Bladder Tissue Enginering: A literature review Evidence based journal club by Abdülkadir Özmez

1. Dr. Abdulkadir ÖZMEZ
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
Üroloji A.D. 1

2. Giriş
• Mesane dokusu mühendisliği ürolojinin eksenini
belirleyen bir konudur
• Dikkate alınması gerekenler
– Mesane duvarının komplet rejenerasyonu (Histolojik
özelliklerin korunması; üretelyal, muskuler,
adventisyal)
– Hızlı rekonstrüksiyon (bazı komplikasyonları
engellemek için; üriner retansiyon, mesane rüptürü
gibi)
– Uzun dönem değerlendirme (onkolojik sonuç)
2

3. • Şimdiye kadar mesane augmentasyonu veya
replasmanı gereken durumlarda altın standart
–Barsak segmenti
implantasyonu
3
Giriş

4. • Ancak ciddi yan etkileri bilinmekte
– Metabolik bozukluklar
– Vitamin eksikliği
– İntravezikal mukus üretimi
– Artmış üriner sistem enfeksiyonu riski
– Taş oluşumunda artış
– Kanser gelişmesi
4

5. Giriş
• Bu çalışmada biomateryaller araştırılmış
• Komplikasyonlardan kaçınmak ve mesane
anatomisini korumak için biomateryaller;
***parlak fikir
• Ancak; mesane kompleks bir organ, spesifik
depolama, işeme fonksiyonları, elastisite,
kontraktilite özellikleri var.
**Bu özelliklerin korunması güç
5

6. Giriş
• Sıklıkla kullanılan biomateryaller arasında kök
hücre matrisi doku rejenerasyonunda daha etkili
• Mesane replasmanında biomateryallerin
kullanımı oldukça zor
• Otolog hücrelerin kullanımı teorik olarak en iyi
tercih; çünkü entegrasyon ve rejenerasyonunun
en iyi olması beklenir. Ancak uzun dönemde
güvenle kullanılabilirliği mümkün değil
– Üriner toksisite matrisin özelliklerini değiştirebilir
6

7. • Tüm bu ihtiyaçlar düşünüldüğünde mesane
doku mühendisliği umut verici; ancak mesane
replasmanında barsak implantasyonuna
güvenli alternatif olarak görülmesi zor
***Genişletilmiş çalışmalarda dahi ideal
biomateryal hala bulunmuş değil
7

8. Giriş
** Çalışmanın amacı;
Mesane mühendisliğindeki ilerlemeleri,
kullanılan hücre kaynakları ve
biomateryallerdeki ilerlemeleri pekiştirmek,
derlemek
8

9. Biomateryaller
1- Biyolojik olanlar
A- Doğal yolda elde edilenler
kollajen, işaretlenmiş yapı proteinleri, yosun
kaynaklı (d-mannuronat, l-glunorat kopolimeraz
ailesinden)
B- Aselüler doku matrisleri
Genellikle domuzlardan elde edilirler; farklı
dokulardan elde edilebilir, örneğin; mesane
submukoza, ince barsak submukoza(SIS), derma, idrar
kesesi, safra kesesi
*Amniotik dokunun da kullanılabileceği ileri
sürülmüştür
9

10. Biomateryaller
2- Sentetik olanlar; bir çok materyal içerirler; Polivinil
süngerler, vikril matrisleri, silikon, ipek deriveleri. İki gruba
ayrılabilir
A- Sentetik polimerler (poli-alfa- esterler)
poli-L-laktid, PGA, poli-laktid-co-glikolik asit.
Avantajları; non toksik olmaları, geridönüşümlü olmaları,
kolay kullanım ve modülasyon (Şimdiye kadar en sık
kullanılan sentetik materyaller*)
B- İpek bazlı materyaller
İpek böceğinden elde edilir. 2 protein tipinden oluşur.
-Serisin; antijenik gum like protein ile sarılı ipek fiberlerini
içerir
10

11. -Fibroin; İçerdiği ipeğin çekirdeğinde bulunan ileri
organize kristal tabaka ve yarı kristal alanlar
sayesinde elastisite kazanır.
Başlangıçta ipek, sütür amacıyla kullanılmakta
iken fiziksel özelliklerinden ötürü biomateryal
olma potansiyeli açısından değerlendirilmekte;
yüksek yapısal dayanıklılık, elastisite, ayarlanabilir
biyobozunurluk
11

