•Annex No. 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products –Monitoring of environment is a part of quality assurance. Phụ lục 1: Sản xuất các sản phẩm thuốc tiệt trùng Giám sát môi trường là một phần của đảm bảo chất lượng

1. Cleanrooms Monitoring
Giám sát phòng sạch

2. Legislation | Luật pháp
•Annex No. 1: Manufacture of Sterile Medicinal
Products
–Monitoring of environment is a part of quality
assurance.
Phụ lục 1: Sản xuất các sản phẩm thuốc tiệt trùng
Giám sát môi trường là một phần của đảm bảo
chất lượng

3. Measures to minimize risk of contamination
microbial
particle
pyrogenic substances
Các biện pháp để tối thiểu hóa nguy cơ ô nhiễm
VI sinh vật
Các hạt
Các chất gây dị ứng
Risk of Contamination
Nguy cơ ô nhiễm

4. Monitoring | Giám sát
Product formulation
Sterilization
Cleaning
Disinfecting
Filling and packaging
Water systems
Starting materials
Cleanrooms, etc.
Công thức sản phẩm
Độ tiệt trùng
Độ sạch
Khử trùng
Nạp và đóng gói
Các hệ thống nước
Nguyên vật liệu đầu vào
Các phòng sạch
Monitoring should cover:
Giám sát nên bao quát các vấn đề sau:

5. Cleanrooms | Các phòng sạch
•Sterile products must be manufactured in cleanrooms which are accessible through
airlocks for personnel and/or materials and equipment.
•Cleanrooms should be maintained in compliance with an appropriate cleanliness
standard, and they should be supplied with air that passed through filters of sufficient
efficiency.
•Sản phẩm tiệt trùng phải được sản xuất trong phòng sạch ở đó có thể được tiếp cận
thông qua airlock cho người lao động và cá vật liệu và trang thiết bị
•Các phòng sạch phải luôn tuân theo một tiêu chuẩn sạch phù hợp, và chúng nên được
cung cấp với không khí đi qua bộ lọc có hiệu năng thích hợp.

6. Microbial Contamination
Ô nhiễm vi sinh vật
The significance of cleanroom lies in minimizing of the
level of contamination of
starting materials
the product
Particles and microorganisms in manufacturing area
Tầm quan trọng của phòng sạch nằm ở việc giảm thiểu
mức độ ô nhiễm của
Các nguyên vật liệu đầu vào
Sản phẩm

7. Microbial Contamination
Ô nhiễm vi sinh vật
The significance of cleanroom lies in minimizing of the
level of contamination of
starting materials
the product
Particles and microorganisms in manufacturing area
Tầm quan trọng của phòng sạch nằm ở việc giảm thiểu
mức độ ô nhiễm của
Các nguyên vật liệu đầu vào
Sản phẩm

8. Microbial Contamination
Ô nhiễm vi sinh vật
•Microbial contamination in an empty clean room should
be minimum or none
•The largest source of contamination in such a room are
people
oSkin and mucosa surfaces are high contaminated
able to shed microorganisms
Ô nhiễm vi sinh vật trong một phòng sạch trống nên được
giảm thiểu hoặc không có
Mối ô nhiễm lớn nhất trong một phòng sạch chính là con
người
Bề mặt da và niêm mạc dễ bị ô nhiễm
Có thể rơi vãi vi sinh vật

9. ISO Standards | Tiêu chuẩn ISO
•ISO 14698 Cleanrooms and Relevant Controlled
Environment
- Regulation of biological contamination
•Part 1 Key Principles and Methods
•ISO14698-1
•Part 2 Evaluation and explanation of data on bio-
contamination
•ISO14698-2
ISO 14698 Các phòng sạch và các môi trường liên quan
Quy định của ô nhiễm sinh học
Phần 1 Nguyên tắc chủ chốt và các phương pháp
ISO 14698-1
Phần 2 Phân tích và giải thích giữ liệu về ô nhiễm sinh học
ISO 14698-1

