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76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
76章 下垂体ホルモンと
視床下部によるその制御
UNIT XIV
内分泌学と生殖
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
下垂体と視床下部の関係
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
下垂体
視床下部
視交叉
下垂体前葉
乳頭体
下垂体茎
下垂体後葉
中間部
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
下垂体は,小さな腺組織
直径約1cm,重さ0.5-1.0g
脳底部の骨性腔のトルコ鞍の中に位置
下垂体茎pituitary stalkで視床下部と接続
生理学的には,二つの部分に分けられる
前葉,腺性下垂体adenohypophysis
後葉,神経下垂体neurohypophysis
前後の間は,中間部pars intermediaと呼ばれる
無血管帯
–ヒトでは,発達していないが,動物によっては多くの
機能を有する.
下垂体の前葉,後葉
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
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前葉
Rathke’s pouchに由来し,咽頭上皮の胎生期の
嵌入による.
類上皮性を有する細胞
6種のペプチドホルモン+他の,さほど重要でないいく
つかのホルモンが分泌される.
後葉
視床下部からの神経組織の発生による.
多数のglia型細胞を有する.
二つの重要なペプチドホルモンが分泌される.
下垂体の発生学
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
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Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
前葉ホルモンは,代謝機能を制御
甲状腺
insulin分泌
促進
膵臓
卵巣
乳腺
卵胞
刺激
黄体化
黄体刺激
ホルモン
甲状腺刺激ホルモン
下垂体
前葉
分泌腺
血糖値
上昇
成⾧ホルモン
副腎皮質
♣ 成⾧ホルモン:蛋白生成,
細胞増殖,細胞分化によ
る全身の成⾧促進.
♣ 副腎皮質刺激ホルモン
(corticotropin):副腎皮
質ホルモンの分泌制御に
より,糖,蛋白,脂質代謝に
影響.
♣ 甲状腺刺激ホルモン
(thyrotropin):thyroxin
e,triiodothyronineの分
泌速度を制御し,全身の
細胞内化学反応速度を
調節.
Corticotropin
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
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前葉ホルモンは,代謝機能を制御
甲状腺
insulin分泌
促進
膵臓
卵巣
乳腺
卵胞
刺激
黄体化
黄体刺激
ホルモン
甲状腺刺激ホルモン
下垂体
前葉
分泌腺
血糖値
上昇
成⾧ホルモン
副腎皮質
♣ Prolactin:乳腺の発達,
母乳産生.
♣ 卵胞刺激ホルモンと黄体
刺激ホルモン:卵巣,睾丸
の成⾧を制御するとともに,
それらの内分泌的活性,生
殖的活性を制御.
Corticotropin
Prolactin
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抗利尿ホルモン(vasopressin)
尿排泄速度を制御し,体液の水の濃度を調節.
oxytocin
乳首を吸啜した際の,腺組織から乳首への母乳の
移動を促進.
妊娠後期に,児の娩出を補助.
後葉ホルモン
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前葉の腺細胞の五つの型
細胞型 生成ホルモン
1 somatotrope human growth hormone (hGH)
2 corticotrope adrenocorticotropic hormone (ACTH)
3 thyrotrope thyroid-stimulating hormone (TSH)
4 gonadotrope gonadotropic hormone (LH,FSHを含む)
5 lactotrope prolactin(PRL)
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前葉の腺細胞の五つの型
Guyton AC: Physiology of the Human Body, 6th ed. Philadelphia: Saunders College Publishing, 1984.
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O.Yamaguchi
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細胞 ホルモン 化学構造 生理学的作用
Somatotrope 成長ホルモン
(GH)
(somatotropin)
191個のアミ
ノ酸の単鎖
体の成長の刺激;insulin-like
growth factor-1の分泌;脂肪分
解の刺激;CHOおよび脂質代謝
に対するinsulinの作用を抑制
Corticotrope 副腎皮質刺激ホルモン
(ACTH)
(corticotropin)
39個のアミノ
酸の単鎖
副腎皮質における糖質コルチコ
イド,androgenの産生刺激;副腎
皮質の束状帯と網状帯のサイズ
の維持
Thyrotrope 甲状腺刺激ホルモン
(TSH)
(thyrotropin)
2個のサブユ
ニット,α(89個
のアミノ酸)と
β(112個のアミ
ノ酸)を持つ糖
蛋白
濾胞細胞による甲状腺ホルモン
の産生を刺激;濾胞細胞のサイ
ズの維持
前葉の腺細胞とホルモン
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細胞 ホルモン 化学構造 生理学的作用
Gonadotrope 卵胞刺激ホルモン
(FSH)
2個のサブユニッ
ト,α(89個のアミノ
酸)とβ(112個のア
ミノ酸)を持つ糖
蛋白
卵胞の成長を刺激;
睾丸の精子形成を調節
黄体刺激ホルモン
(LH)
2個のサブユニッ
ト,α(89個のアミノ
酸)とβ(115個のア
ミノ酸)を持つ糖
蛋白
卵巣の排卵,黄体形成を起
こす;
卵巣のestrogen,
progesterone産生を刺激;
睾丸のtestosterone生成を
刺激
Lactotrope-
mammotrope
Prolactin
(PRL)
198個のアミノ酸
の単鎖
母乳分泌,産生を刺激
前葉の腺細胞とホルモン
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前葉の腺細胞とホルモン
前葉の腺細胞の約30-40%は成⾧ホルモンを
分泌するsomatotrope型細胞で,20%が
ACTHを分泌するcorticotrope型細胞.
他の各々の細胞型は,全体の3-5%を占めるに
過ぎないが,甲状腺機能,性機能,母乳分泌な
どを調節する強力なホルモンを分泌.
somatoropeは,酸性染色に染まるため
acidphilと呼ばれ,大量の成⾧ホルモンを分泌
する下垂体腫瘍は,acidophilic tumorと呼ば
れる.
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後葉のホルモンは,視床下部の視索上核,傍室
核内にある大型細胞ニューロン
magnocellular neuronの細胞体で産生され
る.
その後,視床下部から下垂体後葉に繋がる軸
索原形質axoplasmの軸漿輸送により移送さ
れる.
後葉のホルモンは,視床下部の細胞体で合成
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視床下部が,下垂体分泌を制御
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視床下部と下垂体の関係
視床下部
視交叉
乳頭体
動脈
下垂体前葉
静脈
正中隆起
一次毛細血管網
視床下部
下垂体
門脈
下垂体後葉
静脈洞
♣ 後葉からのホルモ
ン分泌は,下垂体に
端を発し後葉に終
わる神経信号によ
り調節されている.
♣ 前葉は,視床下部
遊離促進ないし抑
制ホルモンと呼ばれ
る視床下部-下垂
体門脈血管と呼ば
れる小さな脈管を
介して移送される
ホルモンで制御され
ている
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
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視床下部は,神経系の多数の源から信号を受けている.
 ヒトが,痛みに暴露されれば,その信号が視床に伝達される.
 強力な抑うつないし興奮を経験すれば,その信号が視床に
伝達される.
 愉快な,あるいは不快な嗅覚刺激は,強力な信号を直接な
いし扁桃核を介して視床に伝達される.
 栄養素,電解質,水,様々なホルモンの血中濃度は,視床下
部の様々な部分を興奮ないし抑制する.
視床下部は,体内の健康に関する情報を統合する中枢
で,その情報の多くは,多数の,全身にとって重要な下垂
体のホルモンの分泌を制御するのに,使用されている.
視床下部と下垂体の関係
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下垂体前葉は,腺細胞周囲の毛細血管洞が
非常に発達している血管に富んだ腺組織.
この毛細血管洞に入る血管のほぼ全ては,始め
に,下位視床下部の毛細血管床を経由してい
る.
その後,細い視床下部-下垂体門脈脈管から下
垂体前葉の静脈洞に灌いでいる.
前葉の視床下部-下垂体門脈系
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視床下部-下垂体門脈系
視床下部
視交叉
乳頭体
動脈
下垂体前葉
静脈
正中隆起
一次毛細血管網
視床下部
下垂体
門脈
下垂体後葉
静脈洞
♣ 視床下部の最も
下の部分は正中隆
起median
eminenceと呼ば
れ,その下部は下垂
体柄pituitary
stalkと接続してい
る.
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視床下部-下垂体門脈系
視床下部
視交叉
乳頭体
動脈
下垂体前葉
静脈
正中隆起
一次毛細血管網
視床下部
下垂体
門脈
下垂体後葉
静脈洞
♣ 正中隆起は,視床
下部と下垂体前葉
との機能的連結を
形成していて,細い
動脈が,正中隆起
を貫いて,別の血管
は隆起の表面に
戻って合体し,門脈
系を形成している.
♣ これらの脈管は,下
垂体柄に沿って下
降して前葉の静脈
洞に血液を供給し
ている.
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視床下部の特別なニューロンが,下垂体ホルモン
分泌を制御するホルモンを合成する.
これらのニューロンは,視床下部の様々な部分から起こ
り,その神経線維を正中隆起や視床下部組織から下垂
体柄への延⾧である灰白隆起tuber cinereumに送っ
ている.
この線維の端末は,他のほとんどの中枢神経系のニュー
ロン端末と異なり,信号を伝達するのではなく,組織液内
に視床下部遊離促進ホルモン,遊離抑制ホルモンを分
泌する.
そのホルモンは,視床下部-下垂体門脈系に吸収され,
下垂体前葉の静脈洞に直接移送される.
視床下部放出,抑制ホルモンは,正中隆起に放出
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視床下部遊離促進ないし抑制ホルモンの機能
は,下垂体前葉ホルモンの分泌制御.
ほとんどの下垂体前葉ホルモンに対しては,遊離促
進ホルモンが重要だが,prolactinに関しては,視床
下部遊離抑制ホルモンの方が,重要.