12. İlk olarak biyolojik uyum sorunu nedeniyle tip
1 allerjik reaksiyon bildirilmiş ve şu an sericin
içeren doğal ipek ile de hipersensitivitenin
gelişebileceği bildirilmiş.
*Sericin, ipek biomateryalinden izole
edildikten sonra ipek bazlı materyaller,
tedavide umut vaat ediyor
12

13. Biomateryallerin Karşılaştırılması
• Mesane dokusu, literatürde son zamanlarda
çok sayıda biyomateryal karşılaştırılarak
araştırıldı
• Bu araştırmaların çoğunda bazı şeylere
odaklanıldı
– Kolay dizayn
– Kısa takip süresi
– Aselüler ve sentetik olanların karşılaştırılması
13

14. • Yapılan son çalışmaların birinde hayvan modelleri
üzerinde ileal diversiyon için doku mühendisliği
incelenmiş. Bu çalışmada doku mühendisliğinin
türe spesifik olduğu gösterilmiş. (ör; Tavşanlarda
eksojen mesane materyalinin implantasyonu
diğer türlerden daha sık olarak mesane taşı
oluşumunu arttırması)
• Biyomateryaller farklı türler üzerinde denenirken
önce taslak olarak düşünülmelidir.
14

15. Her bir Biomateryalin Avantaj ve
Dezavantajları
• Kollajen ve aselüler matris;
– Biyouyumluluk
– Deselülarizasyonun amacı; immun yanıtı önlemek
– Deselülarizasyonun bir diğer zorluğu; yapısal
proteinlerin korunması ve büyüme faktörlerinin
düzenlenmesi
15

16. – Bazı otörler aselüler matrisin büyüme faktörü
içermemesi nedeniyle integrasyonun ve
rejenerasyonun sağlanamayacağını bildirmiş (sonuçta
skar gelişebilir)
– Optimal olmayan kan transfüzyonun hipoksi
sonucunda nekroza yol açacağı bilinmekte, artifisyel
growth faktörlerin in vitro ve in vivo çalışmalarda bu
yolla mesane rejenerasyonuna faydalı olabileceği
araştırılmış; ancak tecrübeye dayalı olması, fizyolojik
olmaması ve düzenlenmesinin zor olması umut vaat
etmesine engel olmuştur
16

17. – Büyüme faktörlerinin seçimi ve konsantrasyonu
araştırılmalı
– Aşırı büyüme, fibrozis ve kanser relapsı
değerlendirilmeli (VEGF1 ve 2, PDGF-B reseptörleri
mesane kanseri rekürrensi ve evresi ile alakalı)
17

18. • Sentetik matrisler
– Fiziksel özelliklerinin belirlenebilir olması, tutarlı
ve öngörülebilir olması en büyük avantajı
– Ancak biomateryal ile karşılaştırıldığında
eksiklikleri; biolojik tanımlanma ve aktivite
18

19. – Mesane duvarının komplet rejenerasyonun
sağlanması (öz. Histolojik özelliklerin korunması;
üretelyal, muskuler, adventisyal)
– Hızlı rekonstrüksiyon (bazı komplikasyonları
engellemek için; üriner retansiyon, mesane
rüptürü gibi)
– Uzun dönem değerlendirme, öz. onkolojik
sonuçlar açısından
19

20. Hücre Kaynağı
• Birçok çalışmada ekilmiş yapının daha iyi
mesane doku integrasyonu ve ürodinamik
sonuçları sağladığı bildirilmiş
• Diğer doku mühendisliklerinde olduğu gibi
mesane duvar replasmanı için hücre kaynağı
uygun olmalı
20

21. 1- Otolog hücre;
-Teorik olarak en uygun
-İmmun sistemi uyarma riski yok
-Üriner diversiyonun en sık endikasyonu onkolojik
sebepler ve otolog mesane hücreleri kanser
rekürrensinde önemli risk faktörü
-İkinci üriner diversiyonun sık nedeni nörojen
mesane, bazı otorler faydalı olmayacağını
düşünmekte (düşük fonksiyon)
-Bu bağlamda mezenkimal stromal hücreler(MSCs)
yararlı hücre kaynağı olabilir
21

22. Hücre Kaynağı
2- Kök hücre;
-MSCs hemopoietik değil, multipotent kök
hücredir. Ayrıca parakrin etkiyle doku
rejenerasyonuna ve anjiojeneze katkıda
bulunur
-MSCs kaynakları; amniotik sıvı, kemik
iliği(1.), yağ, saç folikül kök hücresi
22