10. ISO Standards | Tiêu chuẩn ISO
•ISO standards provide a number of definitions and tools for
monitoring
•A formal system of bio-contamination should be formed, which
should be based on thorough risk analyses of microbial
contamination:
HACCP (Hazard analysis critical control point)
FTA (Fault tree analysis)
FEMA (Failure mode and effect analysis)
Tiêu chuẩn ISO cung cấp một số lượng các định nghữa và công cụ
trong việc giám sát
Một hệ thống chính thức của ô nhiễm sinh học nên được lập ra, ở đó
nên dựa vào các phân tích kỹ lưỡng của ô nhiễm vi sinh vật
HACCP (Phân tích mối nguy cơ của các điểm quan trọng)
FTA (Phân tích cây lỗi)
FMEA (Chế độ thất bạo và phân tích thiếu sót)

11. ISO Standards - Formal system
Tiêu chuẩn ISO - Hệ thống chính thức
••Identifying of potential hazard to product of process
–Determination of probability of hazard occurrence
–Rate of prevention or control
•Determination of risk areas (zones) and determinations of
–points (places)
–procedures
–operating steps
–ambient conditions
which should be checked to eliminate hazard or minimize occurrence of hazards
Xác định các mối nguy cơ tiềm ẩn tới quy trình sản xuất
Xác định các nguy cơ có thể xảy ra
Tỷ lệ trong việc phòng ngừa và kiểm soát
Xác định các vùng rủi ro và xác định các:
Điểm
Quy trình
Bước vận hành
Điều kiện môi trường xung quanh
Những yếu tố này nên được kiểm tra đển loại bỏ các nguy cơ hoặc giảm thiểu việc nguy cơ sảy
ra.

12. Microbial Contamination – what to do about it?
Ô nhiễm sinh vật học - Phải xử lý thế nào?
••Regular microbiological monitoring of
oair
osurfaces
ostarting materials
opersonnel
•is a part of monitoring of cleanroom environment and the data should be recorded
accurately and evaluated thoroughly
•Giám sát định kỳ vi sinh vật gồm:
•Không khí
•Các bề mặt
•Vật liệu đầu vào
•Con người
•Là một phần của việc giám sát môi trường phòng sạch và dữ liệu nên được lưu trữ
một cách chính xác và phân tích kỹ lưỡng

13. •For particles given for the status „at rest“ the conditions should be achieved in the
state
–Without personnel
–Upon 15 - 20 minutes (recommended value)
Với các hạt ở trạng thái nghỉ - điều kiện nên được đạt được trong trạng thái
Không có người lao động
Lên tời 15 -20 phút
Monitoring Conditions
Điều kiện giám sát

14. Conditions for particles for the „A“ class in operation presented in the table
should be maintained in the zone immediately surrounding the product
Any time the product or open container is exposed to the environment.
It is acceptable that compliance with particle standards cannot be always
proved
During filling
In terms of generating of particles or droplets of the product itself.
các điều kiện cho các hạt ở cấp A trong vận hành có trong bảng trên nên được
duy trì trong khu vực xung quanh sản phẩm tức thì
Mọi khi sản phẩm hoặc các lọ mở nắp trong môi trường
Nó được chấp nhận rằng tuân theo với các tiêu chuẩn hạt không thể luôn luôn
được chứng minh:
Trong quá trình nạp
Về mặt tạo ra các hạt hoặc giọt của chính sản phẩm.
Monitoring Conditions
Điều kiện giám sát

15. Particles | Các hạt
Aseptic manufacturing processes class "A", "B" is usually monitored continuously using a
particle counter with one or more probes.
for zone "A" - obligatory
Results are collected in computer memory and attached in printed form to batch recor
Các quy trình sản xuất vô trùng
Cấp A và B luôn luôn được giám sát liên tục bằng cách sử dụng máy đếm hạt với một hoặc
nhiều probe
Cho khu vực A là bắt buộc
Kết quả được thu thập trong bộ nhớ máy tính và đính kèm dưới dạng in để ghi hàng loạt

16. Particles | Các hạt
once daily or even weekly
based on the character of processes, history, risk Assessment…
•In other productions less frequent monitoring frequency is considered sufficient
Trong các sản xuất khác, tần suất giám sát ít thường xuyên hơn được coi là đủ
Mỗi lần một ngày hoặc hàng tuần
Dựa trên đặc tính của các quá trình, lịch sử, phân tích rủi ro…