視床下部遊離促進,抑制ホルモン
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ホルモン 構造 下垂体前葉に対する
主たる作用
thyrotropin-releasing
hormome (TRH)
3アミノ酸のペプチド thyrotropeによるTSH分泌
刺激
gonadotropin-releasing
hormone (GnRH)
10アミノ酸の単鎖 gonadotropeによる
FSH,LH分泌刺激
corticotropin-releasing
hormone (CRH)
41アミノ酸の単鎖 corticotropeによるACTH
分泌刺激
growth hormone-
releasing hormone
(GHRH)
44アミノ酸の単鎖 somatotropeによる
growth hormone分泌刺
激
growth hormone
inhibitory hormone
(somatostatin)
14アミノ酸の単鎖 somatotropeによる
growth hormone分泌抑
制
prolactin-inhibiting
hormome (PIH)
dopamine lactotropeからの
prolactin合成,分泌の抑制
視床下部遊離促進,抑制ホルモン
ACTH, Adrenocorticotropic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone;
LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid-stimulating hormone.
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成⾧ホルモンの生理学的機能
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成⾧ホルモン,Growth hormone,GH
somatotropic hormone,somatotropin
191個のアミノ酸による単鎖,分子量22,005
成⾧可能な,全ての組織の成⾧を促進
細胞のsizeを増し,有糸分裂を増加する事により細
胞数を増加.骨の成⾧細胞や初期の筋肉細胞をな
ど特別なタイプの細胞への分化を促す.
多くの体組織の成⾧を促進
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成⾧ホルモンの影響
対照
成⾧ホルモン
連日注入
日
体重
(g)
♣ 同時に生まれたrat の
うち一方は,連日GHを
注入し,他方は注入せ
ず.
♣ 成⾧初期も,成熟後
もGH注入ratは,著明
に成⾧.
♣ 成⾧後は,ほとんどの
骨の成⾧が停止した
が,軟部組織は成⾧を
持続.
♣ ⾧管骨の骨端が骨
幹部と癒合した後も,そ
の他の骨は,成⾧を持
続.
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GHの,代謝効果
IGF-1: insulin-like growth factor-1
SST: somatostatin
↓ 糖摂取
↑ アミノ酸摂取
↑ 蛋白合成
↑ アミノ酸摂取
↑ 蛋白合成
↑ DNA/RNA合成
↑ 膠原
↑ 細胞サイズ,数
骨原性細胞
軟骨細胞
筋肉
脂肪組織
↓ 糖摂取
↑ 脂肪分解
成⾧
ホルモン
視床下部
1. 蛋白合成速度の上昇
2. 脂肪組織からの動員増加,
血中遊離脂肪酸の増加,エ
ネルギー源としての脂肪酸
の増加
3. glucose利用率の低下
♣ GHは,対蛋白増加,脂肪貯
蔵減少,炭水化物節約.
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細胞膜を貫くアミノ酸移送の促進
細胞内へのアミノ酸移動の促進が,部分的に蛋白合成
増加に寄与.
機構的には,insulinの糖輸送と類似.
RNA翻訳促進によりribosomeの蛋白合成を増
加.
核におけるDNAからRNAへの転写促進
充分なエネルギー,アミノ酸,ビタミンその他の成⾧に必
要なものがある場合,蛋白合成を促進.
蛋白,アミノ酸の異化を減少
GHが, 大量の遊離脂肪酸を脂肪組織から動員するこ
とにより,間接的に”蛋白を節約”する
GHによる蛋白沈着促進
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脂肪組織からの脂肪酸の放出を促進
体液の,脂肪酸濃度が上昇
全身の組織内の脂肪酸濃度も上昇
脂肪酸からacetyl-CoAへの変換を促進し,結果
的にエネルギーとしての利用を増加.
GH存在下では,CHO,蛋白に優先して,脂肪をエネ
ルギー源として利用.
GHによる脂肪利用促進能力は,その蛋白同化効
果と共に,除脂肪体重lean body massを増加.
GHによる脂肪の動員には数時間を要する一
方,GH影響下では,蛋白合成の促進は,数分以内
に始められる.
エネルギー源として脂肪利用を促進
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過剰なGHが存在すると,脂肪組織からの脂肪
動員は,肝臓で,大量のacetoacetic acidを生
成し,体液中に放出され,ketosisを起こす原因
になる.
この過剰な脂肪動員が,肝臓に“脂肪肝”を引
き起こす.
過剰なGHは,ケト酸を生じる
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CHO代謝に対する複数の作用を有する
1. 骨格筋や脂肪などの組織による糖の摂取を減少.
2. 肝による糖の産生を増加
3. insulin分泌増加
 いずれも,GHによる“insulin抵抗性”の結果で,糖の摂取,利用を
減らし,肝の糖新生を抑制.
 結果として,血糖上昇,代償的insulin分泌増加
→GHの効果は,“diabetogenic”で,過剰なGHはinsulinの代謝
効果に抵抗性のtype2 DMに似る.
 ただし,type2DMの人は,内臓脂肪が多いのに対して
acromegalyの患者は,lean body massが多く内臓脂肪が少
ない.
 脂肪酸の血中濃度を正常より高めると,CHO代謝上のinsulin
の影響に対する肝と骨格筋の感受性が急速に低下することが報
告されている.
GHが,CHOの利用を減少
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膵臓が欠落している動物では,GHがあっても成
⾧しない.
食事からCHOを除くと,GHがあっても成⾧しな
い.
→適度なinsulinと適度なCHOが,GHの成⾧促
進効果に不可欠.
 各々,成⾧に必要な代謝のためのエネルギーを供
給するために必要.
 insulinは,糖を細胞内に移送する上で重要なのと
同様に,アミノ酸移送も促進する点が,重要?
成⾧促進効果には,insulinとCHOが必要
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GHは,蛋白の沈着を促進し,体内のほとんどの
組織の成⾧を促すが,もっとも顕著な効果は,
骨格の成⾧である.
1. 骨の成⾧の基になる軟骨細胞,骨原性細胞によ
る蛋白の沈着
2. これらの細胞の再生速度の上昇
3. 軟骨細胞を骨原性細胞に変換して,新たな骨の
沈着を生む.
GHは,軟骨,骨の成⾧を刺激
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1. ⾧管骨が,GHの刺激により,骨端の軟骨部で
⾧軸方向に成⾧する.
 この成⾧は,先ず新たな軟骨の沈着を起こし,次に
それを新たな骨へ変換する事により,幹を延⾧し,両
骨端の幅を拡げる.
 青年後期までには,骨端の軟骨部が次第に使い果
たされ, もはや,さらなる⾧管骨の成⾧のための軟
骨は残されていない.
 この時点で,幹と両骨端の骨性癒合が起こり,⾧管
骨の成⾧が止む
骨成⾧の主な仕組み
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2. 骨膜periosteumと骨腔bone cavity内の骨芽
細胞osteoblastが,旧い骨の表面に新たな骨を
沈着させる.
同時に,骨内の破骨細胞osteoclastが旧い骨を除去
する.
骨の沈着速度が,吸収速度を上回ると,骨の肥厚が増
す.
GHは,osteoblastを強く刺激するため,骨は生涯にわ
たって厚さを増す.
このことは,顎骨などの膜様骨で顕著で,顎の前突,歯
牙の低位が起こる.
同様に,頭蓋骨も厚みを増し続け,目の上に骨性の隆
起が起こる.
骨成⾧の主な仕組み
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O.Yamaguchi
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GHは,肝臓(程度ははるかに少ないが肝以外の
組織においても)にinsulin-like growth
factor(IGFs,somatomedins)インスリン様成
⾧因子と呼ばれる,GHの成⾧,代謝作用を仲
介するいくつかの小さな蛋白を産生させる.
少なくとも4種のIGFsが分離されているが,最も重
要なものは,IGF-1(somatomedin C)
分子量約7500
血中濃度は,GH分泌速度に密接に関係
GHとインスリン様成⾧因子(somatomedins)
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GHの,代謝効果
IGF-1: insulin-like growth factor-1
SST: somatostatin
↓ 糖摂取
↑ アミノ酸摂取
↑ 蛋白合成
↑ アミノ酸摂取
↑ 蛋白合成
↑ DNA/RNA合成
↑ 膠原
↑ 細胞サイズ,数
骨原性細胞
軟骨細胞
筋肉
脂肪組織
↓ 糖摂取
↑ 脂肪分解
成⾧
ホルモン
視床下部
1. 蛋白合成速度の上昇
2. 脂肪組織からの動員増加,
血中遊離脂肪酸の増加,エ
ネルギー源としての脂肪酸
の増加
3. glucose利用率の低下
♣ GHは,対蛋白増加,脂肪貯
蔵減少,炭水化物節約.
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IGF欠損の小児は,GHが正常でも,通常の成
⾧が出来ない.
pygmy族は,十分なIGF-1を合成できないために
体格が非常に小さい.
pygmy族のGH濃度は,正常ないし高濃度.
他の侏儒症(e.g.Laron症候群)も同様の問題を
有し,GH受容体の変異から,GHがIGF-1の産生を
刺激できない.
IGFs,somatomedins
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GHの成⾧効果のほとんどは,骨や他の末梢組織に
対するGHの直接的な効果ではなく,IGF-1や他の
IGFに起因すると仮定されている.
それでも,実験により,生きている動物の骨の骨端軟骨に
直接GHを注射すると,その軟骨領域が成⾧し,この成
⾧に必要なGHの量はわずかであることが実証されてい
る.
この発見の1つの考えられる説明は、GHが局所組織で
十分なIGF-1の形成を引き起こし、局所成⾧を引き起
こす可能性があるということ.
ただし、GHには、軟骨の軟骨細胞などの一部の組織
の成⾧を刺激するIGF非依存性の効果も存在する.
IGFs,somatomedins
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GHと血漿蛋白は,弱く結合していて,容易に血
中から末梢組織に放出可能
GHの半減期は20分未満
IGF-1は,血中の搬送蛋白と強固に結合
血中から末梢組織へのIGF-1の移動は非常にゆっ
くりで,半減期は約20時間.
このゆっくりとした放出が,GH分泌の噴出による成
⾧促進効果を延⾧している.
GH作用は短く,IGF-1作用は⾧い
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GH分泌の日内変動
昼間 真夜中
睡眠
激しい
運動
成⾧ホルモン
(ng/mL血漿)
♣ 激しい運動時と,深い睡眠に陥る最初の数時間の間が,GH
の分泌量が多い.
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青年期以降,GH分泌量は加齢と共に減少し,高齢
では,青年期の約25%にまで低下する.
