Metastatik Böbrek Kanserinde Hedefe Yönelik Tedavi ve Tam Yanıt Meta-Analiz

1. Metastatik Böbrek Kanserinde
Hedefe Yönelik Tedavi ve Tam Yanıt
Meta-analiz
Dr.Ömer Barış Yücel
Companion
Journal,2014

2. Giriş
Son yıllarda metastatik böbrek hücreli tümörlere(mRCC)
yaklaşım değişmiştir.
Değişim 90lı yıllarda sitokin bazlı immunoterapilerle
başlamıştır.
Interlökin 2 (IL2)
İnterferon alfa (IFN)
İlk başından itibaren, tedaviye tam cevabın
progresyonsuz sağ kalım (PFS)
Genel sağ kalım (OS) avantajı sağlayacağı anlaşılmıştır.
Ancak çok az metastatik hastada tam cevap alınabilir.

3. Giriş
Son on yılda, mRCC için birçok ilaç ortaya çıktı.
Bunların bir kısmı antianjiogenetik ilaçlardır.
Neoplastik anjiogenezi, VEGF yi direkt bloklayan
bevacizumab
VEGF reseptörlerini bloklayan tirozin kinaz inhibitörleri
Bu ilaçlar immunoterapilere göre daha fazla
progresyonsuz sağ kalım sağlamıştır.
Ancak tedaviye tam cevapta yada kanserin küründe
belirgin bir üstünlükleri saptanamamıştır.

4. Giriş
Bu yazı bir metaanalizdir.
Antianjiogenetik ilaçlar vs placebo yada
immunoterapi
mRCC de tedaviye tam cevap açısından karşılaştırma
yapar.

5. Giriş
Bevacizumab Sunitinib

6. Giriş
Sorafenib Pazopanib

7. Hastalar & Metod
1. Verilerin tanımı
Antianjiogenetikler ile tedavi ( Sunitinib, Sorafenib,
Pazopanib, Bevacizumab) deney grubu
Diğer tedaviler standart tedavi olarak kabul edildi.
Tedaviye tam cevap, ana veri olarak kabul edildi,iki kol
arasındaki farklara bakıldı.

8. Hastalar & Metod
2.Çalışmaların seçimi
Ocak 2000 – Eylül 2012
PubMed, İngilizce yayınlar
mRCC’de öncelikli tedavi olarak antianjiogenetiklerin
kullanıldığı,
Randomize kontrollü ,
Tam cevap oranının belirtildiği çalışmalar
Sadece faz 2 yada 3 çalışmalar

9. Hastalar & Metod
3.Verilerin seçimi
İki ayrı yazar, bağımsız olarak
PRISMA (Preffered Reporting Items for Systematic review
and Meta-Analysis) ilkesiyle
Görüş ayrılıkları, konsensus oluşturularak çözüldü.
Her çalışma , ilk yazar ismi, yayın yılı, çalışma fazı, hasta
sayısı, ilaç tipi/sınıfı (bevacizumab yada TKI), ortalama
yaş, ortalama takip süresi, ortalama tedavi süresi,
ortalama progresyonsuz yaşam süresi açısından
incelendi.

10. Hastalar & Metod
4.İstatistik Metodu
Tam cevaplı hastaların her bir gruptaki oranı ,%95
güvenlik aralığı ile hesaplandı.
Relatif riskler de hesaplandı.
Çalışmanın kalitesi Jadad skalası ile değerlendirildi.

11. Sonuçlar
Arama sonucu :54 sonuç
28 çalışma elendi.
retrorespektif çalışma
editör görüşü, yada review
aynı veriler
Kalan 26 full-text makale incelendi ve 11 makale elendi
Randomize tedavi sonlandırma çalışması çalışması
Antianjiogenetikleri içermiyor.
Kalan 15 çalışmanın 10 ‘u elendi
İki kolda da aynı antianjiogenetiki kullanmış.
Sorafenib ile placebo karşılaştıran bir çalışma, hastalar öncesinde
sitokinlerle tedavi edildiği için elendi.

