Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Edition

1. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.

2. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
69章 脂質代謝
UNIT XIII
代謝と温度調節

3. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
食物,体内のいくつかの化学化合物は脂質に分類される.
1. 中性脂肪(=triglycerides)
2. phospholipids
3. cholesterol
4. その他
 化学的には,triglyceride, phospholipidの基本的脂質機能
基は,脂肪酸 (⾧鎖炭化水素有機酸)
 典型的脂肪酸 palmitic acidの場合
CH3(CH2)14COOH
 cholesterolは,脂肪酸を含まないがsterol核が,脂肪酸分子の
一部から合成されるため,物理,化学的に脂質の性質を有する.
 triglycerideは,様々な代謝過程でエネルギーを供し,炭水化物
とほぼ同様に共有される.cholesterol,phospholipid,少量の
triglycerideは,体の全ての細胞の膜を形成し,他の必須の細
胞機能を実行するために使用される.
緒言

4. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Triglyceride(中性脂肪)
♣ 三本の⾧鎖脂肪酸と一つのglycerolが結合
♣ 人のtriglycerideでもっとも良くある脂肪酸
1. stearic acid 18炭鎖でH原子で飽和
2. oleic acid 18炭鎖,一つの二重結合
3. palmitic acid 16炭鎖,H原子で飽和

5. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
体内での脂質の輸送

6. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 食物内の殆ど全ての脂肪は,中鎖脂肪酸を除
いて腸リンパ管から吸収される.
2. 消化の過程で,多くのtriglyceride
は,monoglycerideと脂肪酸に分割される.
3. その後,腸管上皮細胞を通過する間に,それら
は chylomicronと呼ばれる,微小で分散す
る粒子状の新たなtriglyceride分子に再合
成される.
リンパによる胃腸管からのtriglycerideの輸送

7. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Chylomicron
埋め込まれた
apolipoprotein
♣ 径 0.08~0.6micron.
♣ 少量のapolipoprotein,
主にapolipoprotein
Bが表面に吸着.
♣ その蛋白分子は,周囲
の水の中に突き出てい
て,リンパ液内で安定し
て浮遊できるため,リン
パ管壁に癒着すること
を防止している.

8. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
Chylomicron
埋め込まれた
apolipoprotein
♣ 吸収された多くの
cholesterol,
phospholipidが
chylomicron内に取り込
まれるので,chylomicron
自体は主にtriglyceride
から成るが
phospholipid9%,
cholesterol3%,
apolipoprotein1%
をも含む.
♣ chylomicronは,頚静脈
と鎖骨下静脈の合流部で,
胸管から体循環静脈血に
灌ぐ.
Triglycerides
Cholesterol
Phospholipids

9. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪を多く含んだ食事の約1時間後,血漿中の
chylomicron濃度は1~2%へ上昇する可能性
があり,chylomicronのサイズが大きいために,
血漿は黄色に混濁してみえる.
chylomicronの半減期は一時間以内のため,
数時間で血漿は澄明になる.
血中からのchylomicronの除去

10. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
多くのchylomicronは,様々な組織の毛細血
管を通過する際に循環血液から除去される.
脂肪組織
骨格筋
心臓
これらの組織がlipoprotein lipaseを合成し,
毛細血管内皮細胞表面に移送し,接触する
chylomicronのtriglycerideを加水分解し脂
肪酸とglycerolを放出.
lipoprotein lipaseによる水解で,脂肪に貯蔵

11. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 脂肪酸は,細胞膜との混和性が高く,脂肪組織や筋細胞の
脂肪細胞に拡散して行く.
 これらの細胞内で,脂肪酸は燃料として使用されるか,貯蔵細
胞の代謝過程で供給された新たなglycerolと共に
triglycerideへ再合成される.
 lipaseはphospholipidも加水分解して,放出された脂肪酸
は,同様に細胞内に貯蔵される.
 triglycerideが除かれたchylomicronは,cholesterol-
enriched chylomicron remnantキロミクロン残渣として
急速に血漿から消去される.
 肝の静脈洞の内皮細胞にある受容体と結合
 chylomicron remnant の表面上にあるApolipoprotein-Eと,
肝細胞により分泌されApolipoprotein-Eも血漿lipoproteinの
消去開始に重要な役を演じる.
lipoprotein lipaseによる分解で,脂肪に貯蔵

12. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ChylomicronとVLDLの代謝経路
VLDL:very low density lipoprotein Apo B:Apolipoprotein B
Apo E:apolipoprotein E FFA:free fatty acids
IDL:intermediate-density lipoprotein LDL:low-density lipoprotein
LPL:lipoprotein lipase.

13. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪組織に貯蔵されている脂質を,エネルギーとし
て利用する際は,遊離脂肪酸の形で輸送される.
この輸送は,triglycerideを加水分解し,脂肪酸と
glycerolに戻すことにより達成.
 加水分解を促進する刺激因子
1. 脂肪細胞が利用可能なglucoseの量が不足してい
る場合,glucose代謝産物の一つα-
glycerophosphateも不足する.この物質
は,triglycerideのglycerol骨格を維持するのに必
要なため,triglycerideの加水分解がなされる.
2. ホルモン感受性細胞lipaseが,内分泌腺から分泌さ
れたホルモンにより活性化され,これがtriglycerideの
迅速な加水分解を促進する.
遊離脂肪酸はアルブミンと輸送される

14. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪酸は,脂肪細胞から遊離する際,血漿内で強
力にイオン化され, アルブミン分子と直ちに結合.
こうして結合した脂肪酸を,遊離脂肪酸ないし
nonesterified fatty acid非エステル化脂肪酸と
呼び,①glycerol ester ②cholesterol ③その
他の物質などと区別.
安静時の遊離脂肪酸の濃度は,約15mg/dLなの
で,全循環系でも,わずか0.45gに過ぎない.
この量でも,ほぼ全ての脂肪酸を体のある部分から,
別の部分に移送可能.
遊離脂肪酸はアルブミンと輸送される

15. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
少量の遊離脂肪酸でも,ほぼ全ての脂肪酸を移
送可能な理由
1. 代謝回転速度が非常に速い:血漿脂肪酸の半分
は,2,3分ごとに新たな脂肪酸に置き換わる.この速度
から計算すると,体が必要とする正常なエネルギー需
要のほぼ全てが,移送される遊離脂肪酸の酸化により
賄われ,他の炭水化物や蛋白をエネルギー源として使
う必要が無い.
2. 脂肪を細胞エネルギーとして使用する速度が増す状
況では,血中の遊離脂肪酸の濃度が上昇する.濃度
は,時に5~8倍に上昇する.飢餓,糖尿病などで顕著で,
炭水化物に由来するエネルギーは,ほとんど利用されな
い.
少量の遊離脂肪酸でも,移送可能な理由

16. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
正常時,アルブミン1分子と結合する脂肪酸は,
わずか3分子
脂肪酸移送の需要が増すと,一つのアルブミン
が結合する脂肪酸が30分子にもなりうる.
異なる生理学的状況下では,脂質輸送の速度
が如何に変動する可能性があるかを示すもの.
アルブミンと結合する脂肪酸分子数は,変動

17. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
chylomicronが全て除去された後は,血漿内
の脂質の95%以上がlipoproteinの形で存在.
 chylomicronよりはるかに小さな粒子だが,組成
は似ていて,以下を含む
triglyceride
cholesterol
phospholipid
protein
Lipoprotein

18. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
血漿内濃度は,約700mg/dL
構成
Lipoprotein
mg/dL of plasma
cholesterol 180
phospholipid 160
triglyceride 160
protein 200

19. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
超遠心器で測定される密度による分類
1. very low density lipoprotein(VLDLs)
 高濃度のtriglycerideと中濃度のcholesterol,
phospholipidを含む
2. intermediate-density lipoprotein(IDLs)
 VLDLsからtriglyceride分を除いたもの
で,cholesterol,phospholipidの濃度が高い
3. low-density lipoprotein(LDLs)
 IDLsからほぼ全てのtriglycerideを除いたもので,高濃
度のcholesterolとやや高濃度のphospholipidを含む
4. high-density lipoprotein(HDLs)
 蛋白約50%とごく低濃度のcholesterol,phospholipid
lipopoteinの型

20. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ほぼ全てのlipoproteinは肝臓で生成される.
cholesterol,phospholipid,triglycerideも,多く
は肝臓で合成.
少量のHDLsは,腸で脂肪酸を吸収する間に,
腸管上皮細胞で合成される.
おもな機能は血中の脂質成分の輸送.
VLDLは,肝臓で合成されたtriglycerideを脂肪組
織に移送
他のlipoproteinは,肝臓と末梢組織との間の
phospholipid,cholesterol輸送に重要
lipoproteinの構成と機能

21. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
主な機能は,必要な時までtriglycerideを貯蔵
すること.
付加的な機能
体の断熱
ホルモン分泌
leptin
adiponectin
食欲,エネルギー消費など複数の機能に影響
adipose tissue 脂肪組織

22. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪組織の脂肪細胞adipocyteは,修飾された線
維芽細胞で,細胞全体の重量の80-95%までも,ほ
ぼ純粋なtriglycerideを貯蔵.
細胞内のtriglycerideは,全体的に液状
組織が⾧い時間寒冷に暴露されると,細胞内の
triglycerideの脂肪酸鎖は,数週間以上で短くなるか,
融点を下げるべく不飽和化するため,脂肪は常に液状を
保つ.
この性質は,液体の脂肪だけが,加水分解されて移送可
能となるため重要.
脂肪細胞は,炭水化物から非常に少量の脂肪酸と
triglycerideを合成可能で,この機能が肝臓内の脂肪
合成を補助している.
脂肪細胞がtriglycerideを貯蔵

23. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪組織内には,大量のlipaseが存在
このlipaseの内いくらかは, chylomicron,
lipoproteinから細胞triglycerideへの沈殿を触媒し
ている.
別のlipaseは,ホルモンにより賦活化されて,脂肪細胞か
らtriglycerideを裂いて遊離脂肪酸を放出する.
脂肪酸の変換が迅速なため,脂肪細胞内の
triglycerideは,2,3週間毎に更新される.
“今日,組織に貯蔵されている脂肪は,先月貯蔵されて
いた脂肪とは別物”で,貯蔵脂肪が動的状態
dynamic stateにあることを示している.
組織lipase

24. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂質代謝上の,肝臓の主たる機能
1. エネルギーとして使用できるように脂肪酸を小さな
化合物に変換
2. 主に炭水化物から,一部少量は蛋白質から
triglycerideを合成
3. 脂肪酸から他の脂質,とくにcholesterol,
phospholipidを合成
肝臓の脂肪

25. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
炭水化物のかわりに脂質をエネルギー源として必
要とする状況で肝臓内に大量のtriglycerideが
出現
1. 飢餓の初期
2. 糖尿病
3. その他
脂肪組織から大量のtriglycerideが移動し,血中を遊
離脂肪酸として移送され,肝臓で再びtriglycerideとし
て沈殿し,そこで脂質代謝の初期段階が開始される.
肝臓内のtriglycerideは,脂質がエネルギー源として使
用される割合による.
肝臓内のtriglyceride

26. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
肝臓に大量の脂肪が貯留される場合
肥満
lipodystrophy脂肪異栄養
adipocyteの萎縮ないし遺伝的欠損が特徴
いずれも,脂肪組織に貯留されない過剰な脂肪
が肝臓に蓄積.
少量は,正常なら脂肪をほとんど貯蔵しない肝
臓以外の組織にも蓄積
肝臓の脂肪貯留

27. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
肝細胞は,triglycerideに加えて大量の
phospholipid,cholesterolを含んでいて,これら
は持続的に合成されている.
肝臓は,他の組織より脂肪酸の脱飽和能力が高
いため,肝のtriglycerideは脂肪組織の
triglycerideより不飽和状態にある.
全ての細胞の多くの構造体は,相当量の不飽和脂
肪酸を含有しており,その主要な供給源が肝臓で
ある点,重要.
この脱飽和作用は,肝細胞のdehydrogenase脱
水素酵素デヒドロゲナーゼによる酸化によって達成
される.
肝による脂肪酸の不飽和化

28. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
食事からどれほど脂肪を摂取するかは,文化,個
人によりかなり異なる.
アジア人は,総カロリー摂取量の10-15%
西洋人は,総カロリー摂取量の35-50%
多くの人で,炭水化物同様に脂質がエネルギー源と
して重要.
さらに,食事毎に摂取される炭水化物
も,triglycerideに変換,貯留され,後に
triglycerideから放出された脂肪酸の形でエネ
ルギーに供される.
エネルギー源としてのtriglyceride

29. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. エネルギー源としての第一段階は,triglycerideを
脂肪酸とglycerolに加水分解
2. 脂肪酸とglycerolが血中から活動組織に移送さ
れ,そこで酸化されてエネルギーを生じる.
脳組織,RBCを除く殆ど全ての細胞は,脂肪酸をエネル
ギーのために使用する事が出来る.
3. glycerolは,活動組織に入ると,直ちに細胞内酵
素によりglycerol-3-phosphateに変換され,解
糖経路に入りエネルギーに供される.
4. 脂肪酸が,エネルギーとして使用される前に,ミトコ
ンドリア内で処理される必要がある.
triglycerideの加水分解

30. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪酸の消化分解,酸化はミトコンドリア内で
のみ行われる.
ミトコンドリアへの移送担体はcarnitine
ミトコンドリア内に入ると,脂肪酸はcarnitineか
ら分かれて,分解,酸化される.
carnitineが脂肪酸をミトコンドリア内へ移送

31. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
β酸化によるacetyl-CoAへの分解
♣ 脂肪酸は,ミトコンドリア内で,二つの炭素骨格部分をacetyl
coenzyme A(acetyl-CoA)の形で順番に放出することにより分
解される.
♣ (1)では,脂肪酸分子とcoenzyme Aとが結合して,fatty acyl-
CoAを形成

32. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
β酸化によるacetyl-CoAへの分解
♣ (2),(3),(4)ではfatty acyl-CoAのβ炭素(右から二番目の炭素)
と酸素分子を結合する反応で,すなわちβ炭素が酸化される反応.
♣ (5)右側の2炭素部分が剥がれて細胞液内にacetyl-CoAを放
出.同時に,もう一つのCoA分子が脂肪酸の残りの部分に結合し
て新たなacyl-CoA分子を形成.
β炭素

33. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
β酸化によるacetyl-CoAへの分解
♣ (5)で出来たfatty acyl-CoAは,最初のacetyl-CoAの端末から
二つの炭素原子が喪失しているため短い.
♣ このfatty acyl-CoAが,(2),(3),(4),(5)の反応にもどり別の
acetyl-CoAを放出.
♣ 同時に,4つの水素原子が脂肪酸分子から放出され,完全に
acetyl-CoAから分離する.

34. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ミトコンドリア内で,β酸化により形成された
acetyl-CoAは,直ちにクエン酸回路に入
り,oxaloacetic acidと結合してクエン酸を形
成し,CO2と水素原子に分解される.
水素は,ミトコンドリアのchemiosmotic
oxidative system化学浸透酸化系により酸
化される.
Acetyl-CoAの酸化

35. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
クエン酸回路内のAcetyl-CoA1分子あたりの
正味の反応
Acetyl-CoAの酸化
♣ 脂肪酸からacetyl-CoAへの分解後の最終的代謝産物
は,glucose代謝の際のpyruvic acidからacetyl-CoAへの分解
後と全く同様.
♣ 過剰な水素原子を,炭水化物の酸化の際に使用されるミトコンドリ
アの化学浸透酸化系による酸化で処理して大量のATP合成酵素
を放出する点も同様.

36. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪酸の酸化により大量のATP
♣ 一分子のacetyl-CoAが脂肪酸鎖から裂かれる毎に,4個の水素原子が以下
の形で放出される.
 reduced flavin adenine dinucleotide(FADH2)
 reduced nicotinamide adenine dinucleotide(NADH)
 H+

37. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
stearic fatty acid 一分子が,acetyl-CoA9分子
に分解され,32個の余剰の水素原子が除去される.
さらに,acetyl-CoA9分子が,クエン酸回路による
分解で,各々8個の水素原子が除去されるため,計
72個の水素が除去される.(訳注:数が合わない?)
最終的には,stearic fatty acid1分子の分解
で,32+72=104個の水素原子が放出される.
34個は,flavoproteinによる脂肪酸の消化により除去
され,70個は,nicotinamide adenine
dinucleotide(NAD+)によりNADHとH+として除去され
る.
いずれも,ミトコンドリアで酸化される.
脂肪酸の酸化により大量のATP

38. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 104個の水素原子
 34個は,flavoproteinによる脂肪酸の消化で除去
 70個は,NADH,H+として除去
 ２群の水素原子は,各々ミトコンドリアの酸化システムに入る点が異
なる.
 34個のflavoprotein水素原子各々から1分子のATPが合成される.
 70個のNADH,H+から各々から1.5分子のATPが合成される.
 よってstearic acid１分子に由来する34+105=139個のATPが合
成される.
 9個のacetyl-CaAがクエン酸回路で代謝されると,別に9個のATPが
生成される.
 １分子のstearic acidが完全に酸化される間に合成148分子の
ATPが形成される.
 CoAとstearic acidの最初の組み合わせで２つの高エネルギー結合
が消費され,正味146分子のATPが増加する.
脂肪酸の酸化により大量のATP

39. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
大量の脂肪をエネルギーとして利用する場合に
は特に,脂肪酸の最初の分解のかなりの部分
が肝臓で行われる.
肝臓自身は,己の代謝過程で脂肪酸を使用す
る割合はわずか.
脂肪酸鎖がacetyl-CoAに分裂した後に
は,acetyl-CoA2分子は濃縮して1分子の
acetoacetic acidアセト酢酸となり,血中から
全身の組織に移送されエネルギーに供される.
肝におけるアセト酢酸の生成

40. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
2CH3COCOA+H2O
肝細胞
Acetyl-CoA CH3COCH2COOH+2HCoA
acetoacetic acid
アセト酢酸部分は,β-hydroxybutylic acidに変換さ
れ,少量はacetoneに変換される.
肝におけるアセト酢酸の生成

41. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
acetoacetic acid,β-hydroxybutyric acid, acetone
は,いずれも肝細胞膜を自由に拡散可能で,血中から末梢
組織に移送される.
末梢組織で,細胞内へ拡散し,逆反応が起こりacetyl-
CoAが生成される.
この分子がクエン酸回路に入り,エネルギーに酸化される.
通常, acetoacetic acid,β-hydroxybutyric acidは非
常に速く組織に移送されるため,その結合体の血漿内濃度
は,めったに3mg/dL以上に上昇しない.血中濃度が低いわ
りに,実際には大量に移送される点は,遊離脂肪酸の場合
と同様.
これらの物質の移送が速いのは,目標細胞の膜に対する
溶解度が高く,細胞内への瞬時の拡散が可能なため.
肝におけるアセト酢酸の生成

42. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
acetoacetic acid,β-hydroxybutyric acid,
acetoneの血中,間質液濃度が,正常時の何倍に
も上昇することがある→ketosis
acetoacetic acidがketo acidと呼ばれるため.
三つの化合物を,ketone bodyと称する.
飢餓の結果として発症
糖尿病患者
食事内容が,ほとんど脂肪の場合
いずれの病態も,CHOが代謝されない状態
飢餓,高脂肪食
糖尿病では,糖を細胞内に移送するinsulinが利用で
きないため
飢餓,糖尿病時のketosis

43. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
炭水化物をエネルギー源として利用出来ない場合,殆ど
全てのエネルギーは脂質代謝に依存.
 炭水化物が利用できない場合,脂肪組織から脂肪酸を引き
離す速度が自動的に速まる.
 内分泌の要素
副腎皮質からの糖質コルチコイドホルモンの分泌増加
膵臓からのglucagon分泌増加
膵臓からのinsulin分泌減少
いずれも,脂肪組織からの脂肪酸除去を促進し,結果として
1. 末梢組織細胞が,大量の脂肪酸をエネルギー源として利
用可能
2. 肝臓では,大量の脂肪酸がketone bodyに変換される.
飢餓,糖尿病時のketosis

44. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ketone bodyは,肝臓から細胞へ移送される.
各細胞は,ketone bodyを酸化する量に限りがあ
る.
CHO代謝産物の一つoxaloacetateは,クエン酸回路
内で代謝される前にacetyl-CoAと結合する必要があ
る.
CHO由来のoxaloacetateの欠乏は,acetyl-CoAが
クエン酸回路に入るのを制限し,同時に大量のketone
bodyが肝臓から流出し,血中のketone body濃度は,
正常の20倍にも上昇し著明なacidosisをきたす.
ketosisの際に生成されるacetoneは,揮発性のため,
呼気に含まれるため,acetone臭がketosisの診断に
利用される.
飢餓,糖尿病時のketosis

45. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
炭水化物食からほぼ完全な脂肪食へ,ゆっくりと変
化した場合,通常よりはるかに大量のacetoacetic
acidを利用することに順応して行く.
この場合は,通常ketosisは,起こらない.
例えば,Inuit(Eskimos)は,主に脂肪を食している
が,ketosisは起こらない.
いくつかの因子が,細胞のacetoacetic acidの代謝速
度を促進するため
脳は,通常ほぼ全てのエネルギーを糖に依存しているが,
脂肪食開始後数週間の後には,エネルギーの50-75%
を脂肪由来にする事が可能
高脂肪食に対する順応

46. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
直ぐにエネルギーとして利用出来ないほど,ある
いはglycogenとして貯蔵出来ないほど大量の
炭水化物が体内に入った場合,過剰分は,速や
かにtriglycerideに変換され,脂肪組織に貯蔵
される.
人では,多くのtriglycerideは肝臓で合成され
るが,少量は脂肪組織でも合成される.
肝臓で生成されたtriglycerideは,VLDLs内
で脂肪組織に移送され,そこで貯蔵される.
炭水化物からtriglycerideの合成

47. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
triglyceride合成の第一段階は,CHOのacetyl-
CoAへの変換
この変換は,解糖系で通常のglucose分解過程で起こ
る.
脂肪酸は,acetic acidの大きな重合体なので,acetyl-
CoAが如何に脂肪酸に変換されるかを理解するのは
容易.
ただ,acetyl-CoAから脂肪酸を合成するのは,単純に
酸化的分解の逆反応で達成されるわけではない.
malonyl-CoAと還元nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate(NADPH)を主な中間体
とする重合過程の二段階で達成される.
acetyl-CoAから脂肪酸への変換

48. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
acetyl-CoAから脂肪酸への変換

49. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
合成された脂肪酸鎖が,炭素原子を14~18個
含むようになると, glycerolと結合して
triglycerideが生成される.
この変換に関わる酵素は,炭素原子が14個以
上の炭鎖をもつ脂肪酸に非常に特異的で,体
内に貯蔵されているtriglycerideの物理的品
質を制御する要因.
脂肪酸とα-glycerophosphate
の結合によりtriglycerideを生成

50. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
glucoseからtriglyceride合成の概観図
♣ triglycerideのglycerol部分には,α-glycerophosphateが備
わっていて,これはglucose分解産物
♣ triglyceride合成過程で,元のエネルギーのうちわずか15%が熱
として失われるのみで,残り85%はtriglyceride内に貯蔵される.

51. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
CHOから脂肪を合成することは,以下の2点で重
要
1. CHOをglycogenとして貯蔵できるのは,わずか.肝臓,
骨格筋,その他をまとめても最大数百g. 逆に,脂肪は,
脂肪組織に何kgも貯蔵可能で,過剰に摂取された
CHOを,その後に使用するために貯蔵できる.人
は,CHOの形で貯蔵されるエネルギーの約150倍を脂
肪として貯蔵している.
2. 脂肪1gは,glycogen1gの約2.5倍のエネルギーカロ
リーを持つ.同じ体重増加でも,CHOによる場合より脂
肪による体重増加の方が,数倍多いエネルギー貯蔵
が可能で,動物が生き残るために,非常に運動性に富
む必要がある場合,非常に重要.
脂肪合成,貯蔵の重要性

52. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
重症糖尿病患者のように,充分なinsulinが利
用できない場合,脂肪の合成は不十分となる.
1. 糖が脂肪細胞,肝細胞内に十分入ることが出来
ず,脂肪合成に必要なacetyl-CoAやNADPHが
少ししかglucoseから合成されない.
2. 脂肪細胞内のglucose不足は,利用可能なα-
glycerophosphateを大きく減じ,組織が
triglycerideを生成するのを困難にする.
insulinが無いと,脂肪合成は不可

53. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
多くのアミノ酸が,acetyl-CoAに変換可能
そのacetyl-CoAは,triglycerideに変換可能
人は,組織が蛋白として利用できる以上の蛋白
質を食事から摂取すると,過剰分のかなりの割
合が脂肪として貯蔵される.
蛋白からのtriglyceride合成

54. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
triglycerideからの
エネルギー放出の調節

55. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
CHOの”脂肪節約”効果の理由
1. 脂肪組織内の脂肪は貯蔵型triglycerideと少量の遊
離脂肪酸の二種類の形で存在.
 両者は常に平衡状態.
 過剰なα-glycerophosphateが存在する(過剰なCHO
が利用可能な場合に起こる)と,それが遊離脂肪酸と結合
して貯蔵型triglycerideを形成.
 結果として,遊離脂肪酸とtriglycerideとの平衡は,貯蔵
型triglyceride側に偏移し,結果としてほんのわずかの脂
肪酸しかエネルギー利用に供することが出来なくなる.
 α-glycerophosphateは,重要な糖質代謝産物で,大量
の糖質が利用可能な場合,自動的に脂肪酸をエネルギー
として利用する事を抑制する.
脂質よりCHOがエネルギーとして好まれる

56. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
CHOの”脂肪節約”効果の理由
2. CHOが過剰に利用可能な場合,脂肪酸は,分
解されるよりも早く合成される.これは
 CHOから大量のacetyl-CoAが生成されること
 脂肪組織内の遊離脂肪酸濃度が低いこと
等により,acetyl-CoAを脂肪酸に変換するのに適した
状況が作られる.
脂質よりCHOがエネルギーとして好まれる

57. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
脂肪酸の合成における律速段階である最初の段
階は、acetyl-CoAのカルボキシル化による
malonyl-CoAの形成.
この反応の速度は、主に酵素acetyl-CoAカルボ
キシラーゼによって制御され、その活性はクエン酸
回路の中間体の存在下で加速される.過剰な
CHOが使用されている場合、これらの中間体が増
加し、自動的に脂肪酸の合成を増やす.
食事中の過剰なCHOは,脂肪節約剤として機能
するほか,脂肪貯蔵を増加
CHOから脂肪への変換促進効果

58. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
CHOが利用できない場合は,CHOの脂肪節約効
果は無くなり,逆転する.
平衡は,反対方向に偏移し,脂肪組織から脂肪が
動員され,CHOに変わってエネルギー源として利用
される.
脂肪組織からの脂肪動員には内分泌も関与
膵臓からのinsulin分泌の著明な減少
組織による糖利用速度を減少
脂肪貯蔵を減少
CHO代謝にかわり脂質代謝が優先され平衡が偏移
CHOがない場合は,脂肪利用が促進

59. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
もっとも劇的に脂肪利用が増加するのは,激し
い運動時
運動時に,交感神経刺激により,副腎髄質から分泌
されるEN,NEの放出が原因.
いずれも,脂肪細胞内に豊富に存在するホルモン感
受性triglyceride lipaseを直接刺激
活性化によりtriglycerideを分解し,脂肪酸を動員.
運動中の血中遊離脂肪酸は,8倍にも上昇し,筋肉
肉によるこれらの脂肪酸の利用が増加.
その他のストレスも,交感神経を刺激して脂肪酸の
動員を増加し,同様に利用.
脂肪利用のホルモン調節

60. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ストレスにより,大量のadrenocorticotropic
hormone(ACTH)が下垂体前葉から分泌される.
副腎皮質に作用して過剰な糖質コルチコイドを分泌.
ACTH,糖質コルチコイドいずれもホルモン感受性
triglyceride lipaseを刺激
ACTH,糖質コルチコイドの過剰分泌が⾧期間続く
と,Cushing’s syndromeを生じる
 脂肪は,ketosisを起こすほど動員されることもあるの
で,ACTH,糖質コルチコイドのketogenic effectとも
言う.
 成⾧ホルモンも,弱いながらホルモン感受性
triglyceride lipaseを刺激があり,軽度の
ketogenic effectを持つ
脂肪利用のホルモン調節

61. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
甲状腺ホルモン
全身の細胞のエネルギー代謝速度を増して,間接
的に脂肪の動員を速める.
結果としてのCHO,脂質代謝中のacetyl-CoAおよ
び他の中間体が細胞内で減少も,脂肪動員を刺
激.
脂肪利用のホルモン調節

62. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 体がエネルギーとして使用する以上の食事を摂取することに
よる.
 過剰な食事(脂肪,CHO,蛋白いずれも)は,後にエネルギーと
して使用されまで,ほぼ完全に脂肪組織の脂肪として蓄えら
れる.
 人が,過剰なエネルギーを脂肪組織に蓄えうる量はとてつも
なく,人によっては500kg以上となることも.
 齧歯類のいくつかの系では,遺伝的肥満がおこる.
 少なくとも一系統では,脂肪の合成,貯蔵が正常なのに対して組
織lipaseによる脂肪組織からの脂肪の動員が効果的に行われな
いために肥満が生じている.
 人では,複数の遺伝的素因が関与
 摂食中枢,エネルギー消費制御回路,エネルギー貯留回路等に影
響する素因
 単一の遺伝子が原因の肥満は,稀.
肥満-脂肪の過剰な沈着

63. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
体内の主要なphospholipidは,
lecithin
cephalin
sphingomyelin
常に一つ以上の脂肪酸分子と一つのリン酸基
を含み,通常一つの窒素基を持つ
化学構造は多様だが,物理的性質は類似して
いて,脂溶性で,lipoprotein内で移送され,全
身で細胞膜や細胞内膜など,様々な構造体とし
て使用されている.
燐脂質 phospholipid

64. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
lecithin

65. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cephalin

66. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
sphingomyelin

67. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
基本的に,全ての細胞で合成される.
ある細胞は,特に多量を生成.
90%は,肝細胞で生成.
相当量のphospholipidが,腸管から脂肪を吸収する
際に,腸管上皮細胞で生成される.
肝臓にtriglycerideが沈着する状況で
は,phospholipid生成速度が増す.
phospholipidの種類によっては,特別な化学物
質が必要
lecithin生成には,cholineが必要
cephalinの生成には,inositolが必要
phospholipidの生成

68. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 血中のlipoproteinの重要な構成要素で,欠落
するとcholesterol,その他の脂肪の移送に異常
を生じる.
2. thromboplastinは,主にcephalinの一種から
成る.
3. 神経系には,大量のsphingomyelinが存在し,
神経線維周囲のmyelin鞘の電気的絶縁体とし
て機能
4. リン酸イオン基が,組織内の異なる化学反応のた
めに必要な時に,リン酸イオン基のdonorとなる.
5. 体全体の細胞における構造要素(主に膜)の形成
に関与
phospholipidの特異的な利用

69. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cholesterol
♣ 通常の食事に含まれていて,消化管から腸リンパにゆっくり吸収される.
♣ 脂溶性に富み,水にはわずかに溶けるのみ.
♣ 脂肪酸と特異的にエステルを形成する事ができる.
♣ 血漿lipoprotein内のcholesterolの約70%は,cholesterolエステル.

70. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
腸管から吸収されるcholesterolは,外因性.
内因性cholesterolが,体内で生成される.
血漿のlipoprotein内で循環する内因性cholesterol
は肝臓で生成されるが,他の細胞も,ある程度の
cholesterolを生成していて,全ての細胞の膜構造は,
このcholesterolによる.
cholesterolの基本構造は,sterol核で,複数の
acetyl-CoA分子から合成される.
sterol核は,様々な側鎖により修飾される.
1. cholesterol
2. cholic acid(胆汁酸の基)
3. ステロイドホルモン
cholesterolの生成

71. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 食事で摂取するcholesterolが増加すると,内
因性cholesterol合成に最も重要な酵素3-
hydroxy-3-methylglutaryl CoA
reductaseが阻害され,血漿cholesterolの
過度の上昇を防ぐ固有のfeedbackが作働.
よって,食事中のcholesterolを変えても,血漿
中の濃度は,±15%を超えて上下する事は無
い.ただ,反応は個人による著しく異なる.
血漿cholesterol濃度の調節

72. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
2. 飽和脂肪の多い食事が,特に過剰な体重増
加と肥満に関連している場合,血中
cholesterolは15%から25%に増加する.この
増加は,肝臓での脂肪沈着を来た
し,cholesterol生成のために肝細胞の
acetyl-CoAの量が増加. よって,血中
cholesterol濃度を下げるには,cholesterol
の低い食事を維持するより,正常な体重と飽
和脂肪の少ない食事を維持することが重要.
血漿cholesterol濃度の調節

73. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
3. 高度に不飽和脂肪酸を含む脂肪を摂取する
と,血中cholesterolはわずかから中程度低下
する.そのメカニズムは不明.
4. insulin,甲状腺ホルモンが不足すると血中
cholesterolが上昇.甲状腺ホルモンが過剰に
なると濃度が低下.脂質代謝の関与する特定
の酵素の活性化の程度,全身の代謝率の変
化による.
血漿cholesterol濃度の調節

74. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
5. cholesterol代謝の遺伝的障害
LDL受容体遺伝子の変異
肝臓がcholesterolに富むLDLを血漿から適切
に除去するのを妨げる.結果として,肝は過剰な
cholesterolを生成
受容体に結合するLDLの一部である
apolipoprotein Bをコードする遺伝子の変異も,
肝臓による過剰なcholesterol産生を引き起こす.
血漿cholesterol濃度の調節

75. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cholesterolの最も多い非膜性の利用
は,cholic acidの産生
cholesterolの80%がcholic acidに変換される.
cholic acidは,他の物質と共役して胆汁酸を形成
し,脂肪の消化,吸収を促進する.
少量のcholesterol消費
1. 副腎皮質ホルモン生成
2. progesterone,estrogen生成
cholesterolの特異的な利用

76. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
皮膚角質へ大量に沈着
他の脂質と共に水溶性物質の吸収や多くの化学
薬品の作用に対して,皮膚の耐性能力を高める.
cholesterolや他の皮膚脂質は,酸や他の方法で
は容易に浸透する可能性のある多くの溶媒に対し
て非常に不活性.
皮膚からの水分の蒸発を予防
この機能が無いと,蒸発量は通常の300-400mL /
日から5-10L/日にまで増加する可能性がある(熱
傷で皮膚を失った患者に発生する).
cholesterolの特異的な利用

77. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
細胞膜および細胞内小器官の膜には,大量の
phospholipidとcholesterolが存在.
膜のcholesterolとphospholipidの比が,細胞
膜の流動性を決定する上で,特に重要.
膜を形成するには,水に溶けない物質が必要.一般
に,体内では(骨の無機物質を別にすれば),水に不
溶な物質は,脂質といくつかの蛋白.
体内の全ての場所の細胞の物理的完全性は,主
にphospholipid,cholesterolおよびいくつかの
不溶性タンパク質に基づいている.
phospholipidのpolar charge極性荷電も,細
胞膜と周囲の液との間の界面張力を下げている.
燐脂質,cholesterolの細胞構造機能

78. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
多くの非肝臓組織においては,細胞構造物とし
て代謝回転速度が遅いことが重要.
代謝回転速度は,数ヶ月から数年.
記憶プロセスを提供する脳細胞機能は,主に破壊
不可能な物理的特性に関連している.
訳注:phospholipid,cholesterolによる膜構造の寿命(壊れ
ない期間)が非常に⾧いことから,⾧く記憶にとどめることが可能
燐脂質,cholesterolの細胞構造機能

79. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
大,中動脈の疾患で,atheromatous plaque粥状斑と
呼ばれる脂肪性病変が動脈壁の内表面にできる.
 arteriosclerosis動脈硬化症は,全てのサイズの動脈が,
肥厚,硬化したことを指す一般的な言葉.
1. 非常に早い時期に出現し,後にatherosclerosisに進
展する血管異常の一つは,血管内皮の損傷
2. 内皮細胞上に接着分子が発現し,内皮細胞に巨大分
子,血小板,単球などが接着するのを阻止するのに役立
つ一酸化窒素nitric oxideの放出能力を減じる.
3. 血管内皮の傷害が起こると,損傷部位に単球や脂質
(多くはLDLs)が蓄積し始める.
atherosclerosis
アテローム性動脈硬化症,粥状硬化症

80. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
4. 単球は,内皮細胞を横切り血管壁の内膜
intimaに入り,macrophageに分化.
5. macrophageは,蓄積したlipoproteinを消
化,酸化し,泡状の外観になる.この
macrophage foam cellが血管壁で凝集し
目に見える脂肪線条fatty streakとなる.
atherosclerosis
アテローム性動脈硬化症,粥状硬化症

81. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
単球がmacrophage foam cellに
動脈内膜
動脈腔
単球
損傷した内皮
接着分子
内皮に
接着した
単球
内皮に
遊走する
単球
♣ 脂肪線条が成⾧,合体し,
周囲の繊維組織,平滑筋
が増殖し大きなplaqueを
形成.
♣ macrophageは,炎症の
基になる物質およびさらな
る平滑筋,繊維組織の増
殖をきたす物質を動脈壁
内面に放出

82. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
plaqueによる閉塞,血栓など
正常
血管
内皮 内膜 中膜
平滑筋
細胞
外膜
小さな
粥状斑
大きな
粥状斑
破裂した粥状斑
による血栓
♣ 脂肪沈着と細胞増
殖が合わさ
り,plaqueが肥大化
し内腔に膨らみ,血流
を障害,時に完全に閉
塞する.
♣ 閉塞を起こさなくて
も,plaqueの線維芽
細胞が緻密な結合
組織を相当量沈着さ
せ動脈を硬化
sclerosis(fibrosis)
させる.

83. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
sclerosisにより,動脈は硬くなる.
さらに進展すると,calcium塩がplaque のcholesterol
や他の脂肪と共に沈着し,骨様石灰化をきたし,動脈を
硬い管に作り上げる.
atherosclerosisのこうした後期段階は,“動脈の硬化
hardening of arteries”と呼ばれる.
動脈は,伸展性を失い,壁の変性から容易に破裂する.
plaqueが,内腔に突き出し,その粗な表面が血液凝固
のもととなり,血栓,塞栓の原因になる.
アメリカ,ヨーロッパの死因のほぼ半数は,血管疾患によ
る.その約2/3は,冠動脈の一つないしそれ以上の血栓に
よる.残りに1/3は,体の他の臓器の血栓,出血が原因で,
特に脳(卒中)だが,腎,肝,消化管,四肢なども.
atherosclerosis

84. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
atherosclerosisにおける
cholesterol,lipoproteinの役割

85. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
atherosclerosisを起こす重要な因子
が,LDLsの形で存在する血漿cholesterolの
濃度が高い事.
いくつかの因子が,cholesterol LDLsを上昇
させる.
日々の食事中の飽和脂肪が多いこと
肥満
身体的非活動
過剰なcholesterol摂取(影響の程度は,ずっと低
い)
low-density lipoproteinの増加

86. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
家族性高コレステロール血症の患者の
80~90%は,細胞の膜表面上にLDL受容体を
生成する遺伝子を欠損.
この受容体が無いと,肝臓はIDL,LDLを吸収できな
い.
この吸収が無いと,肝細胞のcholesterol生成装
置が暴走し,血漿cholesterolの過剰に対して
feedbackをかけないため肝臓から放出される
VLDLsの数が巨大になる.
家族性高コレステロール血症

87. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
家族性高コレステロール血症の患者の約2%は,
proprotein convertase subtilisin/kexin
type 9という酵素をコードするPCSK9遺伝子
の機能変異を獲得している.
この酵素は,LDL受容体に結合して,その破壊につ
ながる立体配座の変化を誘発する.
これにより,肝臓や他の細胞によるLDL吸収が減少
し,血漿コレステロールが著明に増加.
PCSK9を阻害する薬剤は,家族性高コレステロー
ル血症の治療に利用可能となったが,非常に高価
で,広くは使用されていない.
家族性高コレステロール血症

88. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
深刻な家族性高コレステロール血症患者では,
血中コレステロール濃度が600-1000mg/dLあ
り,通常の4-6倍のレベルの可能性がある.
無治療では,心筋梗塞,全身の血管のアテロー
ム性動脈硬化症のために,30歳より前に死亡す
る.
家族性高コレステロール血症

89. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症は
比較的一般的であり、500人に約1人に発生す
る.
ホモ接合性突然変異によって引き起こされる家
族性高コレステロール血症は,より重篤だが,は
るかに稀で、平均して100万人に1人の出生で
のみ発生.
家族性高コレステロール血症

90. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
LDLと比較してHDLの機能は,殆ど知られていない.
 HDLは,動脈壁に沈着し始めているcholesterolを吸収でき
ると考えられている.
 動物実験はまた、HDLが酸化ストレスの抑制や血管の炎
症の予防など、atherosclerosisを予防する他の作用を
持っている可能性があることを示唆している.
 疫学研究は、人がHDLとLDLの比率が高い場合、
atherosclerosisを発症する可能性が大幅に低下すること
を示してきた.
 HDLレベルを増加させる薬を使った臨床研究は、心血管疾
患のリスクの低下を実証できていない.
 これらの矛盾する結果は、HDLがアテローム性動脈硬化症
に影響を与える可能性のある基本的なメカニズムに関する
追加の研究の必要性を示している.
HDLsがatherosclerosisを予防

91. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
cholesterol,lipoproteinが,完全に正常レベ
ルにある人でも,atherosclesosisを発症しう
る.
その他のatherosclesosis発症素因
1. 身体活動の欠如と肥満
2. 浸性糖尿病
3. 高血圧
4. 高脂血症
5. 喫煙
その他の主要なatherosclerosisの危険因子

92. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
高血圧症
atherosclerosisの冠状動脈疾患のリスクを,少なくと
も2倍増加
糖尿病
冠動脈疾患リスクが,2倍以上増加
高血圧,糖尿病が合併
冠動脈疾患のリスクが8倍以上
高血圧,糖尿病,高脂血症全てが合併
atherosclesosisは,20倍
多くの肥満患者では,これら3つの危険因子が同時
に発生し, atherosclesosisのリスクが大幅に高
まり,心臓発作,脳卒中,腎臓病につながる可能性.
その他の主要なatherosclerosisの危険因子

93. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
成人期の初期および中期
 男性は同程度の年齢の女性よりもatherosclerosisを発
症する可能性が高く、
男性の性ホルモンがアテローム発生性であるか、
女性の性ホルモンが保護的である可能性があることを示唆.
これらの要因のいくつかは、
 血漿中のLDLの濃度を増加させることによって
atherosclerosisを引き起こす.
 高血圧などの他のものは、血管内皮への損傷
 コレステロール沈着の素因となる血管組織の他の変化を引
き起こす
その他の主要なatherosclerosisの危険因子

94. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
実験的研究は、鉄の過剰な血中レベルが、おそらく血
管壁を損傷するフリーラジカルを血中に形成することに
よって、 atherosclerosisにつながる可能性がある
ことを示唆している.
全人口の約4分の1がlipoprotein(a)と呼ばれる特殊
なタイプのLDLを持っており、 atherosclerosisの
発生率をほぼ2倍にする追加のタンパク質である
apolipoprotein(a）が含まれている.
 これらのatherome発生効果の正確なメカニズムはまだ不
明.
その他の主要なatherosclerosisの危険因子

95. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
1. 健康的な体重を維持し、身体的に活動し、コ
レステロール含有量の少ない不飽和脂肪を主
に含む食事をとる
2. 健康的な食事を維持し、身体的に活動するこ
とによって高血圧を予防するか、高血圧が発
症した場合は降圧薬で血圧を効果的に制御.
3. 糖尿病を発症した場合、インスリン治療または
他の薬物で血糖を効果的に制御する.
4. タバコの喫煙を避ける
atherosclerosisの予防

96. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 血漿脂質とcholesterolを低下させるいくつかのタイプの薬は、
atherosclerosisの予防に価値があることが証明されている.
 肝臓で形成されたコレステロールのほとんどは胆汁酸に変換され、
この形で十二指腸に分泌される.
 次に、これらの同じ胆汁酸の90％以上が回腸末端で再吸収され、
胆汁中で何度も使用される.
 したがって、消化管で胆汁酸と結合し、循環への再吸収を防ぐ薬
剤は、循環血液中の総胆汁酸プールを減少させる可能性がある.
 その結果、はるかに多くの肝臓コレステロールが新しい胆汁酸に
変換される.したがって、胆汁酸に結合し、多くの朝食用シリアル
(穀物食品)の構成要素であるオートブラン大麦糠を食べるだけで、
新しいLDLやアテローム発生プラークを形成するのではなく、新し
い胆汁酸を形成する肝臓コレステロールの割合が増加する.
 樹脂剤は、腸内の胆汁酸を結合し、それらの糞便中排泄を増加
させるために使用することもでき、それによって肝臓によるコレステ
ロール合成を減少させる.
atherosclerosisの予防

97. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
statin
cholesterol合成の律速酵素である
hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-
CoA) reductaseを競合的に阻害.
この阻害により,cholesterol合成が減少,肝のLDL受
容体が増加し,通常,LDLの血漿レベルが25~50%低
下する.
血管炎症を軽減するなど, atherosclerosisの予防に
役立つ他の有益な高価をもたらす可能性がある.
血漿コレステロール値が上昇している患者の治療に広く
使用されている.
atherosclerosisの予防

98. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
LDL cholesterolが1mg/dL減少する毎に,
atherosclerosisによる死亡率が,約2%減少
することが示されている.
適切な予防策は,心臓発作を減らすのに役立
つ.
atherosclerosisの予防

99. 69 Lipid Metabolism
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
69章 脂質代謝
UNIT XIII
代謝と温度調節