23. -MSCs kök hücreleri çeşitli endikasyonlarda
özellikle hematoonkolojik alanda umut
verici
-Kök hücre naklinde teorik olarak tümör
oluşumunu indükleme riski var
- MSCs kök hücre doğal dokuya göre üriner
intoksikasyona daha eğilimli
- Buna rağmen MSCs kök hücre nörolojik
patolojilerden etkilenmez ve bir çok
kaynaktan nakli mesane doku
rejenerasyonunu arttırabilir
23

24. Hücre Kaynağı
3- İnsan hücresi programlama;
-Doku rejenerasyon şansını arttıran bir
diğer kök hücre ekme yöntemidir
24

25. Klinik Tecrübe
• Şimdiye kadar, GİS teknik altın standart
– Nörolojik açıdan uzun dönemde mesane kapasitesinde
ve detrusor basıncını azaltmada önemli fayda
sağlamakta
• Buna rağmen bir çok yan etki
– Metabolik asidoz
– İntravezikal mukus üretimi
– ÜSE
– Taş oluşumu
– Kanser gelişmesi
25

26. • Mesane doku mühendisliği bir alternatif ;
ancak hala çalışma sahasında yer almakta ve
klinik kullanım için onaylanmış değil
• Onkolojik endikasyonu olan hastalarda
biomateryal için çalışma yok
26

27. Klinik Tecrübe
- Ekilmemiş Aselüler Matris Çalışmaları
• İlk olarak ekilmemiş aselüler matris (SIS)
kullanımı, nörojen mesane augmentasyonu
konusunda yayınlanmış ( Caione et al. in 2012)-
Düşük artmış mesane kapasitesi ve kompliyansı*
• Bir diğer çalışmada heterojen adult populasyonda
nörojen mesane olumlu sonuçlar alınmış (6
meningomyelosel, 2 spinal kord yaralanması)
27

28. • Zhang and Liao 6 hastada önemli ürodinamik
gelişme sağlandığını ve kontinansın %75 e
kadar sağlandığını bildirmiş
• Yeni çalışmalar daha fazla sayıda hasta ve
homojen klinik endikasyonlarla yapılmalı
28

29. Klinik Tecrübe
- Ekilmiş Matris Çalışmaları
• Nörojen mesanede biomateryal kullanımı
konusunda ilk yapılan çalışmalardan; Atala et
al. in 2006
– Ekilmiş matrisi otolog hücrelerle birlikte kullanmış
– 7 pediatrik hasta, yüksek mesane basınçlı ve
azalmış mesane kompliyansı olan
(meningomyeloselli )
29

30. – İlk olarak ekilmiş hücreler mesane kubbesinden
alınmış ve 7 haftada aselüler veya kompozit matris
üzerinde üretilmiş
– 46 ay takip sonunda histolojik ve sistoskopik analizler
normal, mesane özelliklerinin korunduğunu
gösterilmiş, ciddi yan etki görülmemiş
– 1 hastada yeniden sitoplasti operasyonuna 4 yıl sonra
ihtiyaç duyulmuş
**Ekilmiş matris efektif olabilir; ama komposit olarak
kullanıldığında
30

31. Klinik Tecrübe
- Ekilmiş Matris Çalışmaları
• Joseph et al. in 2006, meningomyeloselli, 11
pediatrik hasta, 36 ay takip
– Sentetik PGA matris otolog üretelyal hücrelerle
ekildiğinde mesane kapasite ve kompliansında
değişiklik olmamış
– %36 ciddi yan etki gelişmiş (3 hastada barsak obst,
3 hastada mesane rüptürü)
31

32. Sonuçlar
• Şimdiye kadar mesane mühendisliğinin
nörojen mesanede yararlı olduğuna dair güçlü
kanıt yok
• Mesane mühendisliğinde önemli bazı
parametler;
– Patoloji
– Mesane yapısı
– Kök hücrein kaynağı
32

33. • Buna rağmen; mesane mühendisliği GİS e
alternatif olarak var
• Hayvanlarda yapılan geniş, kontrol grubu olan
çalışmalarda renal fonksiyonların garantiye
alınmaya çalışılması, optimal prosedürün
değerlendirilmesi açısından faydalı olabilir
33

34. TEŞEKKÜRLER
34