12. Sonuçlar

13. Sonuçlar
Birbirine denk kalitede, uygun 5 makale kaldı
4 randomize faz 3 çalışması
1 randomize çift kör faz iki çalışması
2 çalışma: Bevacizumab+IFN & IFN +/- placebo
2 çalışma: Sorafenib/Pazopanib & placebo
1 çalışma: Sunitinib & IFN

14. Sonuçlar

15. Sonuçlar
2747 hasta incelendi.Bunlardan;
2608 hasta tümör cevabı incelemesi için uygun
Berrak hücreli kanser tanısı ve saptanabilir hastalığı var
1393 hasta antianjiogenetik tedavi grubunda
631 bevacizumab
375 sunitinib
290 pazopanib
97 sorafenib
1215 hasta kontrol grubunda
1070 IFN
145 placebo

16. Sonuçlar
1. Tam cevap insidansı
Deney grubunda 1393 hastanın 28’inde tam cevap
İnsidans: % 2.0 ( 1.2 - 2.8)
Kontrol grubunda 1215 hastanın 17’sinde tam cevap
İnsidans: % 1.4 ( 0.7- 2.1)

17. Sonuçlar
1. Tam cevap insidansı
İlaçlara göre ayrım yapılırsa,
Bevacizumab: 16/631 İnsidans:%2.5 (1.2-3.8)
Tirozinkinaz inh.: 12 / 762 İnsidans:%1.6 (0.1-2.5)

18. Sonuçlar
2. Tam cevap ihtimali (relatif risk)
Antianjiogenetikle tedavi edilenlerde kontrol grubuna göre;
Relatif risk 1.52 olarak ölçüldü.
Bevacizumab
Relatif risk 1.28 olarak ölçüldü.
Tirozin kinaz inhibitörleri
Relatif risk 2.01 olarak ölçüldü.
İli grup arasında rada anlamlı fark yok

19. Sonuçlar
3. Çalışmaların Kalitesi
Randomize tedavi kuralları bütün çalışmalarda gözetilmiş.
Görüntülemeler bağımsız bir komite tarafından
değerlendirilmiş.(bevacizumab hariç)
Tümör cevabı “Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors (RECIST)” kriterlerine göre
Çalışmaların ortalama Jadad skoru 3.8 (0-5)

21. Tartışma
Ölçülebilir lezyon, en geniş tek çap (WHO iki dik çap)
DG ile 20 mm.den büyük,
BT ile 10 mm.den büyük
Organ başına 5, maksimum 10 lezyon
Kısmi yanıt,ilk bulguların ≥% 30 azalma (WHO ≥50)
İlerleyici hastalık, ≥% 20 artması veya yeni lezyon ortaya
çıkması (WHO≥ %25)
Tam yanıt, lezyonların tamamen kaybolması
RECIST

22. Tartışma
Tam yanıt alınması nadirdir.
Metastazlı hastaların ssağ kalımına olumlu
Sunitinib, sorafenib, pazopanib ve bevacizumab için <%3
CR
Randomize kontrollü çalışmalar değerlendirildi ve
Antianjiogenetik çeşidine göre farklılık göstermeyen
ortalama %2 tam cevap insidansı

23. Tartışma
Tam yanıta ulaşan mRCC hastaları hala bir azınlık.
Bu sonuçlar sıklıkla ilaç tedavilerinin; cerrahi, radyoterapi ya da
ikisiyle birden kombine edilmesi sonucunda
Güncel bir retrospektif analizde, Albiges ve ark.
sadece TKI ya da lokal tedavilerle kombinasyon
Tam yanıt gösteren mRCC hastalarının en büyük serisi
3 grup hasta
Tam yanıtta tedaviyi kesen
Bir süre daha kullanan
Progresyona kadar kullanan
Tam yanıttan sonra terapiyi sonlandıranlarda daha yüksek
relaps

24. Tartışma
Johannsen ve ark.
TKI alan 266 hasta
Yalnızca medikal terapi ile %1.8 tam cevap
TKI + cerrahi ile %4.5 tam cevap
Tüm grup için tedavisiz ortanca progresyonsuz sağ kalım 7,5
ay
Sadegni ve ark,
Tam cevaba ulaşınca,
Tedavinin kesilmesinden sonra progresyonsuz sağ kalım= 10
ay
Uzun sürvi için major prediktif etkenler
1. Tedaviye tam cevap
2. Heng iyi prognoz kriterleri

25. Tartışma
Heng iyi progroz kriterleri
Karnofsky <%80
Tanıdan metastaza kadar geçen süre <1 yıl
Anemi
Hiperkalsemi
Trombositoz
Lökositoz
Düşük riskli hastada ve az sayıda metastazda (1-2) tam cevap
daha fazla (ileri çalışmalar ile doğrulanmalı)
Tümör yükü azaldıkça, başlangıçtaki prognostik sınıftan
bağımsız olarak, sağ kalım artar.