17. Where aseptic activities are performed monitoring should be frequent:
settle plate
volume air sampling
sampling of surface
Swabs,
Prints
Các hoạt động vô trùng được thực hiện giám sát nên thường xuyên:
Đĩa thí nghiệm
Khối lượng mẫu
Swabs
Bản in
Microorganisms
Vi sinh vật

18. Sampling methods should not be in conflict with protection from contamination.
•Monitoring results should be considered when releasing the final product.
•Surfaces and personnel should be monitored after critical activities.
•Additional microbial monitoring is also performed outside manufacturing activities e.g. in the
qualification of systems or after cleaning and sanitation
Phương pháp lẫy mẫu không được làm ô nhiễm
•Kết quả giám sát nên được xem xét khi phát hành thành phẩm
•Các bề mặt và nhân sự phải được giám sát sau khi các hoạt động quan trọng
•Giám sát vi sinh vật bổ sung cũng được thực hiện bên ngoài các hoạt động sản xuất, ví dụ:
thẩm định hệ thống hoặc sau khi làm sạch và vệ sinh
Microorganisms
Vi sinh vật

19. Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products
Annex 1, manufacture of sterile medicinal Product, 14 February 2008
Chương 4 chỉ dẫn GMP EU cho sản phẩm y tế
Phụ lục 1, sản xuất sản phẩm y tế tiệt trùng, 14 tháng 1 năm 2008
Microorganisms
Vi sinh vật

20. MB monitoring of the environment
Contamination of air
Contamination of personnel
Contamination of surfaces
Cleaning efficiency
The overall integrity of the manufacturing process
Personnel‘s skills and knowledge
MB Giám sát môi trường
Ô nhiễm không khí
Ô nhiễm người lao động
Ô nhiễm bề mặt
Độ hiệu quả của việc làm sạch
Tính toàn vẹ của tổng thể hệ thống sản xuất
Kiến thức và kỹ năng người lao động
Monitoring Programme – Types of Data
Chương trình giám sát - Các loại của dữ liệu

21. •Sampling methods should not be in conflict with protection from contamination.
•Monitoring results should be considered when releasing the final product.
•Surfaces and personnel should be monitored after critical activities.
•Additional microbial monitoring is also performed outside manufacturing activities e.g. in the
qualification of systems or after cleaning and sanitation
Phương pháp lẫy mẫu không được làm ô nhiễm
•Kết quả giám sát nên được xem xét khi phát hành thành phẩm
•Các bề mặt và nhân sự phải được giám sát sau khi các hoạt động quan trọng
•Giám sát vi sinh vật bổ sung cũng được thực hiện bên ngoài các hoạt động sản xuất, ví dụ:
thẩm định hệ thống hoặc sau khi làm sạch và vệ sinh
Diagram of MB Monitoring
sơ đồ của giám sát MB

22. •General control scheme
Maintenance efficiency
Handling of material
General operation procedures
Fulfillment of specified standards
–Kế hoạch giám sát tổng thể
Độ hiệu quả trong việc bảo trì
Xử lý nguyên vật liệu
Quy trình vận hành tổng quát
Thực hiện các tiêu chuẩn
Control Schemes
Kế hoạch kiểm soát

23. Batch-Specific Scheme (Process)
Kế hoạch cho lô sản phẩm ( Quá trình)
– Individual characteristics of processes
– information on batch
–possible contamination of product
–Đặc điểm riêng của các quá trìn
–Thông tin của lô
–Các sản phẩm có thể ô nhiễm
Control Schemes
Kế hoạch kiểm soát

24. •Each control should include
–Sampling methods
–Culturing in appropriate media
–Counting of colonies and calculation of concentration
–Identification of detected microorganisms (diagnostics)
Mỗi sự kiểm soát nên bao gồm:
–Phương pháp lấy mẫu
–Nuôi cấy media trong môi trường thích hợp
–Xác định các vi sinh vật được phát hiện (chẩn đoán)
Methodology of MB Control
Phương pháp kiểm soát MB

