Onkolojide hedefe yonelik tedaviler.

1. Solid Tümörlerde Hedefe
Yönelik Tedaviler
Prof. Dr. Zafer Akçalı
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları A.B.D. Tıbbi Onkoloji B.D.

2.  Tamoksifen gibi bazı hormon karşıtı ilaçları
saymazsak,
hedefe yönelik kullanılan ilk antineoplastik
ilaç olarak,
1998 yılında HER-2 pozitif metastatik meme
kanserlerinde kullanım için FDA onayı alınan
Trastuzumab sayılabilir.

3. Hedefe Yönelik Olmayan
Tedaviler

6. Hedefler

12. Hedefe yönelik tedaviler
Gen ifadesini Retinoidler, reksinoidler
düzenleyenler
Interlökin 2 algaç toksini Denileukin diftitox
Monoklonal antikor Alemtuzumab, setuksimab, gemtuzumab,
ibritumomab tiuxetan, panitumumab,
trastuzumab, rituximab, 131I-tositumomab,
pertuzumab,
mTOR kinaz baskılayıcı Temsirolimus, everolimus
Proteozom baskılayıcı Bortezomib
Reseptor tirozin kinaz Dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib
baskılayıcı mesilat, lapatinib, semaksanib, sorafenib,
sunitinib, regorafenib, neratinib, vandetanib,
vemurafenib, dabrafenib, trametinib
Lenfositleri etkinleştiren İpilimumab, MDX-1106

13. Anjiogenez – Yeni damar oluşumu
A, 1 mm3 den küçük tümörler oksijen ve besinleri komşu damarlardan yayılmayla alır.
B, Daha büyük tümörler damar ağına ihtiyaç duyar. Tümor çevre damarlardaki endotel
hücrelerinin göç, çoğalma ve yeni damar oluşturmasını sağlayacak maddeler salgılar.
C, Damarlarına kavuşan tümörün büyümesi kolaylaşır.

14. Anjiogenez

15. Anjiogenez

16. Yeni damar oluşumu, hedefler

17. VEGF-R
 VEGF karşılayıcıları (reseptörleri)
uyarıldığında birleşir (dimerizasyon),
fosforlanır (fosforizasyon), hücre içi tirozin
kinaz sistemi etkinleşir (aktivasyon)
 VEGFR-1 ve -2, damar hücrelerinde olduğu
gibi, çeşitli tümör hücrelerinde de bulunur.
 VEGFR-2, tümör damarlanması için gereken
bütün işlemleri yaptırabilir

18. Çoğalmayı, metastazı önleyen antikorlar
 Trastuzumab, Meme CA, c-erbB2’ye karşı,
1998
 Bevasizumab, kolon kanseri, V-EGF’ye karşı,
2004
 Setuksimab, kolon kanseri, EGFR’ye (c-
erbB1) karşı, 2004
 Panitumumab, kolon kanseri, EGFR’ye karşı,
2007

19. EGF, EGFR, VEGF, VEGFR

20. Bevasizumab (Altuzan ® =Avastin®)
 Yapay olarak elde edilmiş, VEGF’e karşı
oluşturulmuş, insana ait kısımlar içeren
(humanized), monoklonal bir antikor

21. Bevasizumab

22. Bevasizumab
 Yara iyileşmesini geciktirir, kanama,
hipertansiyon, trombozlara sebep olabilir
 Diyabetik retinopati tedavisinde de
kullanılmaktadır
 Metastatik kolon kanseri 1. basamak
tedavisinde 5-FU+FA+irinotekan tedavisine
eklendiğinde sağkalım süresini 4,7 ay uzattı

23. Bevasizumab
 İleri evre küçük hücreli olmayan ve skuamoz
hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarında
karboplatin ve paklitaksel tedavisine
eklendiğinde sağkalım süresini 2,3 ay uzattı.
Sağkalımın 1 yıldan uzun olmasını sağlayan
ilk tedavi.
 Meme kanserinde 1. basamak tedavide
hastalığın ilerlemesini geciktiriyor

24. Figure 2 Potential mechanisms of action of bevacizumab on tumor vasculature
” Figure adapted with permission fom Jain RK (2001) Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy:
a new paradigm for combination therapy. Nat Med 7: 987–989 © (2001) Nature Publishing Group.”
Jain RK et al. (2006) Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer
Nat Clin Pract Oncol 3: 24–40 doi:10.1038/ncponc0403

25. Bevasizumab - etki yolu
 Karsinom hücrelerinin bulunduğu ortamda
damarlanma fazla ancak damarlar ince, kan
akımı düzensiz. Hücreler-arası sıvı basıncı
yüksek, bölgesel hipoksi var. Bu yüzden
antineoplastik ilaçların etkisi ve dokuya
ulaşımı azalmış
 Yeni damar oluşumu önlenir, gelişmemiş
damarlar ortadan kalkarsa bir süre için
hipoksi düzelir, ilaçların dokuya geçişi
kolaylaşır