26. Tartışma
Antianjiogenetikler sitotoksik değil, sitotaksik
Tam yanıt oluşturmadaki yetersizliklerinin nedeni bu olabilir.
Lokalize hastalarda, neoadjuvan terapi,
Neoplastik kütlede bir azalma
Daha az agresif cerrahi gereksinimi
Rezidü böbrek fonksiyonlarının daha iyi olmasıyla
sonuçlanabilir.
Metastatik hastalıkta, neoadjuvan tedavi,
Metastazektomiye imkaan
Daha iyi onkolojik sonuçlar elde edilebilir.
Tümörün tedaviye yanıtıyla ilgili bir in vivo duyarlılık testi sağlar

27. Tartışma
Şuanki verilerle, neoadjuvan terapi;
Non-metastatik hastalıkta
Küçük kitlelerde (<7cm) etkili
Cerrahiyi olumlu etkiler
Metastatik hastalıkta
lkn
Mevcut çalışmalardaki sonuçlar, tedaviye cevap
açısından, neoadjuvan olarak kullanımına izin
vermemekte

28. Tartışma
Metaanalizin sonucu, mRCC’nin ilk basamak tedavisinde,
antianjiogenetiklerin, sitokin ya da plasebo ile
karşılaştırıldığında tam yanıt oranını artırmata etkisiz
olduğudur.
Bu kanıtın kalitesi dahil edilen çalışmaların ortalama
Jadad skorlarının yüksekliğine dayanmakta.

29. Tartışma
Sonucu etkileyen kısıtlamalar;
Hasta verisine değil,mevcut çalışmalara dayanan bir
metaanaliz
Hasta komorbiditeleri, hastalığın yaygınlığı ve diğer olası
prognostik etkenler dahil edilememiştir.
Tüm çalışmalar ağır komorbiditesi olmayan hastalarla
Tam doz tedavi alma, tam yanıta ulaşma olasıkları daha fazla

30. Sonuç
Antianjiogenetiklerin kullanılması metastatik RCC’li
hastaların yaşam beklentilerini anlamlı düzeyde
değiştirmiştir.
Bunlar klinik pratiğe dahil olduktan sonra progresyonsuz
sağ kalımda ve genel sağ kalımda iyileşme görülmüştür.
Buna rağmen bu metaanalize göre;
Tam yanıt mRCC’de nadirdir.
Antianjiogenetiklerin tam yanıt oranları, bu hastalığın kürünü
sağlayabildiklerini sorgulatır.

31. Değerlendirme

32. Değerlendirme
1. Sonuçların geçerliliği
2. Sonuçlar
3. Sonuçların güncel pratiğe uygulanabilirliliği

33. Sonuçların geçerliliği
Mantıklı ve klinik olarak odaklanmış soru
mRCC de antianjiogenetiklerin tam cevap oluşturma
oranları
Dahil etme kriterleri
Randomize kontrollü çalışma
Antianjiogenetiklerle tedavi edilme
Tam metne ulaşılabilme
Aynı araştırmacılar bir grup hastayı birkaç deneylerde
kullandılarsa, en yenisi alınmış
İlk tedavi olarak antianjiogenetiklerin kullanılması
Sadece ingilizce yayınlar

34. Sonuçların geçerliliği
Detaylı araştırma yapılmış mı?
PubMed 2000-2012
Randomize kontrollü çalışmalar
Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Bevacizumab, mRCC
kelimeleri
Sadece ingilizce çalışmalar

35. Sonuçların geçerliliği
Tekrarlanabilir mi?
İki ayrı araştırmacı bağımsız bir şekilde standartlara uygun
değerlendirme yapmıştır.
Tartışmalı durumlarda anlaşmaya varılmıştır.
PRISMA kriterleri

37. Sonuçların geçerliliği
Jadad skalası (0-5)
1. Randomize?
2. Randomizasyon metodu verilmiş mi?
3. Çift kör?
4. Çift kör metodu verilmiş mi?
5. Çalışmadan çıkanların nedeni tarif edilmiş mi?
6. Randomizasyon metodu uygun değilse
Doğum tarihi sırasına, hastane numarasına
randomizasyon
7. Çift kör metodu uygun değilse
Ilaç tadavisinde oral vs iv verilen gruplar
Değerlendirilen 5 çalışmanın ortalama skoru 3.8

38. Sonuçlar
Çalışmalar arası sonuçlar benzer mi
 Evet

39. Hasta tedavisi için nasıl
kullanılabilir?
Klinik olan önemli sonuçlar değerlendirilmiş mi?
Hayır, sadece tam cevaba ulaşma değerlendirilmiş.
Maliyet?
Değerlendirilmemiştir
Yan etkiler/ riskler?
Değerlendirilmemiş
Hasta tercihi değerlendirilmiş mi?
Hayır

40. Sonuç
5 kanıt düzeyi yüksek, kaliteli randomize kontrollü
çalışmanın değerlendirildiği bir metaanaliz
Kanıt düzeyi yüksek
Tam cevaba ulaşma değerlendirilmiş.
İlaçlar arası anlamlı fark yok
Tam cevap nadir.