semoga bermanfaat :)

1. RESUME TOKSIKOLOGI
“KINETIKA TOKSIKAN”
(BOOK: LU’S BASIC TOXICOLOGY 4th EDITION)
OL EH:
AS TRIANI
N1111 2 3 3 8
TOKS IKOLOGI (B)
FAKULTAS FARMAS I
UNI V ERS I TAS HASANUDDIN
2014

2.  Toksikan hanya mampu melukai jika telah
diabsorpsi oleh organisme. Ada beberapa rute
absorpsi yang dapat dilalui oleh toksikan yaitu
melalui kulit, saluran GI, paru-paru dan rute minor
lainnya.
 Intensitas efek dari zat kimia pada organisme
tergantung dari konsentrasi toksikan pada organ
target tertentu.
 Konsentrasi tidak hanya tergantung pada dosis
pemberian tapi juga faktor lainnya seperti absorpsi,
distribusi, pengikatan, dan ekskresi

3. Difusi Pasif
 Kebanyakan toksikan melalui membran sel secara difusi pasif
 Rata-rata jalur dihubungkan secara langsung melalui gradien
konsentrasi
 Banyak toksikan terionisasi, bentuk terionisasi ini biasanya tidak
dapat berpenetrasi ke dalam membran sel karena kelarutannya
dalam lemak kurang sedangkan bentuk tak terionisasi sangat
mungkin untuk berpenetrasi karena kelarutannya dlam lipid
cukup untuk menembus membran sel. Sehingga laju penetrasi
tergantung pada kelarutan dalam lipid.
 Keberadaan dari ionisasi as. organik lemah dan basah tergantung
dari pH medium.
Ex: As. Benzoat melalui difusi difasilitasi dalam lingkungan asam

5. Filtrasi
 Membran kapiler dan glomeruli mempunyai luas celah
relatif (sekitar 70 nm) dan membolehkan molekul yang
lebih kecil dari albumin (BM: 60.000 dalton) untuk
melewatinya. Bagian besar aliran air melalui celah ini
akibat dari hidrostatik dan/atau tekanan osmotik dan
dapat bertindak sebagai pembawa toksikan.
 celah pada kebanyakan sel relatif kecil (sekitar 4 nm)
dan hanya membolehkan zat kimia dengan BM 100-200
yang dapat melaluinya.
 Molekul zat kimia yang besar dapat tersaring ke dalam
dan keluar sel dengan membentuk kesetimbangan
antara konsentrasi dalam plasma dan konsentrasi cairan
ekstraseluler, tapi tidak dapat melakukan filtrasi antara
ekstraseluler dan cairan intraseluler

6. Carrier-mediated Transport/ Transpor
terfasilitasi
Formasi ini melibatkan suatu kompleks
antara zat kimia dan pembawa
makromolekuler pada satu sisi membran.
Kemudian kompleks tersebut berdifusi
pada sisi lain dari membran yang
menghasilkan zat kimia. Setelah itu
pembawa kembali ke permukaan semula
untuk mengulangi proses transpor.

7. Lanjutan...
Transpor aktif melibatkan suatu pembawa yang
memindahkan molekul melalui membran melawan
gradien konsentrasi, jika molekul adalah ion, maka
akan melawan gradien elektrokimia. Hal tsb
membutuhkan pengeluaran energi metabolik dan
dapat dihambat oleh racun yang bergabung dengan
metabolisme sel.
 Difusi Difasilitasi sama dengan transpor aktif tapi
molekul tidak berpindah dengan melawan gradien
konsentrasi. Proses ini tidak tergantung pada energi
sehingga metabolik racun tidak dapat menghambat
proses ini.

8. Ditelan oleh Sel (Endositosis)
 Partikel-partikel dapat ditelan oleh sel. Ketika
partikelnya padat, prosesnya disebut fagositosis
dan ketika partikelnya berupa cairan disebut
pinositosis.
 Seperti pada sistem transpor spesial yang
penting untuk menghilangkan bahan partikulat
dari alveoli dan substansi toksik tertentu dari
darah oleh sistem retikuloendhotelia.
 Absorpsi dari karagenan (BM: 40.000) di usus
juga melalui proses ini.

9.  Rute utama toksikan diabsorpsi melalui saluran
GI, paru-paru dan kulit tetapi dalam studi
toksikologi juga terdapat jalur khusus seperti
intraperitonial, intramuskular, dan juga
digunakan injeksi subkutan.
 Beberapa toksikan seperti 5-fluorouracil,
thallium, diketahui diabsorpsi dengan baik pada
intestinal melalui sistem transpor aktif dan
bahan particulat seperti azo dyes dan
polystyrene latex dapat masuk ke intestinal
melalui pinositosis.