GHの分泌は,拍動性で,増加,減少する.
人の栄養状態,ストレスが分泌を刺激
1. 特に蛋白欠乏を伴う飢餓
2. 低血糖,脂肪酸の低下
3. 労作
4. 興奮
5. 外傷
6. ghrelin (食前に胃から分泌されるホルモン)
7. arginineなど,一部のアミノ酸
 深睡眠の最初の2時間に増加
GH分泌の調節
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分泌刺激 分泌抑制
血糖低下 血糖上昇
遊離脂肪酸減少 遊離脂肪酸増加
アミノ酸増加(arginine) 加齢
蛋白欠乏,飢餓 肥満
外傷,ストレス,興奮 GH抑制ホルモン
(somatostatin)
労作 成長ホルモン(外因性)
testosterone,estrogen IGF(somatomedins)
深睡眠(stage 2と4)
GH-放出ホルモン
Ghrelin
GH分泌の刺激,抑制因子
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GH分泌の刺激,抑制因子
GHの正常血中濃度
成人 1.6~3ng/mL
小児,青年期 約6ng/mL
飢餓が遷延し,体蛋白,炭水化物の貯蔵量が不足
した場合には,50ng/mLまで高まる.
急性期では,蛋白摂取量の急性減少よりは,低血
糖が最も強いGH分泌刺激因子
慢性期では,糖不足より,細胞蛋白不足の程度が
GH分泌と相関
飢餓時のGHの極端に高い濃度と,蛋白不足とが密接
に関連
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
蛋白欠乏と血漿GH濃度
蛋白
欠損
(Kwashiorkor)
炭水化物
療法
(3日間)
蛋白
療法
(3日間)
蛋白
療法
(25日間)
血漿成⾧ホルモン濃度(ng/mL)
♣ 左端は,蛋白欠乏
児(Kwashiorkor)
の高濃度GH
♣ 二本目は,CHO
療法3日目のGH
能動で,GHの低下
は認められない.
♣ 蛋白補充療法
3,25日目でGHは
低下.
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部で分泌され,視床下部-下垂体門脈
系を介して下垂体前葉に移送される二つの因
子が,GH分泌を制御している.
growth hormone-releasing hormone
(GHRH)
growth hormone inhibitory hormone
(somatostatin)
いずれも,polypeptideで,GHRHは44個のアミノ
酸,somatostatinは,14個のアミノ酸から成る.
GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部の弓状核,腹内側核にあるニューロンが
GHRHを分泌
この視床下部の領域は,血糖濃度に感受性をを有する
領域と同一で,高血糖で満腹感を,低血糖で食欲を増
す.
somatostatin分泌は,視床下部の傍室核近傍
のニューロンにより制御されている.
人の摂食行動本能を修飾するのと同じ信号が,GH分
泌速度を変更するのも理解できる.
情緒,ストレス,外傷を表現する視床下部の信号は,
全て,視床下部のGH分泌調節にも影響する.
CA,DOA,serotoninは,視床下部の異なるニューロン
系から放出されるが,いずれもGH分泌を増加.
GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
59 The Limbic System and the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部の行動に関する機能と
関連した辺縁系の構造
59 The Limbic System and the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部の刺激ないし病変は,動物,人の情緒的行動
に著明な影響を及ぼす.
1. 視床下部側方を刺激すると,口渇,食欲が起こるだけで
なく,動物の活動性を上げ,時には過剰な怒り,攻撃に
到る.
2. 腹内側核とその周辺の刺激は,側方刺激と逆の効果を
もたらし,満足感,食欲減退,落ち着きを呈する.
3. 第三脳室近傍の室周囲核periventricular nucleus
の薄い領域の刺激(あるいは視床下部のこの部分と連
続している中脳の中心灰白質部分の刺激)は,恐怖
fearと罰punishmentの反応
4. 最前部,最後部の刺激により性的衝動が刺激される可
能性が有る.
視床下部刺激の効果
59 The Limbic System and the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部の病変は,一般に刺激と逆の効果を
示す.
1. 視床下部両側方の病変は,飲水,摂食を殆ど
ゼロにするため,しばしば致死的な飢餓に陥る.
動物は,極度に受容的となり明らかな衝動が
消失する.
2. 視床下部両側の腹内側領域の病変は,側方
病変と逆の症状を呈する:飲水摂食過多,過
活動性,ほんのわずかな挑発に対する過剰な
怒り発作の頻発
視床下部病変の影響
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
殆どのGH調節は,somatostatinよりGHRHの影
響を強く受けている.
GHRHは,下垂体のGH細胞上にある特異的な細胞膜
受容体に付着して,GHの分泌を刺激
受容体は,細胞膜内側のadenylyl cyclase系を活性
化し,細胞なのcAMPレベルを増加.
cAMP増加が,⾧短二つの作用を有する.
短期作用:数分以内に,細胞内へのCa2+の移送を増
加し,細胞膜と分泌小胞との癒合,ホルモン分泌を促進.
⾧期作用:遺伝子による核内転写を増し,新たなGH
の合成を刺激.
GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
動物の血中に,数時間かけて,GHを直接投与する
と,内因性GHの分泌が減少する.
→GH分泌は,負のfeedback制御を受けている.
feedbackが,GHRHの抑制によるのかsomatostatin
の増加によるのかは,不明.
要約
GH分泌の⾧期的制御因子は,組織の栄養の⾧期的
状態,特に蛋白質栄養レベル. 栄養不足や組織による
過剰な蛋白の必要性(激しい運動の後など)が,GH分
泌速度を高める.
GHは,新たな蛋白合成を促進すると同時に,すでに細
胞内に存在する蛋白を保持する.
GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
成⾧ホルモン分泌異常
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
全ての,下垂体前葉ホルモンの分泌低下
先天性
生涯のいずれの時点でも,急性または緩徐に発症
多くは,下垂体腫瘍が,下垂体腺を破壊する結果
成人の,汎下垂体機能低下症
panhypopituitarismの三つの原因
1. craniopharyngioma
2. chromophobe tumor
3. 下垂体血管の血栓症 下垂体卒中
 児の娩出後の循環系のショックでみられる.
(Sheehan syndrome)
汎下垂体機能低下症
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
全般的な影響
1. 甲状腺機能低下
2. 副腎による糖質コルチコイドの産生減少
3. 性腺刺激ホルモン分泌減少のよる性機能の喪失.
 甲状腺ホルモン欠損による無気力で,成⾧ホルモ
ン,副腎皮質刺激ホルモン,副腎皮質ホルモン,甲
状腺ホルモンの欠落による肥満,および全ての性
機能の喪失.
 性機能以外は,副腎皮質ホルモン,甲状腺ホルモ
ンの補充で,症状が改善.
汎下垂体機能低下症
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
小児期
殆どの侏儒症は,panhyopituitarismが原因.
体の各部分の成⾧の比率は,バランスが取れている.
成⾧速度が,著明に低下
10歳の小児の体格が,4,5歳相当で,20歳の人の体格
が 7-10歳相当.
思春期を経ることなく,成人の性機能発達のための充
分な性腺刺激ホルモンの分泌が得られない.
侏儒症の1/3は,GHだけが不足していて,性的には成
熟していて,生殖も可能
Larson侏儒症やpygmie族の場合,GH受容体の変
異,IGF-1生成の遺伝的不可が原因.
汎下垂体機能低下症
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
異なる種では,GHも異なる.
ある種のGHは,その種ないし非常に近接した種
にしか有効性がない.
他の動物から得られたGHは,ヒトに有効でない.
ヒトのGHは,他と区別するためhuman
growth hormone(hGH)ヒト成⾧ホルモンと
呼ばれる.
ヒト成⾧ホルモンによる治療
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
以前は,ヒトの下垂体から調整するため,非常に
少量しか得られず,実験目的を別にすると,GH
欠乏患者の治療に供するのは困難だった.
遺伝子組み換え技術の適用が成功した現
在,hGHは,大腸菌による合成が可能となり,十
分量が利用可能となった.
純粋なGH欠乏症の侏儒症患者は,人生の早
い段階で治療すれば完全に治癒する可能性が
ある.
ヒト成⾧ホルモンによる治療
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
好酸性,GH産生細胞が,過剰に活性化し,時に好酸性
腫瘍を生じる.
 大量のGHが産生される.
 骨を含む全身組織が,早期に成⾧.
 青年期以前,⾧管骨の骨端線が閉じる前に,その状態が起
こると,ヒトは8feet(2.4m)にも及ぶ巨人となる.
 高血糖
高血糖のためにLangerhans島のβ細胞が過活性から退
化し,巨人症の約10%は,深刻なDMに進展する.
 巨人症は,腫瘍が原因のことが多いので,未治療では,最終
的に汎下垂体機能低下症となり,成人の早期に死亡する.
 診断がついて,顕微鏡的手術による腫瘍摘出ないし放射線
治療がなされれば,進行が停止する.
青年期以前の過剰なGHと巨人症
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
好酸性腫瘍が,青年期以降,⾧管骨の骨端線が骨幹と
癒合した後に起こると,その人は,身⾧が伸びないかわり
に,骨が肥厚し,軟部組織が成⾧し続ける.
→acromegaly末端肥大症
 肥大は手や足の骨,頭蓋骨,鼻,前額部の隆起,眼窩上隆起,
下顎骨,脊椎などの膜様骨で顕著.いずれも青年期に成⾧
が止まらない部分.
 結果として,下顎は前方に突出し,眼窩上隆起が過剰に発
達するために前額部が傾斜し,鼻のサイズが通常の2倍にま
で達し,指の厚さが増すために手のサイズも正常の倍になる.
 脊椎の変形から,背中が丸まりkyphosis亀背を呈する.
 多くの軟部組織臓器,舌,肝,腎が大きく肥大する.
青年期以降の過剰なGHによる末端肥大症
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
末端肥大症acromegaly
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O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
GH分泌能力を失った人は,加齢によって生じる
特徴が早まる.
何年もGH分泌が無い50歳の人は,65歳以上の人
の風貌を呈する.
高齢者の風貌は,体の多くの部分で蛋白の沈
着が減少し,脂肪の堆積が増したことに起因す
る.