25. •Methods of detecting MO in air
active (samplers)
passive (settle plates)
Các phương pháp được phát hiện của MO trong không khí
Chủ động ( người lấy mẫu)
Bị động ( đĩa thí nghiệm)
o
Testing of Air Samples
Kiểm tra mẫu khôn khí

26. •Guidelines on the determination of airborne biocontamination
•Guidelines on validation of air samplers
•Guidelines on the determination of biocontamination of surfaces
•Guidelines on the determination of biocontamination of textiles
•Guidelines on validation of washing processes
•Guidelines on the determination of biocontamination of liquids
•Guidelines on training
Các chỉ dẫn trong việc xác định các ô nhiễm vi sinh vật trên không
•Các chỉ dẫn xác nhận của người lấy mẫu không khí
•Các chỉ dẫn trong việc xác định ô nhiễm vi sinh vật bề mặt
•Các chỉ dẫn trong việc xác định ô nhiễm của quần áo
•Các chỉ dẫn trong việc xác nhận quy trình giặt
•Các chỉ dẫn trong việc xác định ô nhiễm vi sinh vật trong môi trường chất lỏng
•Các chỉ dẫn trong việc đào tạo
ISO Standard - ISO14698 – 1
Informative Appendices
Tiêu chuẩn ISO - ISO14698 - 1
Phụ lục cung cấp thông tin

27. •Slit Sampler
•Sieve Sampler
Active Sampling
Lấy mẫu động

28. •Air-liquid Impinger
•Gelatin Pad Sampler
•Centrifugal Sampler
Active Sampling
Lấy mẫu động

29. •Recommended volumes: 0.25 m3 , critical zones 0.5 m3
khối lượng đề xuất: 0.25m³, các khu vực quan trọng 0.5 m³
•Limits| Giới hạn: D - 200 cfu/ m3 ,
C - 100 cfu/ m3 ,
B - 10 cfu/ m3 ,
A – less than1 cfu/ m3
at average at least of
10 measurements
Cấp A – ít hơn trung bình 1cfu/ m³ ít nhất 10 lần đo
Criteria
Tiêu chuẩn

30. •Settle Plate
Passive Sampling
Lấy mẫu bị động

31. •Universal growth media
–Bacteria
–Yeasts
•Standard temperatures and times
•Specific conditions
•Media phát triển toàn cầu
•Vi khuẩn
•men
Incubation and evaluation of settle plates
Ủ và đánh giá đĩa thí nghiệm

32. •Contact plates with the convex surface
•Swab problem
–Room surfaces
–Equipment
–Personnel
Tấm tiếp xúc với bề mặt lồi
Vấn đề swab
Bề mặt phòng
Trang thiết bị
Nhân viên
Sampling of Surfaces
Lấy mẫu các bề mặt

33. •Limits | Giới hạn
–surfaces (diameter 55mm): Các bề mặt (đường kính
55mm)
cấp D - 50 cfu ,
cấp C - 25 cfu ,
cấp B - 5 cfu,
cấp A – less than 1 cfu
at average at least 10 measurements | ít nhất 10 lần
đo
–gloves (five fingers): gang tay 5 năm ngón
Cấp B - 5 cfu,
Cấp A - less than 1 cfu | Ít nhất 1 cfu
Criteria
Tiêu chuẩn

34. Typical liquids:
Các chất lỏng đặc trưng
–water
–Disinfectant solutions
–Cleaning agents
–Solutions pre-strerilization
–Nước
–Dung dịch khử trùng
–Các tác nhân làm sạch
–Các chất hòa ta
Sampling of liquids
Lấy mẫu chất lỏng

35. •Monitoring should be frequent so that the development of resistant strains is
revealed.
•Testing technique is specified according to the expected level of contamination:
•Low or no contamination
–Filtration method
•High level of contamination(> 10 CFU/ml)
–Direct pouring
Cần thường xuyên theo dõi để phát hiện ra sự phát triển của các chủng kháng
thuốc.
Kỹ thuật xét nghiệm được đưa ra theo mức độ ô nhiễm mong đợi
Ô nhiễm thấp hoặc không ô nhiễm
Phương pháp lọc
Mức độ ô nhiễm cao (> 10 cfu/ml)
Sampling of liquids
Lấy mẫu chất lỏng

