11β-HSD1と11β-HSD2による活性型
cortisolと不活性型cortisoneとの相互変換
♣ 肝,脳,脂肪組織,骨格
筋,肺,皮膚では11β-
HSD1という別の
isoformが発現し,不活
性なcortisoneを活性
型cortisolへ変換する.
♣ 11β-HSD1の発現は,
糖質コルチコイドの作用
を増強, 11β-HSD2は
反対の作用.
♣ 11β-HSD2は,組織糖
質コルチコイド作用の細
胞内の“門番gate-
keeper”の役を果たし
ている.

82. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
11β-HSD1と11β-HSD2による活性型
cortisolと不活性型cortisoneとの相互変換
♣ いくつかの研究は,脂
肪組織の11β-HSD1
発現増加と過剰な糖
質コルチコイド活性が,
肥満者のインスリン抵
抗性,糖尿病などの代
謝異常の一因であるこ
とを示唆している.
♣ 脳の11β-HSD1増加
は,加齢による認知障
害に関与.

83. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
下垂体のadrenocorticotropic
hormone ACTH 副腎皮質刺激ホルモン
によるcortisol分泌の調節

84. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ほぼ完全に,下垂体前葉から分泌されるACTH
により制御されている.
別名
corticotropin
adrenocorticotropin
副腎androgenの産生も促進
副腎球状帯からのaldosterone分泌が,主に
K濃度,Ang. II濃度の副腎皮質細胞への直接
作用により制御されているのと対照的.
ACTHがcortisol分泌を刺激

85. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ACTHは,下垂体前葉から,純粋な形で分離さ
れてきた.
大きなペプチド
アミノ酸鎖39
ACTHの分解産物で,アミノ酸鎖24のペプチド
もACTH同様の作用を有する.
ACTHの化学

86. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
corticotropin-releasing factor(CRF)
 視床下部の正中隆起にある下垂体門脈系の一次毛細血
管叢に分泌され,下垂体前葉に移送され,ACTH分泌を起こ
す.
 アミノ酸41個のペプチド
 CRFを分泌する神経の細胞体は,主に視床下部の傍室核
内に位置する.
 この核は,辺縁系および下位脳幹から多くの神経接続を受
けている.
 下垂体前葉は,CRFが無いと,ほんの僅かのACTHしか分泌
出来ない.
 大量にACTHを分泌する状態は,視床下部を含む脳の基底
部からの信号がCRFを介して前葉に伝播されることによる.
ACTHは,視床下部からの
corticotropin放出因子により制御

87. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質細胞に対するACTHの主要な作用
1. 細胞膜内のadenylyl cyclaseを活性化
2. 細胞質に,cAMPを生成.作用は約3分で,最大に.
3. cAMPが,細胞内酵素を刺激して副腎皮質ホルモンを
生成(cAMPが,2nd messenger)
4. 副腎皮質分泌は,protein kinase Aにより活性化さ
れ,protein kinase Aが,cholesterolを
pregnenoloneに変換(この段階が,副腎皮質ホルモ
ン産生の律速段階)
副腎が,ACTHに⾧期間刺激されると,分泌活性が増す
ばかりで無く,肥大と副腎皮質細胞の増殖,特に
cortisolとandrogenを分泌する束状帯,網様帯の増
殖を招く.
cAMPを増やしてステロイド分泌を刺激

88. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
生理的ストレスが,ACTH,副腎皮質分泌
を増す.
生理的,精神的ストレス
いずれも,数分以内に
ACTHおよびその結果と
してのcortisol分泌を
20倍にも増やす.

89. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
糖質コルチコイドの分泌調節機構
緩和
抑制
中央
隆起
門脈
脈管
(CRF)
ストレス
1.糖新生
2.蛋白動員
3.脂肪動員
4.lysosome安定化
♣ 生理的ストレス,組織損傷
の痛みは,脳幹を介して傍室
核のニューロンに伝達され,
最終的には視床下部の中
央隆起に至る.
♣ ここからCRFが,下垂体門
脈系の中に分泌される.
♣ 数分以内に,大量の
cortisolが血中に分泌され
る.

90. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
糖質コルチコイドの分泌調節機構
緩和
抑制
中央
隆起
門脈
脈管
(CRF)
ストレス
1.糖新生
2.蛋白動員
3.脂肪動員
4.lysosome安定化
♣ 精神的なストレスも,同様
に迅速なACTH分泌の増加
をもたらす.
♣ この増加は,辺縁系の活性
増加,特に扁桃,海馬の部分
の活性増加で,いずれも後
方の内側視床下部に信号
を伝播する.

91. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
糖質コルチコイドの負のfeedback機構
緩和
抑制
中央
隆起
門脈
脈管
(CRF)
ストレス
1.糖新生
2.蛋白動員
3.脂肪動員
4.lysosome安定化
♣ cortisolは,直接の負の
feedback機構を有する
1. 視床下部のCRF生成を
減量
2. 前葉のACTH生成を減
量
♣ いずれも,血症cortisol濃
度調節に有用
♣ cortisol濃度が過剰な場
合には,正常レベルになる
までfeedbackにより自動
的にACTHが減量される.

92. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
糖質コルチコイド分泌の概日リズム
♣ CRF,ACTH,cortisolの分泌速度は早朝
に多く,深夜は少ない.
♣ 起床1時間前は,約20μg/dLで深夜は約
5μg/dLで,視床下部からの24時間周期の
変化による

93. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
糖質コルチコイド分泌の概日リズム
♣ 人の睡眠習慣が変わると,周期変
化も変わる.
♣ 血中cortisol測定は,この周期のど
の時点で採血したかを明記して初め
て意味を持つ.

94. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 ACTHが分泌される時には,化学構造の似た他のホルモンが同時に
分泌される.
 ACTHを合成するRNA分子を形成するために転写された遺伝子は,
最初にかなり大きな蛋白であるpro-opiomelanocortin(POMC)
と呼ばれる前駆体を形成する.
 この前駆体は,ACTHのほか,
 melanocyte刺激ホルモン
melanocyte-stimulating hormone(MST)
 β-lipotropin
 β-endorphine
 その他のペプチド
の前駆体.
 通常,これらのホルモンは,人体に影響するほどの量は分泌されない
が,Addison病患者のようにACTH分泌量が多い場合には,他の
POMC由来のホルモンの生成量も増加する可能性がある.
melanocyte-stimulating hormone,
lipotropin,endorphin

95. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
pro-opiomelanocortinの転写後修飾
♣ PC1:prohormone convertase 1
♣ PC2:prohormone convertase 2
♣ CLIP:corticotropin-like intermediate peptide
♣ MSH:melanocyte-stimulating hormone

96. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
pro-opiomelanocortinの転写後修飾
♣ PC1:prohormone convertase 1
♣ PC2:prohormone convertase 2
♣ これら二つの酵素が,組織特異的に発現し,様々な組織で
異なるペプチドを産生.

97. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
POMC遺伝子は,いくつかの組織で活発に転
写されている.
下垂体前葉のcorticotroph細胞,視床下部弓状
核にあるPOMCニューロン,真皮の細胞,リンパ組織
など.
これら全ての細胞タイプで,POMCは一連のよりち
いさなペプチド形成のために処理される.
特定の組織から得られるPOMC由来の産物の正
確な種類は,その組織に存在する処理酵素の種類
に依存する.
POMC遺伝子

98. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
下垂体corticotroph細胞
prohormone convertase 1(PC1)発現により,
N-端末ペプチド
結合ペプチド
ACTH
β-lipotropin
視床下部
prohormone convertase 2(PC2)発現により
α-MSH(食欲の調節に関与)
β-MSH
γ-MSH
β-endorphin
特定の組織のPOMC由来産物

99. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
真皮と表皮の間に豊富に存在
MSHが,黒色色素melaninの産生を刺激し,
表皮に分散させる.
生後8-10日以上の人に,MSHを投与すると,皮膚
の黒色度が大きく増す.
その効果は,遺伝的に皮膚の黒い人の方が,白い色
の人より大きい.
melanocyte

100. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
動物によっては,下垂体前葉と後葉との間の中
間葉intermediate lobe(pars intermedia)
が非常に発達している.
大量のMSHを分泌
その動物が暴露された光の量に応じて,あるいは,そ
の他の環境因子に反応して,視床下部により独立
して制御されている.
ある北極の動物は,夏期に黒くなり,冬には完全に
白色になる.
下垂体中間葉 pars intermedia

101. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ACTHは,MSH配列を内包
ACTHは,MSHの約1/30のmelanocyte刺激作用
を有する.
人が分泌する純粋なMSHは,非常に僅かなのに対
して,ACTH分泌量は大量
人のmelanin色素の量を決定する上では,MSHよ
りACTHの方が,重要.
ACTHのMSH様作用

102. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質からは,特に胎生期に持続的に,androgen(そ
のうち最も重要なのはdehydroepiandrosterone)と
呼ばれる男性ホルモンが分泌される.
progesterone,estrogenなどの女性ホルモンも,少量
ながら分泌される.
通常,人ではほんの僅かな作用しか示さない.
 男性器の発達は,少年期の副腎androgen分泌による可
能性がある.
 副腎androgenは,女性でも軽い作用を有し,思春期以前
だけでなく,生涯,軽度の作用を有する.
女性の恥毛,腋毛の成⾧は,これらのホルモン作用の結果.
副腎以外の組織では,副腎androgenがtestosterone
に変換される.
副腎アンドロゲンandrogen

103. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質分泌異常

104. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Addison病は,副腎皮質が十分な副腎皮質ホル
モンを産生できない結果生じる.
一次性副腎皮質萎縮ないし損傷
症例の約80%は,皮質に対する自己免疫が原因の萎
縮
結核,悪性腫瘍が原因の場合も.
二次性副腎不全
ACTH分泌量不足により,二次的にcortisol,
aldosterone産生が減少
ACTHによる刺激がないために,最終的には萎縮に至
る.
Addison病(一次性副腎不全)より症例が多い.
副腎不全-Addison病

105. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
aldosterone分泌欠損は,尿細管のNa再吸
収を減らし,尿中に大量のNa+,Cl-,水を喪失.
ECF量を大きく減らし,低Na血症となる.
Na+と交換にK+,H+が排泄されるべきところ,適わな
いため高K血症,軽いacidosisをきたす.
ECF量減少から血漿量も減少し,RBC濃度が著
明に上昇,心拍出量,血圧は低下し,患者はショック
に陥る可能性があり,鉱質コルチコイドの分泌が完
全に停止後,未治療であれば,4日から2週間で死に
至る.
鉱質コルチコイド欠損

106. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Addison病患者では,cortisol分泌の欠損から,糖新
生による十分量の糖を合成できないため,食間の血糖
値を正常に維持することが不可.
cortisol不足のため,組織から蛋白,脂肪を動員すること
ができず,多くの代謝機能を抑制する.
 このエネルギー動員不振が,糖質コルチコイド不足の重要な
有害作用のひとつ.
十分量の糖質その他の栄養素が利用可能でも,患者の
筋肉は脆弱で,糖質コルチコイドがエネルギー代謝以外
の組織の代謝機能維持に必要なことを示している.
異なるタイプのストレスの影響を受けやすく,軽い気道感
染でも死に至る可能性がある.
糖質コルチコイド欠損

107. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Addison病の一方の特徴が,粘膜,皮膚への
melanin色素の沈着.
一様に沈着するのでなく,シミとして沈着することも.
皮膚の薄い,口唇の粘膜や,乳糖のような厚い皮膚
にも沈着
cortisolの分泌抑制は,視床下部,下垂体前葉へ
のnegative feedbackが抑制され, ACTH分泌
速度が著増し,MSHの分泌量も増す.→色素沈着
を促進
melanin色素沈着

108. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
完全な副腎不全の場合,未治療では,脱力と循
環系のショックのために,数日から数週間以内
に死に至る.
少量の糖質コルチコイドと鉱質コルチコイドを毎
日投与することにより,何年も生存することが可
能
Addison病の治療

109. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Addison病の場合,ストレスの状況でも糖質コ
ルチコイドの分泌量が増加しない.
異なるタイプの外傷,疾病ないしその他のストレス,
例えば外科手術などのストレスの際には,急に糖質
コルチコイドの必要量が増加し,死を免れるためには
通常の10倍量を要する.
この余分な糖質コルチコイドを大量に要し,重篤な
衰弱状態に陥る急性ストレスを,副腎クリーゼ
adrenal crisisと呼ぶ.
副腎クリーゼ adrenal crisis

110. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎機能亢進の原因
1. 下垂体前葉の腺腫により大量のACTHが分泌され,
副腎の過形成,cortisolの過剰分泌をきたす.
2. 視床下部の機能異常から,副腎皮質刺激ホルモン放
出ホルモン(CRH)が高いレベルとなり,結果的に過剰
なACTH放出を刺激.
3. 腹部悪性腫瘍など,下垂体以外の場所からACTHの
“異所性分泌”がおこる.
4. 副腎皮質の腺腫
 Cushing症候群が,下垂体前葉からのACTHの
過剰分泌による場合にCushing病と呼ぶ.
副腎機能亢進-Cushing症候群

111. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Cushing症候群の原因として,ACTHの過剰
分泌が最多.
血漿ACTH,cortisolが高値
Cushing症候群の20-25%は,副腎による原
発性cortisol過剰分泌
feedbackがかかるためACTHレベルは低値.
副腎機能亢進-Cushing症候群

112. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
合成糖質コルチコイドdexamethasoneを投
与
ACTH過剰産生の患者
低用量のdexamethasoneで,ACTH分泌が正
常にまで抑制されることはない.
非常に高用量にまで増量すると,最終的にACTH
分泌が抑制される.
原発性副腎cortisol過剰産生(ACTH非依存性
Cushing症候群)
ACTHは,低値か検出不可のレベル.
ACTH依存性かACTH非依存性かの鑑別

113. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
広く使用されているが,時に不正確な診断をも
たらす.
ACTH分泌下垂体腫瘍の場合,
dexamethasoneに反応して,ACTH分泌が抑制
される.
肺癌のような,異所性にACTHを分泌する非下垂
体性悪性腫瘍では,糖質コルチコイドの負の
feedbackに反応しない.
dexamathasone試験は,Cushing症候群の
鑑別の第一段階と考えられている.
dexamethasone試験

114. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
大量の糖質コルチコイドが,⾧期間,治療目的に
投与された場合.
関節リウマチのような慢性炎症性疾患の患者の場
合,糖質コルチコイドで治療され,Cushing症候群
のような臨床症状を呈する.
薬剤性Cushing症候群

115. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
胸部,上腹部に脂肪が沈着してbuffalo様胴
buffalo-like torsoを呈する.
顔の浮腫様顔貌
androgen作用によるざ瘡,多毛(顔面の多毛)
満月様顔貌
患者の80%は,cortisolの鉱質コルチコイド作
用により高血圧を呈する.
Cushing症候群の特徴

116. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
満月様顔貌
治療前 治療後

117. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Cushing症候群で,大量のcortisolが分泌されると,食
後血糖値が正常の2倍,200mg/dLまで上昇
 主に,糖新生の促進,組織の糖利用減少が原因.
蛋白代謝への影響
 肝臓以外の,全身の組織蛋白の減少
 血漿蛋白も,例外的に減少しない
 筋肉からの蛋白喪失により脱力をきたす.
 リンパ組織の蛋白喪失から,免疫が抑制され,易感染性とな
る.
 皮下の蛋白膠原繊維の減少から,容易に引き裂かれ,避け
た部分は紫色の線条が生じる.
 骨への蛋白沈着が低下し,骨粗鬆症となり,骨が弱くなる.
炭水化物,蛋白代謝に対する影響

118. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎腫瘍が原因の場合は,摘出
下垂体の腺腫ないし小さな腫瘍でもACTHを過剰に分
泌している場合には,外科的に摘出するか,放射線照射
により破壊.
ステロイドの産生を阻止する薬剤
 metyrapone, ketoconazole, aminoglutethimide
ACTH分泌抑制
 serotonin antagonists
 GABA-transaminase inhibitor
ACTH分泌が抑制できない場合
 両側副腎部分切除
術後,副腎ステロイド不足分を,投与
Cushing症候群の治療

119. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
球状帯の小腫瘍が,大量のaldosteroneを分泌
→原発性aldosteronism Conn症候群
稀に,副腎皮質の過形成からcortisolではなく
aldosterone分泌
主たる症状
低K血症,代謝性アルカローシス,ECF量,血液量の軽
度増加,血症Na濃度の軽度上昇(増加<4-6mEq/L),
高血圧
時折,低K血症から筋の麻痺
K濃度の低下から神経線維の活動電位の伝搬が抑
制されるため
原発性aldosteron症(Conn症候群)

120. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
診断
血漿renin濃度低下
過剰なaldosteroneによる負のfeedbackの結
果
過剰なECF量,動脈圧上昇の結果
治療
腫瘍摘出術
鉱質コルチコイド受容体の薬理学的拮抗
spironolactone
eplerenone
原発性aldosteron症(Conn症候群)

121. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎皮質腫瘍が,過剰なandrogenを分泌
全身の強烈な男性化作用
女性の場合
ひげが生える
声が太くなる
禿げ
体毛や陰部に男性的分布が見られる.
クリトリスが成⾧して,陰茎に似てくる.
皮膚や,特に筋肉に蛋白が沈着して,典型的な男
性低特徴が見られる.
副腎性器症候群

122. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
思春期以前の男性の場合
男性化作用のある副腎腫瘍により,女性と同様の特徴
に加えて,男性性器の急速な発達が認められる.
成人男性の場合
精巣から分泌されるtestosteroneの男性化作用によ
り覆い隠されている.
成人男性の副腎性器症候群を診断するのは困難.
診断
尿中17-ketosteroid(androgenに由来)の排泄量が,
通常の10-15倍になることがあり,診断に利用可能.
副腎性器症候群

123. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
副腎性器症候群の4歳の少年

124. 78 Adrenocortical Hormones
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
78章 副腎皮質ホルモン
UNIT XIV
内分泌学と生殖