物理的,生理学的影響は,皮膚の皺,いくつかの
臓器の機能の速度低下,筋肉量,力の減少
GH分泌減少が加齢による変化を来す
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
年齢(年) ng/mL
5-20 6
20-40 3
40-70 1.6
加齢によるGH濃度の変化
♣ 通常の加齢による影響は,GH分泌減少の影響の可能性がある.
♣ 高齢者に対するGH治療の研究では,以下の三つの有益性がし
めされた. 1.筋肉への蛋白沈着が増加,2.脂肪沈着の減少.3.エ
ネルギー増加の印象
♣ 別の研究では,高齢者に遺伝子組み換えGHを投与すると,イン
スリン抵抗性DM,浮腫,手根管症候群,関節痛などの不都合が
観察されたため,正常内分泌機能の高齢者遺伝子組み換えGH
治療は推奨されない.
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
下垂体後葉と視床下部との関係
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部による下垂体後葉の制御
視索上核
視交叉
下垂体前葉 下垂体後葉
傍室核
乳頭体
視床下部-
下垂体
路
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部による下垂体後葉の制御
視床下部の視索上核,傍室核に端を発する神
経線維の端末は,瘤上に膨らんでいて,多数の
分泌顆粒を内蔵している.
この端末は,毛細血管表面上に並んでいて,二
つの後葉ホルモンを分泌している.
1. antidiuretic hormone(ADH),抗利尿ホルモン
vasopressin
2. oxytocin
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
もし下垂体柄を,下垂体の上で切断し,視床下
部は正常に残されたとすると,下垂体後葉ホル
モン分泌量は,数日間一過性に減少するが,そ
の後正常に復する.
分泌は,視床下部内の,線維の切断断面からなされ,
後葉の神経端末からは分泌されなくなる.
下垂体後葉ホルモンは,最初に視索上核,傍室核の
細胞体の中で合成され,neurophysinと呼ばれる”
搬送”蛋白と結合して,数日間をかけて,後葉内の
神経端末に降りる.
視床下部による下垂体後葉の制御
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ADHは,おもに視索上核で生成
oxytocinは,おもに傍室核で生成
各々の核は,主たる産生ホルモンに次ぐホルモンに
関しても主ホルモンの約1/6量は,合成できる.
視索上核 oxytocin=1/6×ADH
傍室核 ADH=1/6×oxytocin
各々の核からの神経インパルスが伝わると,神経端
末の分泌顆粒からexocytosis機構により,速やか
にホルモンが分泌され,周囲の毛細血管に吸収さ
れる.
neurophysinとホルモンは同時に分泌されるが,それら
の結合が粗なため,ホルモンは,ほぼ即座に分離する.
視床下部による下垂体後葉の制御
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
いずれも,9個のアミノ酸を含むポリペプチド
各々のアミノ酸配列
vasopressinのphenylalanine(Phe)と
arginine(Arg)が,oxytocinではisoleucine(Ile)
とleucine(Leu)に置き換わっただけで,類似してい
る.
分子の類似性は,作用の類似性を物語っている.
ADH,oxytocinの化学構造
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
2ngほどの微量のADH投与でも,利尿を減らせ
る(抗利尿antidiuresis)
ADHが無いと,尿細管,集合管は,殆ど水を透
過せず,水の再吸収が妨げられ,大量の水が尿
中に排泄され,尿が極度に希釈される.
→中枢性尿崩症central diabetes insipidus
ADHが,過量になると,尿細管,集合管の透過性
が大きく増し,水の再吸収量が著増し,体液が保
持され,濃縮された尿となる.
ADHの生理作用
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 ADHが無いと,集合管の上皮細胞は,殆ど水を透過しない.
 ただ,細胞膜のすぐ内側には,aquaporin(AQP)と呼ばれる透水
性の高い細孔を持つ多数の特殊な小胞が存在する.
 ADHが集合管上皮細胞に作用すると,最初に膜受容体と結合し
adenylyl cyclaseを活性化し,尿細管細胞質内でcAMPを生成す
る.この生成により,特殊な小胞(AQP)の要素がリン酸化され,小胞
(AQP)が頂端細胞膜に移動して,高い透過性の領域が多数供される.
この過程は5-10分以内に起こる.
 ADHが無い場合,この過程は5-10分以内に元に戻る.
 この過程により,一時的に多数の新たな細孔を提供し,集合管から上
皮細胞を通って間質への水の自由な拡散を可能にする.
 その後,水は尿細管,集合管から浸透により吸収される.
♣ 訳注;adenylyl cyclaseは,adenylate cyclaseアデニレート(アデニ
ル酸)シクラーゼの旧名
ADHの生理作用
28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
arginine vasopressin(AVP)の作用機序
尿細管
細胞
腎臓
間質液
尿細
管腔
蛋白質
リン酸化
• AVPはV2受容体と結
合し,共役している促進
性G蛋白(Gs)が
adenylate
cyclase(AC)を活性
化しcAMP産生を促す.
• cAMPが,protein
kinase Aを活性化し
蛋白のリン酸化により尿
細管腔側に
aquaporin-
2(AQP-2)を移動.
• AQP-2の分子同士が
癒合して水のチャンネル
を形成.
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
ECFの浸透圧上昇が,ADH分泌を刺激
視床下部を支配する動脈に,濃縮した電解液を注
入すると,視索上核,傍室核のADHニューロンは直
ちに下垂体後葉にインパルスを伝播し,循環血液内
に大量のADHを放出し,その濃度は,時に正常の20
倍に達する.
逆に,希釈された電解液を注入すると,インパルスが
止みADH分泌は,殆ど無くなる.
ADHの濃度は,わずか数分以内に,少量化から
大量,大量から少量に変化する.
ADHの調節
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
視床下部内,ないしその近傍にosmoreceptor浸透圧受
容体と呼ばれる修飾を受けたニューロン受容体が存在す
る.
 ECFが濃縮されると,浸透によりosmoreceptor cellから水分が
のぞから,そのサイズが縮小され,視床下部から追加のADH分泌
を起こす神経信号が発せられる.
 ECFが,過剰に希釈されると,水が細胞内に浸透し,ADH分泌信
号が減じられる.
ある研究者は,受容体が視索上核にあるとしているが,別
の者は,organum vasculosumと呼ばれる第三脳室の
前腹側壁(AV3V野)内の血管に富んだ構造物内にあると
信じている.
 AV3Vの障害は,ADH分泌を著明に障害し,AV3Vを電気的に刺
激したり,angiotensin IIで刺激するとADH分泌が増加する.
ADHの調節
29 Urine Concentration and Dilution 14th
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
AV3V部位
浸透圧調節,ADH分泌上重要な第二の神経部位
この上部はsubfornical organ脳弓下器官
この下部はorganum vasculosum laminae
terminalis 終板血管器官
2つの器官の間にmedian preoptic nucleus 正
中視索前核
上下の器官と複数の神経的接続をもつ
視索上核,延髄の血圧制御中枢とも神経的接続
をもつ
第三脳室の腹側前部分
29 Urine Concentration and Dilution 14th
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
AV3V部位
この部位の損傷で,ADH分泌調節,口渇,Naに対す
る食欲,血圧調節など複数の欠落がおこる.
angiotensin II によるこの部位の刺激で,ADH分
泌,口渇,Na食欲が増加する.
AV3V付近と視索上核は,ECFのわずかな浸透
圧の上昇に刺激を受ける.
→”浸透圧受容体”は,これらの神経細胞を指
している.
第三脳室の腹側前部分
29 Urine Concentration and Dilution 14th
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
AV3V部位
subfornical organ脳弓下器官,organum
vasculosum laminae terminalis 終板血管器
官を支配する血管は,いわゆる血液-脳関門を持た
ない.
→イオンやその他の溶質が,血管内とこの付近の局
所の間質液との間を往来することを可能にして
いる.
→浸透圧受容体は,ECFの浸透圧変化に迅速に
反応可能で,ADH分泌,口渇などを強力に調節.
第三脳室の腹側前部分
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
 血液量減少,低血圧がADH分泌を刺激
-ADHの血管収縮作用
 少量のADHは,腎による体液保持を起こすが,より高濃度の
ADHでは,全身の血管を強力に収縮し,血圧を上昇す
る.→vasopressin
 循環血液量の低下がADH分泌を強力に刺激.
15-25%以上の減少で特に強力におこり,分泌速度は,正常の50倍
に至る.
 心房は,伸展受容器を有し,過充満で刺激を受ける.伸展受
容器が興奮すると,中枢にADH分泌抑制の信号を送る.
 充満不足で,心房伸展受容器が興奮していない場合は,逆
にADH分泌が刺激される.
 頸動脈,大動脈,肺の圧受容体の伸展低下も,ADH分泌を
刺激する.
ADHの調節
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
妊娠子宮の収縮
妊娠終了に向けて,妊娠子宮を強力に収縮
児の娩出に寄与?
1. 下垂体摘出動物では,分娩時間が遷延
2. 分娩中に,oxytocin濃度が上昇,特に最終段階.
3. 妊娠動物の,子宮頚部を刺激すると,視床下部に
至る神経信号が誘発されて,oxytocin分泌が
増加する.
oxytocinの生理作用
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
授乳期には,oxytocinにより腺胞から乳房の管に
母乳が発現し,児は吸啜することにより母乳を得ら
れる.
乳頭が吸啜による刺激を受けると,感覚神経を介して,
信号が視床下部の視索上核,傍室核のoxytocin
ニューロンに伝達され,下垂体後葉のoxytocin放出が
引き起こされる.
oxytocinは,血液により乳房に運ばれ,乳腺の腺胞の
外側にある筋上皮細胞の収縮を起こし,格子構造を形
成.