10. Saluran GI
 Banyak toksikan yang dapat masuk melalui saluran GI
seperti melalui makanan dan air atau obat-obatan atau tipe
zat kimia lainnya. Kebanyakan toksikan tidak
menimbulkan efek toksik apaun kecuali jika diabsorpsi.
 Usus merupakan tempat yang signifikan untuk absorpsi,
khususnya untuk asam lemah yang akan berada pada
bentuk diffusible, tidak terionisasi, larut lipid. Disamping
itu, basa lemah akan terionisasi dengan tinggi pada cairan
lambung yang asam sehingga tidak bersifat cepat
diabsorpsi.
 Asam lemah akan berada dalam bentuk terionisasi dalam
plasma dan dibawa sedangkan basa lemah akan berada
dalam bentu tak-terion dan dapat disebar kembali ke usus.

12. Saluran Pernapasan
 Tempat absorpsi utama pada slauran pernapasan adalah pada
alveoli di paru-paru. Khususnya untuk gas-gas seperti karbon
monoksida, nitrogen oksida, dan sulfur dioksida dan untuk
cairan yang menguap seperti benzen dan karbon tetraklorida.
Mereka cepat diabsorpsi melalui area alveolar, aliran darah
tinggi, dan dengan darah udara alveolar.
 Tingkat penyerapan tergantung pada kelarutan gas dalam
darah: semakin larut itu, semakin cepat penyerapan.
 Selain gas dan uap, aerosol cair dan partikel udara juga dapat
diserap Secara umum, partikel besar tidak masuk ke saluran
pernapasan, mereka disimpan dalam hidung dan dibuang
dengan menyeka, meniup, dan bersin. Partikel yang sangat
kecil kemungkinan akan dihembuskan atau disimpan di
berbagai bagian saluran pernapasan.

13. • Partikel yang lebih kecil disimpan dalam trakea,
bronkus, dan bronchioli dan kemudian baik
disedot ke eskalator mukosiliar atau ditelan oleh
fagosit. Partikel yang dilakukan oleh eskalator
akan batuk atau tertelan. Fagosit dengan partikel
ditelan akan diserap ke dalam limfatik. Beberapa
partikel bebas juga dapat bermigrasi ke dalam
limfatik. Partikel larut dapat diserap melalui epitel
ke dalam darah.

14. Kulit
 Beberapa bahan kimia dapat diserap melalui kulit
dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan efek
sistemik. Kimia A dapat diserap melalui folikel
rambut atau melalui sel-sel kelenjar keringat atau
dari kelenjar sebaceous. Ini merupakan rute minor
untuk penyerapan karena hanya ada luas permukaan
kecil dari kulit. Oleh karena itu, penyerapan
perkutan dari bahan kimia yang pada dasarnya
melalui kulit yang tepat, yang terdiri dari epidermis
dan dermis

15. Lanjutan...
 Penyerapan perkutan tahap pertama adalah difusi racun melalui epidermis,
yang terutama stratum korneum adalah hambatan yang paling penting.
Stratum corneum terdiri dari beberapa lapisan tipis, kohesif, sel-sel mati yang
mengandung bahan tahan bahan kimia (filamen protein).
 Penyerapan perkutan tahap kedua adalah difusi racun melalui dermis, yang
berisi berpori, non selektif, media difusi berair. Oleh karena itu kurang efektif
sebagai penghalang dari stratum corneum, dan, sebagai akibatnya, abrasi atau
penghapusan yang terakhir menyebabkan peningkatan yang ditandai dalam
penyerapan perkutan.
 Asam, alkali, dan gas mustard juga akan meningkatkan penyerapan dengan
merusak barrier. Beberapa pelarut, terutama dimetil sulfoksida (DMSO), juga
meningkatkan permeabilitas kulit.

16.  Penghalang/ Barrier
Penghalang darah-otak terletak di dinding kapiler. Sel-sel endotel kapiler
erat bergabung, meninggalkan sedikit atau tidak ada pori-pori antara sel-sel
ini. Dengan demikian, racun harus melewati endotelium kapiler itu
sendiri. Kurangnya vesikel dalam sel-sel semakin mengurangi
kemampuan transportasinya.
 Penetrasi racun ke dalam otak tergantung pada kelarutan lemaknya.
Contoh yang beredar adalah racun metil merkuri, yang mudah memasuki
otak dan toksisitas utama yang terletak di sistem saraf pusat. Sebaliknya,
senyawa merkuri anorganik tidak larut lemak, tidak mudah masuk ke
otak, dan memberi efek yang merugikan utamanya bukan pada otak
tetapi pada ginjal.
 Hambatan lain yang juga hadir dalam organ seperti mata dan testis.
Selain itu, eritrosit memainkan peran yang menarik dalam distribusi
toksikan tertentu.