26. Bevasizumab - etki yolu
 Bevasizumab tüm kanserli hücreleri
öldüremez, ayrıca bir süre sonra damarlanma
iyice bozulunca tümör hücreleri tekrar
hipoksik kalır ve kemoterapi ilaçlarının
dokuya ulaşması azalır
 Bevasizumab sitotoksik ilaçlarla birlikte
kullanılmalı
 Beyinde radyasyon nekrozu tedavisinde tek
başına etkili

27. Akciğer Kanseri
 Bevasizumab (anti- VEGF): 99 hastalık bir II. aşama
çalışmada, 6 hastada akciğer içine ciddi kanama
gelişmiş, 4’ü ölmüş bu hastaların 4’ü skuamoz
hücreli, 2’si adenokanser
 Akciğer içine kanama riski olduğu için skuamoz
hücreli akciğer kanserlerinde önerilmemektedir
 Bir yıllık sağkalım üzerine etkisi anlamlı: 12,3 aya
karşılık, 10,3 ay

28. Anjiogenez - EGFR

29. EGFR ailesi (c-erb B1, B2, B3, B4)

30. EGFR ailesi algaçları ve bağlananlar

31. EGFR ailesi
 EGFR’e karşı tedaviler, tümör hücresinin
çoğalmasını veya damar yaptırıcı maddeler
salgılamasını önlüyor
 Bu reseptörlerle ilgili ilk ilaç c-erbB2
reseptörüne karşı kullanıldı (trastuzumab)

32. EGFR ailesi
 c-erbB2 = HER2 (Human EGF Receptor 2)
 İfadesinin fazla olduğu hücrelerde malign
dönüşüme yol açar
 Dolaylı olarak yeni damar oluşumu sağlayan
maddeler de salgılatır

33. Trastuzumab – (Herceptin ®)
 c-erbB2 ifadesi meme kanserli hastaların
%25-30’unda 100 kat artmış
 Şimerik (fare + insan) monoklonal antikor
 İfadesi artmış bulunan meme (ve mide)
kanserli hastalarda tek başına veya
kemoterapi ilaçlarıyla birlikte kullanıldığında
etkili

34. Setuksimab (Erbitux®)
 Setuksimab (anti-EGFR) antikordur
 K-ras mutasyonu olmayan metastatik kolon
karsinomlu hastalarda etkili
 Skuamoz hücreli baş-boyun kanserlerinde etkili
 Metastatik akciğer kanserli hastalarda, sisplatin +
vinorelbin tedavisine eklendiğinde sağkalım farkı
bulunmuş: 11,3’e karşılık 10,1 ay. Skuamoz
kanserlerde kullanılabilir.

35. EGFR TKİ - Anilinoquinazolinler
 TKİ (Küçük moleküller olarak da bilinirler)
Ağızdan alınırlar, antikor değildirler.
 Yeni damar oluşumunu engelleme, hücre
döngüsünde durma, apopitozis
 Akne benzeri döküntü yan etkisi genellikle
anti-tümöral etkiyle birlikte görülür
 Tümör hücrelerindeki EGFR, bcr/abl, c-kit
üzerine (büyüme) veya
 Damarlardaki VEGFR, PDGFR (anjiogenez)
üzerine etkili

36. Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ)
 Imatinib (Glivec), KML  Sorafenib (Nexavar),
ve GIST tedavisinde, VEGFR, böbrek
bcr/abl ve c-kit’e karşı, tümörleri, karaciğer
2001
kanseri, 2005
 Gefitinib (Iressa),
 Sunitinib (Sutent),
KHDAK tedavisinde,
mutant EGFR’e (c- VEGFR, böbrek
erbB1) karşı, 2003 tümörleri ve GIST
 Erlotinib (Tarceva), tedavisinde, 2006
KHDAK tedavisinde,  Lapatinib (Tykerb), c-
Gefitinib’e benzer etki, erbB2, meme kanseri,
2004 2007

38. Sunitinib (Sutent®)
 Metastatik böbrek tümörlerinde Ocak 2006’da
FDA tarafından hızlandırılmış onay aldı.
Çünkü alışılmış tedavilerin böbrek
tümörlerinde etkisi çok az
 İnterferonla karşılaştırıldığında yanıt oranları
ve sağkalım süresini de arttırdı

39. VHL sendromu, böbrek kanseri

40. Böbrek kanseri – sunitinib etkisi

41. Sorafenib (Nexavar ®)
 VEGFR yolağında etkili sorafenib 2005
yılında o ana kadar bilindik antineoplastik
ilaçlarla çok az yanıt elde edilen böbrek ve
karaciğer kanseri tedavisinde FDA onayı aldı.

44. Pazopanib ve axitinib
 Pazopanib (Votrient ®) , 2009 yılında
metastatik böbrek tümörleri ve 2012 yılında
yumuşak doku sarkomlarının tedavisinde
kullanımı için FDA onayı almıştır. VEGFR1-3,
Platelet derived growth factor receptor
(PDGFR)’e bağlı tirozin kinaz etkisini
engelleyen çok hedefli bir TKİ ilaçtır.
 Benzer etkili axitinib (Inlyta ®) de 2012’de
böbrek tümörü tedavisinde onay almıştır.