吸啜開始後,1分以内に母乳が流れ始める.
milk letdown, milk ejection母乳排出と呼ばれ
るメカニズム
oxytocinが母乳排出を補助
76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus
O.Yamaguchi
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
76章 下垂体ホルモンと
視床下部によるその制御
UNIT XIV
内分泌学と生殖

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76 pituitary hormones and their control by the hypothalamus

  • 1. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
  • 2. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 76章 下垂体ホルモンと 視床下部によるその制御 UNIT XIV 内分泌学と生殖
  • 3. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 下垂体と視床下部の関係
  • 4. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 下垂体 視床下部 視交叉 下垂体前葉 乳頭体 下垂体茎 下垂体後葉 中間部
  • 5. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 下垂体は,小さな腺組織 直径約1cm,重さ0.5-1.0g 脳底部の骨性腔のトルコ鞍の中に位置 下垂体茎pituitary stalkで視床下部と接続 生理学的には,二つの部分に分けられる 前葉,腺性下垂体adenohypophysis 後葉,神経下垂体neurohypophysis 前後の間は,中間部pars intermediaと呼ばれる 無血管帯 –ヒトでは,発達していないが,動物によっては多くの 機能を有する. 下垂体の前葉,後葉
  • 6. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 前葉 Rathke’s pouchに由来し,咽頭上皮の胎生期の 嵌入による. 類上皮性を有する細胞 6種のペプチドホルモン+他の,さほど重要でないいく つかのホルモンが分泌される. 後葉 視床下部からの神経組織の発生による. 多数のglia型細胞を有する. 二つの重要なペプチドホルモンが分泌される. 下垂体の発生学
  • 7. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 前葉ホルモンは,代謝機能を制御 甲状腺 insulin分泌 促進 膵臓 卵巣 乳腺 卵胞 刺激 黄体化 黄体刺激 ホルモン 甲状腺刺激ホルモン 下垂体 前葉 分泌腺 血糖値 上昇 成⾧ホルモン 副腎皮質 ♣ 成⾧ホルモン:蛋白生成, 細胞増殖,細胞分化によ る全身の成⾧促進. ♣ 副腎皮質刺激ホルモン (corticotropin):副腎皮 質ホルモンの分泌制御に より,糖,蛋白,脂質代謝に 影響. ♣ 甲状腺刺激ホルモン (thyrotropin):thyroxin e,triiodothyronineの分 泌速度を制御し,全身の 細胞内化学反応速度を 調節. Corticotropin
  • 8. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 前葉ホルモンは,代謝機能を制御 甲状腺 insulin分泌 促進 膵臓 卵巣 乳腺 卵胞 刺激 黄体化 黄体刺激 ホルモン 甲状腺刺激ホルモン 下垂体 前葉 分泌腺 血糖値 上昇 成⾧ホルモン 副腎皮質 ♣ Prolactin:乳腺の発達, 母乳産生. ♣ 卵胞刺激ホルモンと黄体 刺激ホルモン:卵巣,睾丸 の成⾧を制御するとともに, それらの内分泌的活性,生 殖的活性を制御. Corticotropin Prolactin
  • 9. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 抗利尿ホルモン(vasopressin) 尿排泄速度を制御し,体液の水の濃度を調節. oxytocin 乳首を吸啜した際の,腺組織から乳首への母乳の 移動を促進. 妊娠後期に,児の娩出を補助. 後葉ホルモン
  • 10. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 前葉の腺細胞の五つの型 細胞型 生成ホルモン 1 somatotrope human growth hormone (hGH) 2 corticotrope adrenocorticotropic hormone (ACTH) 3 thyrotrope thyroid-stimulating hormone (TSH) 4 gonadotrope gonadotropic hormone (LH,FSHを含む) 5 lactotrope prolactin(PRL)
  • 11. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 前葉の腺細胞の五つの型 Guyton AC: Physiology of the Human Body, 6th ed. Philadelphia: Saunders College Publishing, 1984.
  • 12. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 細胞 ホルモン 化学構造 生理学的作用 Somatotrope 成長ホルモン (GH) (somatotropin) 191個のアミ ノ酸の単鎖 体の成長の刺激;insulin-like growth factor-1の分泌;脂肪分 解の刺激;CHOおよび脂質代謝 に対するinsulinの作用を抑制 Corticotrope 副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) (corticotropin) 39個のアミノ 酸の単鎖 副腎皮質における糖質コルチコ イド,androgenの産生刺激;副腎 皮質の束状帯と網状帯のサイズ の維持 Thyrotrope 甲状腺刺激ホルモン (TSH) (thyrotropin) 2個のサブユ ニット,α(89個 のアミノ酸)と β(112個のアミ ノ酸)を持つ糖 蛋白 濾胞細胞による甲状腺ホルモン の産生を刺激;濾胞細胞のサイ ズの維持 前葉の腺細胞とホルモン
  • 13. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 細胞 ホルモン 化学構造 生理学的作用 Gonadotrope 卵胞刺激ホルモン (FSH) 2個のサブユニッ ト,α(89個のアミノ 酸)とβ(112個のア ミノ酸)を持つ糖 蛋白 卵胞の成長を刺激; 睾丸の精子形成を調節 黄体刺激ホルモン (LH) 2個のサブユニッ ト,α(89個のアミノ 酸)とβ(115個のア ミノ酸)を持つ糖 蛋白 卵巣の排卵,黄体形成を起 こす; 卵巣のestrogen, progesterone産生を刺激; 睾丸のtestosterone生成を 刺激 Lactotrope- mammotrope Prolactin (PRL) 198個のアミノ酸 の単鎖 母乳分泌,産生を刺激 前葉の腺細胞とホルモン
  • 14. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 前葉の腺細胞とホルモン 前葉の腺細胞の約30-40%は成⾧ホルモンを 分泌するsomatotrope型細胞で,20%が ACTHを分泌するcorticotrope型細胞. 他の各々の細胞型は,全体の3-5%を占めるに 過ぎないが,甲状腺機能,性機能,母乳分泌な どを調節する強力なホルモンを分泌. somatoropeは,酸性染色に染まるため acidphilと呼ばれ,大量の成⾧ホルモンを分泌 する下垂体腫瘍は,acidophilic tumorと呼ば れる.
  • 15. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 後葉のホルモンは,視床下部の視索上核,傍室 核内にある大型細胞ニューロン magnocellular neuronの細胞体で産生され る. その後,視床下部から下垂体後葉に繋がる軸 索原形質axoplasmの軸漿輸送により移送さ れる. 後葉のホルモンは,視床下部の細胞体で合成
  • 16. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部が,下垂体分泌を制御
  • 17. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部と下垂体の関係 視床下部 視交叉 乳頭体 動脈 下垂体前葉 静脈 正中隆起 一次毛細血管網 視床下部 下垂体 門脈 下垂体後葉 静脈洞 ♣ 後葉からのホルモ ン分泌は,下垂体に 端を発し後葉に終 わる神経信号によ り調節されている. ♣ 前葉は,視床下部 遊離促進ないし抑 制ホルモンと呼ばれ る視床下部-下垂 体門脈血管と呼ば れる小さな脈管を 介して移送される ホルモンで制御され ている
  • 18. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部は,神経系の多数の源から信号を受けている.  ヒトが,痛みに暴露されれば,その信号が視床に伝達される.  強力な抑うつないし興奮を経験すれば,その信号が視床に 伝達される.  愉快な,あるいは不快な嗅覚刺激は,強力な信号を直接な いし扁桃核を介して視床に伝達される.  栄養素,電解質,水,様々なホルモンの血中濃度は,視床下 部の様々な部分を興奮ないし抑制する. 視床下部は,体内の健康に関する情報を統合する中枢 で,その情報の多くは,多数の,全身にとって重要な下垂 体のホルモンの分泌を制御するのに,使用されている. 視床下部と下垂体の関係
  • 19. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 下垂体前葉は,腺細胞周囲の毛細血管洞が 非常に発達している血管に富んだ腺組織. この毛細血管洞に入る血管のほぼ全ては,始め に,下位視床下部の毛細血管床を経由してい る. その後,細い視床下部-下垂体門脈脈管から下 垂体前葉の静脈洞に灌いでいる. 前葉の視床下部-下垂体門脈系
  • 20. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部-下垂体門脈系 視床下部 視交叉 乳頭体 動脈 下垂体前葉 静脈 正中隆起 一次毛細血管網 視床下部 下垂体 門脈 下垂体後葉 静脈洞 ♣ 視床下部の最も 下の部分は正中隆 起median eminenceと呼ば れ,その下部は下垂 体柄pituitary stalkと接続してい る.
  • 21. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部-下垂体門脈系 視床下部 視交叉 乳頭体 動脈 下垂体前葉 静脈 正中隆起 一次毛細血管網 視床下部 下垂体 門脈 下垂体後葉 静脈洞 ♣ 正中隆起は,視床 下部と下垂体前葉 との機能的連結を 形成していて,細い 動脈が,正中隆起 を貫いて,別の血管 は隆起の表面に 戻って合体し,門脈 系を形成している. ♣ これらの脈管は,下 垂体柄に沿って下 降して前葉の静脈 洞に血液を供給し ている.
  • 22. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部の特別なニューロンが,下垂体ホルモン 分泌を制御するホルモンを合成する. これらのニューロンは,視床下部の様々な部分から起こ り,その神経線維を正中隆起や視床下部組織から下垂 体柄への延⾧である灰白隆起tuber cinereumに送っ ている. この線維の端末は,他のほとんどの中枢神経系のニュー ロン端末と異なり,信号を伝達するのではなく,組織液内 に視床下部遊離促進ホルモン,遊離抑制ホルモンを分 泌する. そのホルモンは,視床下部-下垂体門脈系に吸収され, 下垂体前葉の静脈洞に直接移送される. 視床下部放出,抑制ホルモンは,正中隆起に放出
  • 23. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部遊離促進ないし抑制ホルモンの機能 は,下垂体前葉ホルモンの分泌制御. ほとんどの下垂体前葉ホルモンに対しては,遊離促 進ホルモンが重要だが,prolactinに関しては,視床 下部遊離抑制ホルモンの方が,重要. 視床下部遊離促進,抑制ホルモン
  • 24. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. ホルモン 構造 下垂体前葉に対する 主たる作用 thyrotropin-releasing hormome (TRH) 3アミノ酸のペプチド thyrotropeによるTSH分泌 刺激 gonadotropin-releasing hormone (GnRH) 10アミノ酸の単鎖 gonadotropeによる FSH,LH分泌刺激 corticotropin-releasing hormone (CRH) 41アミノ酸の単鎖 corticotropeによるACTH 分泌刺激 growth hormone- releasing hormone (GHRH) 44アミノ酸の単鎖 somatotropeによる growth hormone分泌刺 激 growth hormone inhibitory hormone (somatostatin) 14アミノ酸の単鎖 somatotropeによる growth hormone分泌抑 制 prolactin-inhibiting hormome (PIH) dopamine lactotropeからの prolactin合成,分泌の抑制 視床下部遊離促進,抑制ホルモン ACTH, Adrenocorticotropic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid-stimulating hormone.