36. All samples of critical points
Tất cả các mẫu của các điểm tới hạn
–Khu vực sản phẩm được tiếp xúc hoặc vật chứa chính
–Các phát hiện phải được xác định theo nhóm để so sánh với các vi sinh vật có thể
được phân lập từ sản phẩm trong quá trình thử nghiệm độ tiệt trùng.
–Zones in which products are exposed or primary containers
–High findings should be identified at least by family so that they can be compared
to microorganisms that might be isolated from the product during sterility testing.
Identification of Microorganisms
Xác định vi sinh vật

37. General scheme:
–air
–surfaces
–liquids (water, cleaning agents)
Non-production zones
–change rooms, hygiene air-loops, air-locks, stores
Đề án chung:
- Không khí
- Các bề mặt
- Các chất lỏng ( nước, dung dịch làm sạch)
Cơ sở sản xuất
Khu vực không sản xuất
Phòng thay đồ, vệ sinh máy lạnh, khóa máy lạnh, cửa hàng
Manufacturing premises
Selection of Sampling Point
Lựa chọn điểm lấy mẫu

38. •Specific scheme:
–the revealing of possible process or product problems
•Sampling of
–air (active, passive)
–surfaces (critical areas)
–personnel (fingerprints)
–starting materials, liquids (bioburden)
Đề án cụ thể:
Đưa ra các vấn đề về quy trình hoặc sản phẩm có thể xảy ra
Lấy mẫu của
Không khí ( chủ động, bị động)
Các bề mặt (các khu vực quan trọng)
Con người ( vân tay)
Nguyên liệu ban đầu, chất lỏng
Selection of Sampling Point
Lựa chọn điểm lấy mẫu

39. Limits
Giới hạn
–Sampling at non-presence of people(at rest)
- information on air-conditioning efficiency
–Sampling in operation
- informtion on processes
–Internal limits
- alert, action
- use of statistics
Lấy mẫu lúc không có con người ( trạng thái nghỉ)
thông tin về hiệu quả điều hòa không khí
Lấy múc khi vận ành
Thông tin trong quá trình
Giới hạn bên trong
Cảnh báo, hành động
Sử dụng các thống kê
Established Standard
Thiết lập tiêu chuẩn

40. •Purified water(PW)
–sample 10 ml
•Membrane filtration
–limit 100 CFU/ml
–Absence of E. coli and P. Aeruginosa
-Không có E. coli và P. Aeruginosa
Nước tinh khiết (PW)
mẫu 10 ml
Màng lọc
- Giới hạn 100 cfu / ml
Established Standards

41. •Water for injection (WFI)
–sample 100 ml,
–Membrane filtration,
–limit 10 cfu/100ml (sterile),
–Non-pyrogenity
–Nước cho việc tiêm
–Lấy mẫu 100 ml
–Màng lọc,
–giới hạn 10 cfu / 100ml (vô trùng),
–Không gây sốt
MB Check of Starting Materials and Equipment
Kiểm tra MB vật liệunam đầu và thiết bị

42. •Starting materials
•Product „in bulk“
–Filtration before filling
–Total count of MO before sterilization via
•filtration
•thermally
–Non-sterilizable products
-Sterile starting materials (or specified MO)
Nguyên liệu ban đầu
Sản phẩm "số lượng lớn"
Lọc trước khi làm đầy
Tổng số MO trước khi khử trùng qua
Lọc
Nhiệt
Sản phẩm không tiệt trùng - nguyên liệu ban đầu vô
trùng (hoặc MO được chỉ định)
MB Check of Starting Materials and Equipment
Kiểm tra MB vật liệunam đầu và thiết bị

43. Cleaning
Làm sạch
Equipment
–Evaluation of efficiency of disinfectants
–Validation of disinfecting procedures
Các thiết bị
Phân tích độ hiệu quả của khử trùng
Xác nhận quy trình khử trùng
MB Check of Starting Materials and Equipment
Kiểm tra MB vật liệunam đầu và thiết bị