48. Temsirolimus
 Böbrek nakli alıcılarında, immünsüpresyona
bağlı olarak kaposi sarkomu görülme sıklığı
artmıştır. Şaşırtıcı olarak, immünsüpresif
rapamycin kullanan böbrek nakil alıcılarında
kaposi sarkomunun gerilediği saptanmıştır.
mTOR (mammalian target of rapamycin)
üzerinden etki gösteren ilaçların, G1
aşamasında hücre tutulması, VEGF yapımını
engelleyerek anjioenez inhibisyonu yaptığı
bulunmuştur.

49. Temsirolimus
 mTOR üzerinden etki gösteren ilaçlardan,
intravenöz temsirolimus böbrek kanseri, oral
everolimus tek başına böbrek kanseri ve
pankreatik nöroendokrin tümörlerde,
eksemestan ile birlikte hormon reseptör
pozitif meme kanserli hastaların tedavisinde
kullanılmaktadır.

52. Akciğer Kanserinde TKİ
 Gefitinib, erlotinib, afatinib, selumetinib
 Tirozin kinaz engelleyicilerinin etkili olabilmesi
için, EGFR’de etkinleştirici başkalaşımlar
(mutasyonlar) olması gerekiyor. En önemli
başkalaşımlar, exon 19 ve exon 21’de
 Bu başkalaşımlar, beyaz ırkta %15,
asyalılarda %40 hastada saptanmış
 TKİ tedavisi kesilirse, hastalık abartılı biçimde
alevleniyor

53. Akciğer Kanserinde TKİ
 Tek başına erlotinib verilen etkinleştirici
başkalaşımı olan hastalarda ortanca
sağkalım süresi 27 ay. Birinci basamakta
veya ikinci basamakta alması sonucu
değiştirmiyor
 Etkinleştirici başkalaşımlar;
 Kadınlarda (%70)
 Hiç sigara içmemişlerde (%67)
 Adenokarsinomlarda (%81)
daha sık

55. K-ras
 EGFR’de özel (etkinleştirici) başkalaşımlar
olması tedaviye yanıt açısından gerekli iken,
K-ras’ın başkalaşmamış olması (wild K-ras)
tedaviye yanıt açısından gerekli
 Kolon kanserinde setuksimab etkisi için K-ras
wild olması gerekir
 K-ras başkalaşımı olması akciğer kanserinde,
erlotinib ve gefitinib yanıtını olumsuz etkilemiş
 Akciğer kanserinde selumetinib, K-ras
mutasyonu olsa da etkili

57. Akciğer Kanserinde Afatinib,
crizotinib
 Afatinib’le, erlotinib’den daha uzun süreli
sağkalım süreleri elde edilmiş
 Crizotinib: Akciğer adenokanserlerinde EGFR
mutasyonu olmayan, dolayısıyla erlotinib’in
etkisiz olduğu, ancak eğer ALK (Anaplastik
Lenfoma Kinaz) gen değişikliği
(rearrangement) varsa etki gösteren bir TKİ

61. Malign Melanom
 Melanom, uzun zamandır tedavisi en güç
malignitelerden birisi olmuştur.
 Metastatik hastalıkta yanıt oranı: %20
 Sağkalım süresi: 6-7 ay
 Beyin metastazlarında yanıt %10’dan az,
sağkalım 3-5 ay
 Standart tedavi: iv dakarbazin (+/- cisplatin)
veya oral temozolomid.

62. ipilimumab
 CTLA-4 reseptörlerine bağlanarak, sitotoksik
T lenfositler üzerindeki engelleyici etkiyi
düzeltmektedir.
 Beyin metastazlarının tedavisinde de etkili
olmuştur.

65. MAP Kinaz Yolağı
 Raf ve MEK mutasyonları

67. Vemurafenib, dabrafenib,
trametinib
 Mitogen-activated protein (MAP) kinaz ve
bununla ilgili extracellular-signal-regulated
kinaz (ERK ) yolaklarında (MAPK/ERK)
önemli bir düzenleyici etkisi olan Raf
genindeki mutasyonlar çeşitli kanserlerde
saptanmaktadır
 Vemurafenib, dabrafenib ve trametinib, B-Raf
geninin V600 olarak isimlendirilmiş
mutasyonu olan hastalarda etkili olan
ilaçlardır.

70. Beyin metastazında dabrafenib

71. Vemurafenib

72. Programmed death-1 (PD-1)
Reseptörleri
 Melanomda yeni bir tedavi olarak, T-
lenfositler üzerindeki (PD-1) algaçlarının
işlevini engelleyen, anti PD-1 ilaçlarla ilgili
etkileyici sonuçlar elde edilmiştir.
 Akciğer, böbrek tümörleri, melanom gibi bazı
tümörler, PD-1 üzerinden bağışıklık sistemini
etkileştiren moleküller salmaktadır. Şu anda
MDX-1106, (BMS-936588) olarak
adlandırılan ilacın bu tümörler üzerindeki
etkileri gösterilmiştir.

74. Metastatik melanom’un MDX-1106
tedavisi sonrası tam gerilemesi

75. Bu slaytlara:
http://www.slideshare.net/taxol
internet adresinden ulaşabilirsiniz