  • 25. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 成⾧ホルモンの生理学的機能
  • 26. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 成⾧ホルモン,Growth hormone,GH somatotropic hormone,somatotropin 191個のアミノ酸による単鎖,分子量22,005 成⾧可能な,全ての組織の成⾧を促進 細胞のsizeを増し,有糸分裂を増加する事により細 胞数を増加.骨の成⾧細胞や初期の筋肉細胞をな ど特別なタイプの細胞への分化を促す. 多くの体組織の成⾧を促進
  • 27. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 成⾧ホルモンの影響 対照 成⾧ホルモン 連日注入 日 体重 (g) ♣ 同時に生まれたrat の うち一方は,連日GHを 注入し,他方は注入せ ず. ♣ 成⾧初期も,成熟後 もGH注入ratは,著明 に成⾧. ♣ 成⾧後は,ほとんどの 骨の成⾧が停止した が,軟部組織は成⾧を 持続. ♣ ⾧管骨の骨端が骨 幹部と癒合した後も,そ の他の骨は,成⾧を持 続.
  • 28. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GHの,代謝効果 IGF-1: insulin-like growth factor-1 SST: somatostatin ↓ 糖摂取 ↑ アミノ酸摂取 ↑ 蛋白合成 ↑ アミノ酸摂取 ↑ 蛋白合成 ↑ DNA/RNA合成 ↑ 膠原 ↑ 細胞サイズ,数 骨原性細胞 軟骨細胞 筋肉 脂肪組織 ↓ 糖摂取 ↑ 脂肪分解 成⾧ ホルモン 視床下部 1. 蛋白合成速度の上昇 2. 脂肪組織からの動員増加, 血中遊離脂肪酸の増加,エ ネルギー源としての脂肪酸 の増加 3. glucose利用率の低下 ♣ GHは,対蛋白増加,脂肪貯 蔵減少,炭水化物節約.
  • 29. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 細胞膜を貫くアミノ酸移送の促進 細胞内へのアミノ酸移動の促進が,部分的に蛋白合成 増加に寄与. 機構的には,insulinの糖輸送と類似. RNA翻訳促進によりribosomeの蛋白合成を増 加. 核におけるDNAからRNAへの転写促進 充分なエネルギー,アミノ酸,ビタミンその他の成⾧に必 要なものがある場合,蛋白合成を促進. 蛋白,アミノ酸の異化を減少 GHが, 大量の遊離脂肪酸を脂肪組織から動員するこ とにより,間接的に”蛋白を節約”する GHによる蛋白沈着促進
  • 30. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 脂肪組織からの脂肪酸の放出を促進 体液の,脂肪酸濃度が上昇 全身の組織内の脂肪酸濃度も上昇 脂肪酸からacetyl-CoAへの変換を促進し,結果 的にエネルギーとしての利用を増加. GH存在下では,CHO,蛋白に優先して,脂肪をエネ ルギー源として利用. GHによる脂肪利用促進能力は,その蛋白同化効 果と共に,除脂肪体重lean body massを増加. GHによる脂肪の動員には数時間を要する一 方,GH影響下では,蛋白合成の促進は,数分以内 に始められる. エネルギー源として脂肪利用を促進
  • 31. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 過剰なGHが存在すると,脂肪組織からの脂肪 動員は,肝臓で,大量のacetoacetic acidを生 成し,体液中に放出され,ketosisを起こす原因 になる. この過剰な脂肪動員が,肝臓に“脂肪肝”を引 き起こす. 過剰なGHは,ケト酸を生じる
  • 32. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. CHO代謝に対する複数の作用を有する 1. 骨格筋や脂肪などの組織による糖の摂取を減少. 2. 肝による糖の産生を増加 3. insulin分泌増加  いずれも,GHによる“insulin抵抗性”の結果で,糖の摂取,利用を 減らし,肝の糖新生を抑制.  結果として,血糖上昇,代償的insulin分泌増加 →GHの効果は,“diabetogenic”で,過剰なGHはinsulinの代謝 効果に抵抗性のtype2 DMに似る.  ただし,type2DMの人は,内臓脂肪が多いのに対して acromegalyの患者は,lean body massが多く内臓脂肪が少 ない.  脂肪酸の血中濃度を正常より高めると,CHO代謝上のinsulin の影響に対する肝と骨格筋の感受性が急速に低下することが報 告されている. GHが,CHOの利用を減少
  • 33. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 膵臓が欠落している動物では,GHがあっても成 ⾧しない. 食事からCHOを除くと,GHがあっても成⾧しな い. →適度なinsulinと適度なCHOが,GHの成⾧促 進効果に不可欠.  各々,成⾧に必要な代謝のためのエネルギーを供 給するために必要.  insulinは,糖を細胞内に移送する上で重要なのと 同様に,アミノ酸移送も促進する点が,重要? 成⾧促進効果には,insulinとCHOが必要
  • 34. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GHは,蛋白の沈着を促進し,体内のほとんどの 組織の成⾧を促すが,もっとも顕著な効果は, 骨格の成⾧である. 1. 骨の成⾧の基になる軟骨細胞,骨原性細胞によ る蛋白の沈着 2. これらの細胞の再生速度の上昇 3. 軟骨細胞を骨原性細胞に変換して,新たな骨の 沈着を生む. GHは,軟骨,骨の成⾧を刺激
  • 35. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. ⾧管骨が,GHの刺激により,骨端の軟骨部で ⾧軸方向に成⾧する.  この成⾧は,先ず新たな軟骨の沈着を起こし,次に それを新たな骨へ変換する事により,幹を延⾧し,両 骨端の幅を拡げる.  青年後期までには,骨端の軟骨部が次第に使い果 たされ, もはや,さらなる⾧管骨の成⾧のための軟 骨は残されていない.  この時点で,幹と両骨端の骨性癒合が起こり,⾧管 骨の成⾧が止む 骨成⾧の主な仕組み
  • 36. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 2. 骨膜periosteumと骨腔bone cavity内の骨芽 細胞osteoblastが,旧い骨の表面に新たな骨を 沈着させる. 同時に,骨内の破骨細胞osteoclastが旧い骨を除去 する. 骨の沈着速度が,吸収速度を上回ると,骨の肥厚が増 す. GHは,osteoblastを強く刺激するため,骨は生涯にわ たって厚さを増す. このことは,顎骨などの膜様骨で顕著で,顎の前突,歯 牙の低位が起こる. 同様に,頭蓋骨も厚みを増し続け,目の上に骨性の隆 起が起こる. 骨成⾧の主な仕組み
  • 37. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GHは,肝臓(程度ははるかに少ないが肝以外の 組織においても)にinsulin-like growth factor(IGFs,somatomedins)インスリン様成 ⾧因子と呼ばれる,GHの成⾧,代謝作用を仲 介するいくつかの小さな蛋白を産生させる. 少なくとも4種のIGFsが分離されているが,最も重 要なものは,IGF-1(somatomedin C) 分子量約7500 血中濃度は,GH分泌速度に密接に関係 GHとインスリン様成⾧因子(somatomedins)
  • 38. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GHの,代謝効果 IGF-1: insulin-like growth factor-1 SST: somatostatin ↓ 糖摂取 ↑ アミノ酸摂取 ↑ 蛋白合成 ↑ アミノ酸摂取 ↑ 蛋白合成 ↑ DNA/RNA合成 ↑ 膠原 ↑ 細胞サイズ,数 骨原性細胞 軟骨細胞 筋肉 脂肪組織 ↓ 糖摂取 ↑ 脂肪分解 成⾧ ホルモン 視床下部 1. 蛋白合成速度の上昇 2. 脂肪組織からの動員増加, 血中遊離脂肪酸の増加,エ ネルギー源としての脂肪酸 の増加 3. glucose利用率の低下 ♣ GHは,対蛋白増加,脂肪貯 蔵減少,炭水化物節約.
  • 39. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. IGF欠損の小児は,GHが正常でも,通常の成 ⾧が出来ない. pygmy族は,十分なIGF-1を合成できないために 体格が非常に小さい. pygmy族のGH濃度は,正常ないし高濃度. 他の侏儒症(e.g.Laron症候群)も同様の問題を 有し,GH受容体の変異から,GHがIGF-1の産生を 刺激できない. IGFs,somatomedins
  • 40. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GHの成⾧効果のほとんどは,骨や他の末梢組織に 対するGHの直接的な効果ではなく,IGF-1や他の IGFに起因すると仮定されている. それでも,実験により,生きている動物の骨の骨端軟骨に 直接GHを注射すると,その軟骨領域が成⾧し,この成 ⾧に必要なGHの量はわずかであることが実証されてい る. この発見の1つの考えられる説明は、GHが局所組織で 十分なIGF-1の形成を引き起こし、局所成⾧を引き起 こす可能性があるということ. ただし、GHには、軟骨の軟骨細胞などの一部の組織 の成⾧を刺激するIGF非依存性の効果も存在する. IGFs,somatomedins
  • 41. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GHと血漿蛋白は,弱く結合していて,容易に血 中から末梢組織に放出可能 GHの半減期は20分未満 IGF-1は,血中の搬送蛋白と強固に結合 血中から末梢組織へのIGF-1の移動は非常にゆっ くりで,半減期は約20時間. このゆっくりとした放出が,GH分泌の噴出による成 ⾧促進効果を延⾧している. GH作用は短く,IGF-1作用は⾧い
  • 42. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GH分泌の日内変動 昼間 真夜中 睡眠 激しい 運動 成⾧ホルモン (ng/mL血漿) ♣ 激しい運動時と,深い睡眠に陥る最初の数時間の間が,GH の分泌量が多い.