44. Equipment
•Validation of disinfecting procedures
–Qualification of at least three agents (alternation)
–Appropriate concentration and time of acting
–Check agent efficiency on the environment, surfaces, and equipment
–Removal of residues of agents during rinsing
Trang thiết bị
Xác nhận các quy trình khử trùng
Thẩm định ít nhất 3 tác nhân (luân phiên)
Nồng độ và thời gian tác dụng thích hợp
Kiểm tra hiệu quả của tác nhân trên môi trường, bề mặt và thiết bị
Loại bỏ dư lượng của các tác nhân trong quá trình rửa
MB Check of Starting Materials and Equipment
Kiểm tra MB vật liệunam đầu và thiết bị

45. Equipment
Sterilization
–By parts in sterilizers (autoclaves)
–Completely assembled (pure steam, SIP)
Trang thiết bị
Tiệt trùng
- Bởi các bộ phận trong máy tiệt trùng (nồi hấp)
-Được lắp ráp hoàn chỉnh (hơi nước tinh khiết, SIP)
MB Check of Starting Materials and Equipment
Kiểm tra MB vật liệunam đầu và thiết bị

46. Regulation documentation
–Sampling plan
–Sampling procedures
–Procedures of culturing and counting
Tài liệu quy định
-Kế hoạch lấy mẫu
-Quy trình lấy mẫu
-Quy trình nuôi cấy và đếm
Key Elements of Programme
Yếu tố chủ chốt của chương trường

47. Training of personnel
•Recording documentation and hand-over of results
–Comprehensible stating of data
–Average (mean) value
–Alert and action limits
Đào tạo nhân sự
Ghi chép tài liệu và bàn giao kết quả
-Thông báo dễ hiểu về dữ liệu
-Giá trị trung bình (trung bình)
-Cảnh báo và giới hạn hành động
Key Elements of Programme
Yếu tố chủ chốt của chương trường

48. In the evaluation of MB results, trends are far more significant than
single results
Making of analyses is influenced by:
Khi đánh giá kết quả MB, xu hướng có ý nghĩa hơn nhiều so với các
kết quả đơn lẻ
Việc thực hiện các phân tích bị ảnh hưởng bởi:-
–Importance and criticality of information
–Topicality of data
–Possibility of statistical evaluation
-Tầm quan trọng và mức độ quan trọng của thông tin
-Tính chủ đề của dữ liệu
-Khả năng đánh giá thống kê
Key Elements of Programme
Yếu tố chủ chốt của chương trường

49. Control Diagram
Sơ đồ kiểm soát

50. Regulation Graph

51. Regulation Graph

52. Regulation Graph
Value out of control limits (zone A)
Dữ liệu mất giới hạn kiểm soát (vùng A)
9 values at the level of zone C or below
9 giá trị tại khu vùng C

53. Regulation Graph

54. Các ví dụ về xu hướng

55. Determination of alert and
action limits | Xác định giới hạn cảnh báo và hành động
Upon agreement – based on data
Limits that exceed normal level but fall within specified USL
Theo thỏa thuận - dựa trên dữ liệu
Giới hạn vượt quá mức bình thường nhưng nằm trong USL được chỉ định
Đánh giá thống kê dữ liệu
Statistical evaluation of data
alert 1.65 x SD above average (95 % level - one-tailed test)
action 2.5 ÷ 3 SD above average
4.6 x mean
2.33 x d+mean

56. Hành động khi nào và như thế nào?
•When action limits are exceeded
•According to problem nature
–Finding in the critical zone
–High finding in air-lock
•According to process nature
–Aseptic
–With terminal sterilization
Khi vượt quá giới hạn hành động
Theo bản chất vấn đề
Tìm kiếm trong vùng quan trọng
Phát hiện cao trong khóa không khí
Theo bản chất quy trình
Vô trùng
Với khử trùng đầu cuối

57. Hành động khi nào và như thế nào?
According to product nature
preserved
intrinsically antimicrobial
According to type contamination
G+
G -
Spore-forming
Moulds
Theo tính chất sản phẩm
bảo quản
về bản chất kháng khuẩn
Theo loại ô nhiễm
G +
G -
Hình thành bào tử
Khuôn mẫu