17. Pengikatan dan penyimpanan
Terdapat 2 jenis ikatan :
 Jenis ikatan kovalen, tidak dapat diubah
dan, secara umum, terkait dengan efek
toksik yang signifikan.
 Ikatan nonkovalen biasanya menyumbang
sebagian besar dari dosis dan reversibel.
Oleh karena itu, proses ini memainkan
peran penting dalam distribusi racun di
berbagai organ dan jaringan.

18. Lanjutan...
 Protein plasma dapat mengikatkan konstituen fisiologis normal dalam
tubuh serta banyak senyawa asing.
 Hati dan ginjal memiliki kapasitas yang lebih tinggi untuk mengikat
bahan kimia. Karakteristik ini mungkin dihubungkan dengan
metabolik dan fungsi ekskresinya
 Jaringan adipose merupakan tempat penyimpanan substansi larut-lipid
yang penting seperti DDT, dieldrin, and polychlorinated
biphenyls (PCB).
 Tulang adalah tempat mayor ontuk penyimpanan toksin seperti
fluoride dan strontium

19. Setelah penyerapan dan distribusi dalam
organisme, racun diekskresikan, cepat atau
lambat. Indikator yang berlaku umum dari
tingkat penghapusan racun adalah “Waktu
paruh" (t1/2), yang merupakan waktu yang
dibutuhkan untuk 50% nya dihapus dari aliran
darah.

20. Ekskresi urinaria
 Ginjal menghilangkan racun dari tubuh dengan mekanisme yang sama dengan
yang digunakan dalam penghapusan produk akhir dari metabolisme normal,
yaitu, filtrasi glomerulus, tubular difusi, dan sekresi tubular.
 Kapiler glomerulus memiliki pori-pori besar (70nm); Oleh karena itu, sebagian
besar racun akan disaring di glomerulus, kecuali yang sangat besar (lebih dari
60.000 dalton) atau erat terikat pada protein plasma.
 Setelah racun memasuki filtrat glomerular, salah satu akan diserap kembali
dengan pasif melalui tubular sel yang memiliki koefisien partisi lipid tinggi / air
atau tetap dalam lumen tubular dan bisa dikeluarkan jika itu adalah senyawa
polar. Sebuah racun juga dapat diekskresikan melalui tubulus ke dalam urin
oleh difusi pasif.

21. Ekskresi billiary
 Hati juga merupakan organ penting bagi ekskresi
racun, terutama untuk senyawa dengan polaritas
tinggi (anionik dan kationik), konjugat senyawa
terikat pada protein plasma, dan senyawa dengan
berat molekul lebih besar dari 300.
 Secara umum, setelah senyawa tersebut di empedu,
mereka tidak diserap ke dalam darah dan
diekskresikan melalui feses. Namun, ada
pengecualian, seperti konjugat glukuronida, yang
dapat dihidrolisis oleh flora usus, memungkinkan
reabsorpsi dari toksikan bebas.

22. Paru-paru
 Zat yang ada dalam fase gas pada suhu tubuh
diekskresikan terutama oleh paru-paru. Cairan yang
mudah menguap juga mudah diekskresikan melalui
udara.
 Cairan sangat larut seperti kloroform dan halotan
diekskresikan lambat karena penyimpanan mereka
dalam jaringan adiposa dan volume ventilasi yang
terbatas.
 Ekskresi racun dari paru-paru dilakukan dengan
difusi sederhana melalui membran sel.

23. Rute lain
 Keringat dan air liur juga rute kecil ekskresi
toksikan.
 Ekskresi juga dengan difusi; sehingga hanya terbatas
pada terionisasi dan bentuk larut-lipid dari toksikan.
 Zat yang diekskresikan dalam air liur biasanya
ditelan dan kemudian memungkinkan untuk
penyerapan di saluran GI

24.  Sifat dan intensitas efek bahan kimia tergantung pada konsentrasi di lokasi
aksi, yaitu dosis efektif cukup daripada dosis yang diberikan.
 Pengikatan racun dalam jaringan akan meningkatkan level, sedangkan
hambatan jaringan cenderung mengurangi tingkatan. Karena tingkat darah
lebih mudah ditentukan, terutama selama waktu periode itu adalah
parameter yang sering digunakan dalam studi toksikokinetik.
 Sementara racun yang diserap, tingkat darahnya naik. Sementara itu,
tingkat ekskresinya, biotransformasi dan distribusi ke organ dan jaringan
lain juga meningkat. Kurva yang menggambarkan tingkat darah terhadap
waktu dan daerah di bawah kurva (AUC) adalah alat yang berguna dalam
toksikokinetik.

25. TERIMA KASIH...