  • 43. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 青年期以降,GH分泌量は加齢と共に減少し,高齢 では,青年期の約25%にまで低下する. GHの分泌は,拍動性で,増加,減少する. 人の栄養状態,ストレスが分泌を刺激 1. 特に蛋白欠乏を伴う飢餓 2. 低血糖,脂肪酸の低下 3. 労作 4. 興奮 5. 外傷 6. ghrelin (食前に胃から分泌されるホルモン) 7. arginineなど,一部のアミノ酸  深睡眠の最初の2時間に増加 GH分泌の調節
  • 44. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 分泌刺激 分泌抑制 血糖低下 血糖上昇 遊離脂肪酸減少 遊離脂肪酸増加 アミノ酸増加(arginine) 加齢 蛋白欠乏,飢餓 肥満 外傷,ストレス,興奮 GH抑制ホルモン (somatostatin) 労作 成長ホルモン(外因性) testosterone,estrogen IGF(somatomedins) 深睡眠(stage 2と4) GH-放出ホルモン Ghrelin GH分泌の刺激,抑制因子
  • 45. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GH分泌の刺激,抑制因子 GHの正常血中濃度 成人 1.6~3ng/mL 小児,青年期 約6ng/mL 飢餓が遷延し,体蛋白,炭水化物の貯蔵量が不足 した場合には,50ng/mLまで高まる. 急性期では,蛋白摂取量の急性減少よりは,低血 糖が最も強いGH分泌刺激因子 慢性期では,糖不足より,細胞蛋白不足の程度が GH分泌と相関 飢餓時のGHの極端に高い濃度と,蛋白不足とが密接 に関連
  • 46. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 蛋白欠乏と血漿GH濃度 蛋白 欠損 (Kwashiorkor) 炭水化物 療法 (3日間) 蛋白 療法 (3日間) 蛋白 療法 (25日間) 血漿成⾧ホルモン濃度(ng/mL) ♣ 左端は,蛋白欠乏 児(Kwashiorkor) の高濃度GH ♣ 二本目は,CHO 療法3日目のGH 能動で,GHの低下 は認められない. ♣ 蛋白補充療法 3,25日目でGHは 低下.
  • 47. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部で分泌され,視床下部-下垂体門脈 系を介して下垂体前葉に移送される二つの因 子が,GH分泌を制御している. growth hormone-releasing hormone (GHRH) growth hormone inhibitory hormone (somatostatin) いずれも,polypeptideで,GHRHは44個のアミノ 酸,somatostatinは,14個のアミノ酸から成る. GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
  • 48. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部の弓状核,腹内側核にあるニューロンが GHRHを分泌 この視床下部の領域は,血糖濃度に感受性をを有する 領域と同一で,高血糖で満腹感を,低血糖で食欲を増 す. somatostatin分泌は,視床下部の傍室核近傍 のニューロンにより制御されている. 人の摂食行動本能を修飾するのと同じ信号が,GH分 泌速度を変更するのも理解できる. 情緒,ストレス,外傷を表現する視床下部の信号は, 全て,視床下部のGH分泌調節にも影響する. CA,DOA,serotoninは,視床下部の異なるニューロン 系から放出されるが,いずれもGH分泌を増加. GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
  • 49. 59 The Limbic System and the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部の行動に関する機能と 関連した辺縁系の構造
  • 50. 59 The Limbic System and the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部の刺激ないし病変は,動物,人の情緒的行動 に著明な影響を及ぼす. 1. 視床下部側方を刺激すると,口渇,食欲が起こるだけで なく,動物の活動性を上げ,時には過剰な怒り,攻撃に 到る. 2. 腹内側核とその周辺の刺激は,側方刺激と逆の効果を もたらし,満足感,食欲減退,落ち着きを呈する. 3. 第三脳室近傍の室周囲核periventricular nucleus の薄い領域の刺激(あるいは視床下部のこの部分と連 続している中脳の中心灰白質部分の刺激)は,恐怖 fearと罰punishmentの反応 4. 最前部,最後部の刺激により性的衝動が刺激される可 能性が有る. 視床下部刺激の効果
  • 51. 59 The Limbic System and the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部の病変は,一般に刺激と逆の効果を 示す. 1. 視床下部両側方の病変は,飲水,摂食を殆ど ゼロにするため,しばしば致死的な飢餓に陥る. 動物は,極度に受容的となり明らかな衝動が 消失する. 2. 視床下部両側の腹内側領域の病変は,側方 病変と逆の症状を呈する:飲水摂食過多,過 活動性,ほんのわずかな挑発に対する過剰な 怒り発作の頻発 視床下部病変の影響
  • 52. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 殆どのGH調節は,somatostatinよりGHRHの影 響を強く受けている. GHRHは,下垂体のGH細胞上にある特異的な細胞膜 受容体に付着して,GHの分泌を刺激 受容体は,細胞膜内側のadenylyl cyclase系を活性 化し,細胞なのcAMPレベルを増加. cAMP増加が,⾧短二つの作用を有する. 短期作用:数分以内に,細胞内へのCa2+の移送を増 加し,細胞膜と分泌小胞との癒合,ホルモン分泌を促進. ⾧期作用:遺伝子による核内転写を増し,新たなGH の合成を刺激. GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
  • 53. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 動物の血中に,数時間かけて,GHを直接投与する と,内因性GHの分泌が減少する. →GH分泌は,負のfeedback制御を受けている. feedbackが,GHRHの抑制によるのかsomatostatin の増加によるのかは,不明. 要約 GH分泌の⾧期的制御因子は,組織の栄養の⾧期的 状態,特に蛋白質栄養レベル. 栄養不足や組織による 過剰な蛋白の必要性(激しい運動の後など)が,GH分 泌速度を高める. GHは,新たな蛋白合成を促進すると同時に,すでに細 胞内に存在する蛋白を保持する. GH放出ホルモン刺激とsomatostatin
  • 54. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 成⾧ホルモン分泌異常
  • 55. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 全ての,下垂体前葉ホルモンの分泌低下 先天性 生涯のいずれの時点でも,急性または緩徐に発症 多くは,下垂体腫瘍が,下垂体腺を破壊する結果 成人の,汎下垂体機能低下症 panhypopituitarismの三つの原因 1. craniopharyngioma 2. chromophobe tumor 3. 下垂体血管の血栓症 下垂体卒中  児の娩出後の循環系のショックでみられる. (Sheehan syndrome) 汎下垂体機能低下症
  • 56. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 全般的な影響 1. 甲状腺機能低下 2. 副腎による糖質コルチコイドの産生減少 3. 性腺刺激ホルモン分泌減少のよる性機能の喪失.  甲状腺ホルモン欠損による無気力で,成⾧ホルモ ン,副腎皮質刺激ホルモン,副腎皮質ホルモン,甲 状腺ホルモンの欠落による肥満,および全ての性 機能の喪失.  性機能以外は,副腎皮質ホルモン,甲状腺ホルモ ンの補充で,症状が改善. 汎下垂体機能低下症
  • 57. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 小児期 殆どの侏儒症は,panhyopituitarismが原因. 体の各部分の成⾧の比率は,バランスが取れている. 成⾧速度が,著明に低下 10歳の小児の体格が,4,5歳相当で,20歳の人の体格 が 7-10歳相当. 思春期を経ることなく,成人の性機能発達のための充 分な性腺刺激ホルモンの分泌が得られない. 侏儒症の1/3は,GHだけが不足していて,性的には成 熟していて,生殖も可能 Larson侏儒症やpygmie族の場合,GH受容体の変 異,IGF-1生成の遺伝的不可が原因. 汎下垂体機能低下症
  • 58. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 異なる種では,GHも異なる. ある種のGHは,その種ないし非常に近接した種 にしか有効性がない. 他の動物から得られたGHは,ヒトに有効でない. ヒトのGHは,他と区別するためhuman growth hormone(hGH)ヒト成⾧ホルモンと 呼ばれる. ヒト成⾧ホルモンによる治療
  • 59. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 以前は,ヒトの下垂体から調整するため,非常に 少量しか得られず,実験目的を別にすると,GH 欠乏患者の治療に供するのは困難だった. 遺伝子組み換え技術の適用が成功した現 在,hGHは,大腸菌による合成が可能となり,十 分量が利用可能となった. 純粋なGH欠乏症の侏儒症患者は,人生の早 い段階で治療すれば完全に治癒する可能性が ある. ヒト成⾧ホルモンによる治療
  • 60. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 好酸性,GH産生細胞が,過剰に活性化し,時に好酸性 腫瘍を生じる.  大量のGHが産生される.  骨を含む全身組織が,早期に成⾧.  青年期以前,⾧管骨の骨端線が閉じる前に,その状態が起 こると,ヒトは8feet(2.4m)にも及ぶ巨人となる.  高血糖 高血糖のためにLangerhans島のβ細胞が過活性から退 化し,巨人症の約10%は,深刻なDMに進展する.  巨人症は,腫瘍が原因のことが多いので,未治療では,最終 的に汎下垂体機能低下症となり,成人の早期に死亡する.  診断がついて,顕微鏡的手術による腫瘍摘出ないし放射線 治療がなされれば,進行が停止する. 青年期以前の過剰なGHと巨人症
  • 61. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 好酸性腫瘍が,青年期以降,⾧管骨の骨端線が骨幹と 癒合した後に起こると,その人は,身⾧が伸びないかわり に,骨が肥厚し,軟部組織が成⾧し続ける. →acromegaly末端肥大症  肥大は手や足の骨,頭蓋骨,鼻,前額部の隆起,眼窩上隆起, 下顎骨,脊椎などの膜様骨で顕著.いずれも青年期に成⾧ が止まらない部分.  結果として,下顎は前方に突出し,眼窩上隆起が過剰に発 達するために前額部が傾斜し,鼻のサイズが通常の2倍にま で達し,指の厚さが増すために手のサイズも正常の倍になる.  脊椎の変形から,背中が丸まりkyphosis亀背を呈する.  多くの軟部組織臓器,舌,肝,腎が大きく肥大する. 青年期以降の過剰なGHによる末端肥大症
  • 62. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 末端肥大症acromegaly
  • 63. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GH分泌能力を失った人は,加齢によって生じる 特徴が早まる. 何年もGH分泌が無い50歳の人は,65歳以上の人 の風貌を呈する. 高齢者の風貌は,体の多くの部分で蛋白の沈 着が減少し,脂肪の堆積が増したことに起因す る. 物理的,生理学的影響は,皮膚の皺,いくつかの 臓器の機能の速度低下,筋肉量,力の減少 GH分泌減少が加齢による変化を来す
  • 64. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 年齢(年) ng/mL 5-20 6 20-40 3 40-70 1.6 加齢によるGH濃度の変化 ♣ 通常の加齢による影響は,GH分泌減少の影響の可能性がある. ♣ 高齢者に対するGH治療の研究では,以下の三つの有益性がし めされた. 1.筋肉への蛋白沈着が増加,2.脂肪沈着の減少.3.エ ネルギー増加の印象 ♣ 別の研究では,高齢者に遺伝子組み換えGHを投与すると,イン スリン抵抗性DM,浮腫,手根管症候群,関節痛などの不都合が 観察されたため,正常内分泌機能の高齢者遺伝子組み換えGH 治療は推奨されない.
  • 65. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 下垂体後葉と視床下部との関係
  • 66. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部による下垂体後葉の制御 視索上核 視交叉 下垂体前葉 下垂体後葉 傍室核 乳頭体 視床下部- 下垂体 路
  • 67. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部による下垂体後葉の制御 視床下部の視索上核,傍室核に端を発する神 経線維の端末は,瘤上に膨らんでいて,多数の 分泌顆粒を内蔵している. この端末は,毛細血管表面上に並んでいて,二 つの後葉ホルモンを分泌している. 1. antidiuretic hormone(ADH),抗利尿ホルモン vasopressin 2. oxytocin
  • 68. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. もし下垂体柄を,下垂体の上で切断し,視床下 部は正常に残されたとすると,下垂体後葉ホル モン分泌量は,数日間一過性に減少するが,そ の後正常に復する. 分泌は,視床下部内の,線維の切断断面からなされ, 後葉の神経端末からは分泌されなくなる. 下垂体後葉ホルモンは,最初に視索上核,傍室核の 細胞体の中で合成され,neurophysinと呼ばれる” 搬送”蛋白と結合して,数日間をかけて,後葉内の 神経端末に降りる. 視床下部による下垂体後葉の制御
  • 69. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. ADHは,おもに視索上核で生成 oxytocinは,おもに傍室核で生成 各々の核は,主たる産生ホルモンに次ぐホルモンに 関しても主ホルモンの約1/6量は,合成できる. 視索上核 oxytocin=1/6×ADH 傍室核 ADH=1/6×oxytocin 各々の核からの神経インパルスが伝わると,神経端 末の分泌顆粒からexocytosis機構により,速やか にホルモンが分泌され,周囲の毛細血管に吸収さ れる. neurophysinとホルモンは同時に分泌されるが,それら の結合が粗なため,ホルモンは,ほぼ即座に分離する. 視床下部による下垂体後葉の制御
  • 70. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. いずれも,9個のアミノ酸を含むポリペプチド 各々のアミノ酸配列 vasopressinのphenylalanine(Phe)と arginine(Arg)が,oxytocinではisoleucine(Ile) とleucine(Leu)に置き換わっただけで,類似してい る. 分子の類似性は,作用の類似性を物語っている. ADH,oxytocinの化学構造
  • 71. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 2ngほどの微量のADH投与でも,利尿を減らせ る(抗利尿antidiuresis) ADHが無いと,尿細管,集合管は,殆ど水を透 過せず,水の再吸収が妨げられ,大量の水が尿 中に排泄され,尿が極度に希釈される. →中枢性尿崩症central diabetes insipidus ADHが,過量になると,尿細管,集合管の透過性 が大きく増し,水の再吸収量が著増し,体液が保 持され,濃縮された尿となる. ADHの生理作用
  • 72. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.  ADHが無いと,集合管の上皮細胞は,殆ど水を透過しない.  ただ,細胞膜のすぐ内側には,aquaporin(AQP)と呼ばれる透水 性の高い細孔を持つ多数の特殊な小胞が存在する.  ADHが集合管上皮細胞に作用すると,最初に膜受容体と結合し adenylyl cyclaseを活性化し,尿細管細胞質内でcAMPを生成す る.この生成により,特殊な小胞(AQP)の要素がリン酸化され,小胞 (AQP)が頂端細胞膜に移動して,高い透過性の領域が多数供される. この過程は5-10分以内に起こる.  ADHが無い場合,この過程は5-10分以内に元に戻る.  この過程により,一時的に多数の新たな細孔を提供し,集合管から上 皮細胞を通って間質への水の自由な拡散を可能にする.  その後,水は尿細管,集合管から浸透により吸収される. ♣ 訳注;adenylyl cyclaseは,adenylate cyclaseアデニレート(アデニ ル酸)シクラーゼの旧名 ADHの生理作用
  • 73. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. arginine vasopressin(AVP)の作用機序 尿細管 細胞 腎臓 間質液 尿細 管腔 蛋白質 リン酸化 • AVPはV2受容体と結 合し,共役している促進 性G蛋白(Gs)が adenylate cyclase(AC)を活性 化しcAMP産生を促す. • cAMPが,protein kinase Aを活性化し 蛋白のリン酸化により尿 細管腔側に aquaporin- 2(AQP-2)を移動. • AQP-2の分子同士が 癒合して水のチャンネル を形成.
  • 74. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. ECFの浸透圧上昇が,ADH分泌を刺激 視床下部を支配する動脈に,濃縮した電解液を注 入すると,視索上核,傍室核のADHニューロンは直 ちに下垂体後葉にインパルスを伝播し,循環血液内 に大量のADHを放出し,その濃度は,時に正常の20 倍に達する. 逆に,希釈された電解液を注入すると,インパルスが 止みADH分泌は,殆ど無くなる. ADHの濃度は,わずか数分以内に,少量化から 大量,大量から少量に変化する. ADHの調節
  • 75. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 視床下部内,ないしその近傍にosmoreceptor浸透圧受 容体と呼ばれる修飾を受けたニューロン受容体が存在す る.  ECFが濃縮されると,浸透によりosmoreceptor cellから水分が のぞから,そのサイズが縮小され,視床下部から追加のADH分泌 を起こす神経信号が発せられる.  ECFが,過剰に希釈されると,水が細胞内に浸透し,ADH分泌信 号が減じられる. ある研究者は,受容体が視索上核にあるとしているが,別 の者は,organum vasculosumと呼ばれる第三脳室の 前腹側壁(AV3V野)内の血管に富んだ構造物内にあると 信じている.  AV3Vの障害は,ADH分泌を著明に障害し,AV3Vを電気的に刺 激したり,angiotensin IIで刺激するとADH分泌が増加する. ADHの調節
  • 76. 29 Urine Concentration and Dilution 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. AV3V部位 浸透圧調節,ADH分泌上重要な第二の神経部位 この上部はsubfornical organ脳弓下器官 この下部はorganum vasculosum laminae terminalis 終板血管器官 2つの器官の間にmedian preoptic nucleus 正 中視索前核 上下の器官と複数の神経的接続をもつ 視索上核,延髄の血圧制御中枢とも神経的接続 をもつ 第三脳室の腹側前部分
  • 77. 29 Urine Concentration and Dilution 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. AV3V部位 この部位の損傷で,ADH分泌調節,口渇,Naに対す る食欲,血圧調節など複数の欠落がおこる. angiotensin II によるこの部位の刺激で,ADH分 泌,口渇,Na食欲が増加する. AV3V付近と視索上核は,ECFのわずかな浸透 圧の上昇に刺激を受ける. →”浸透圧受容体”は,これらの神経細胞を指 している. 第三脳室の腹側前部分
  • 78. 29 Urine Concentration and Dilution 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. AV3V部位 subfornical organ脳弓下器官,organum vasculosum laminae terminalis 終板血管器 官を支配する血管は,いわゆる血液-脳関門を持た ない. →イオンやその他の溶質が,血管内とこの付近の局 所の間質液との間を往来することを可能にして いる. →浸透圧受容体は,ECFの浸透圧変化に迅速に 反応可能で,ADH分泌,口渇などを強力に調節. 第三脳室の腹側前部分
  • 79. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.  血液量減少,低血圧がADH分泌を刺激 -ADHの血管収縮作用  少量のADHは,腎による体液保持を起こすが,より高濃度の ADHでは,全身の血管を強力に収縮し,血圧を上昇す る.→vasopressin  循環血液量の低下がADH分泌を強力に刺激. 15-25%以上の減少で特に強力におこり,分泌速度は,正常の50倍 に至る.  心房は,伸展受容器を有し,過充満で刺激を受ける.伸展受 容器が興奮すると,中枢にADH分泌抑制の信号を送る.  充満不足で,心房伸展受容器が興奮していない場合は,逆 にADH分泌が刺激される.  頸動脈,大動脈,肺の圧受容体の伸展低下も,ADH分泌を 刺激する. ADHの調節
  • 80. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 妊娠子宮の収縮 妊娠終了に向けて,妊娠子宮を強力に収縮 児の娩出に寄与? 1. 下垂体摘出動物では,分娩時間が遷延 2. 分娩中に,oxytocin濃度が上昇,特に最終段階. 3. 妊娠動物の,子宮頚部を刺激すると,視床下部に 至る神経信号が誘発されて,oxytocin分泌が 増加する. oxytocinの生理作用
  • 81. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 授乳期には,oxytocinにより腺胞から乳房の管に 母乳が発現し,児は吸啜することにより母乳を得ら れる. 乳頭が吸啜による刺激を受けると,感覚神経を介して, 信号が視床下部の視索上核,傍室核のoxytocin ニューロンに伝達され,下垂体後葉のoxytocin放出が 引き起こされる. oxytocinは,血液により乳房に運ばれ,乳腺の腺胞の 外側にある筋上皮細胞の収縮を起こし,格子構造を形 成. 吸啜開始後,1分以内に母乳が流れ始める. milk letdown, milk ejection母乳排出と呼ばれ るメカニズム oxytocinが母乳排出を補助
  • 82. 76 Pituitary Hormones and Their Control by the Hypothalamus O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 76章 下垂体ホルモンと 視床下部によるその制御 UNIT XIV 内分泌学と生殖