Salon b 17 kasim 2011 14.30 14.50 melda türkoğlu

1. ACİNETOBACTER
ENFEKSİYONLARINDA
TEDAVİ SEÇENEKLERİ
Dr. Melda Türkoğlu
Gazi Üniversitesi İç hastalıkları AD
Yoğun Bakım BD

2. Acinetobacter spp…
• Tam olarak aerobik, non-fermente
• Katalaz (+), oksidaz (-)
• Gram negatif kokobasil
• >33 genotipi mevcut
• A.calcoacetius- A. baumannii kompleks
- Genotip 1 (A.calcoacetius)
- Genotip 2 (A. baumannii)
- Genotip 3
- Genotip 13

3. A. baumannii (Genotip 2)…..
• Acinetobecter türleri içinde en sık görülen genotiptir
• İzole edilen Acinetobacter türlerinin >%90’ınını oluşturur
• Acinetobecter türleri içerisinde en dirençli genotiptir
Rodriguez-Bano J Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25:819,
Shelburne SA JClinMicrobiol 2008;46:98, Wang H Int J Antimicrob
Agents 2010;35:227.

4. Acinetobacter enfeksiyonları yoğun bakımlarda önemli bir sorundur…
• Değişik çevre koşullarında yaşayabilmektedir…
• Yüzeylerde uzun süre varlığını sürdürebilmektedir...
Perdeler, hasta vinçleri, bilgisayarlar, kapı kolları, solunum
devreleri, nemlendiriciler, hasta sargı bezleri….
• Endemik bir hastane patojeni olarak sıklıkla salgınlara yol
açabilmektedir…
Pnömoni, trakeobronşit, kan dolaşım yolu infeksiyonu, üriner enfeksiyon,
menenjit…

5. Acinetobacter enfeksiyonları yoğun bakımlarda önemli bir sorundur…
•Yoğun bakımlarda mortalitede artışa yol açmaktadır…
•Acinetobacter enfeksiyonlarına bağlı atfedilen YB mortalitesi: %10-43 ...
Falagas ME Crit Care 2007;11:134, Falagas ME Crit Care 2006;10:R48
•YB ve hastane yatış süresini ve mekanik ventilasyon süresini uzatmaktadır…
Türkoğlu M. J Crit Care 26:460.

6. Acinetobacter enfeksiyonları yoğun bakımlarda önemli bir sorundur…
•Günümüz antibiyotikleri ile tedavisi zordur…
•Antibiyotiklere dirençden çoklu direnç mekanizmaları sorumludur..
•İntransek direnç -düşük membran geçirgenliği –
• Plasmid, transpozon ve integron gibi direnç kazanımında rol alan genetik
elementlerle kolay entegre olabilmektedir…..

7. Acinetobacter türlerinde direnç mekanizmaları...

8. Acinetobacter Enfeksiyonlarında Tedavi Seçenekleri…
1. Sulbaktam
2. Karbapenemler
3. Polimiksinler (Polimiksin E=Kolistin)
4. Tigesiklin ve tetrasiklinler
5. Aminoglikozidler
6. Rifampisin

9. Sulbaktam….
•β-laktamaz inhibitörüdür
•Beta laktamazlara benzer yapısı vardır
Sulbaktam
•Acinetobacter üzerindeki PBP-2’ye bağlanarak
etki gösterir
• Acinetobacter üzerine en fazla intrinsik
baktersidal etkinliği olan beta laktamaz
inhibitörüdür
Peleg AY Clin Microbiol Rev 2008; 21:538
PBP-2
•Sulbaktam duyarlı suşlarda tercih
edilen bir tedavi olmalıdır.

10. •Optimum doz bilinmemektedir.
• ≥6-8 gr/gün bölünmüş dozlarda önerilmektedir
•Çoğu ülkede Ampisilin veya sulfaperazon ile
kombine formları bulunmaktadır
1gr Ampisilin veya Sulperazon
0.5 gr Sulbaktam
Sulbaktam….
Ülkemizde
1gr Sulbaktam
İntravenöz Uygulama Dozu….

11. Sulbaktam….
Klinik çalışmalar….
• Sulbaktama duyarlı Acinetobacter pnömoni ve kan dolaşım yolu enfeksiyonlarında
imipenem ve kolistene benzer etkinlik göstermektedir
• Hatta karbapenem dirençli Acinetobacter enfeksiyonlarında polimiksinlerden daha etkin
ve az toksik olduğunu bildiren çalışmalar vardır
Wood GC Clin Infect Dis 2002;34:1425, Oliveria MS J Antimicrob Chemother 2008;61:1369, Jellison TK Pharmacotherapy 2001;21:142
• Acinetobactere bağlı menenjit tedavisinde çalışmalar, farklı sonuçlar vermiştir
(geçirgenlik ??)
• Ciddi Acinetobacter enfeksiyonlarında monoterapi önerilmemekle beraber, bazı
çalışmalar, etkin olduğu nu göstermiştir.
Betrosian AP Scand J Infect Dis 2007;13:196, Wood GC Clin Infect, Dis 2002;34:1425

12. Sulbaktam….
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar…
•Sulbaktam dirençli suşlar hızla artmaktadır. Değişik
ülkelerde %47-%70’i bulan direnç hızları bildirilmiştir
•Özellikle monoterapi ile hızla direnç gelişimi hızlanmaktadır.
Tatman-Otkun M New microbiol 2004:27:21

13. Acinetobacter Enfeksiyonlarında Tedavi Seçenekleri…
1. Sulbaktam
2. Karbapenemler
3. Polimiksinler (Polimiksin E=Kolistin)
4. Tigesiklin ve tetrasiklinler
5. Aminoglikozidler
6. Rifampisin

14. Karbapenemler….
•Acinetobacter üzerindeki PBP-2’ye bağlanarak
etki gösterir
Karbapenemler
İmipenem
Meropenem
Doripenem
PBP-2 •Mükemmel bir bakterisidal etkinliği vardır ve
değişik betalaktamazlara karşı stabilitesi
yüksektir.

15. Karbapenemler….
Klinik çalışmalar….
• Çok ilaç dirençli Acinetobacter enfeksiyonlarında kullanımları in vitro,
deneysel çalışmalar ve geniş klinik deneyimle desteklenmiştir.
• Bu enfeksiyonlarda en önemli tedavi seçeneğidir.
• İn vivo çalışmalarda, antibiyotik direnci düşük olan hastalarda etkinken
(MIC=8mg/L), yüksek direnç durumunda etkisiz olduğu bildirilmiştir
Montero A. J Antimicrob Chemother 2004;54:1085
• Doripenemle diğer karbapenemelere benzer etkinlik mevcut, ancak
diğerlerine belirgin bir üstünlük gösterilememiş
Paterson DL Clin Infect Dis 2009;49:291.

16. Karbapenemler….
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar…
• Karbapenem direnci %32-%90
Fraenkel CJ Scand j Infect Dis 2006;38:853, Norskov-Lauritsen N, Int J Antimicrob Agents 2009;34:121, Konomidis A Int J
Antimicrob Agents 2006;28:376.
• İmipenem ve Meropenem duyarlılıkları arasında uyumsuzluk söz konusudur
• Bu iki antibiyotiğin birine duyarlılık söz konusu ise, bu durum diğeri için
kullanılmamalıdır
Norskov-Lauritsen N Int J Antimicrob Agents 2009;34:121,
Ikonomidis A Int J Antimicrob Agents 2006;28:376.
•Tedaviye cevapsız durumlarda MİK düzeyinin bakılması önemlidir

17. Acinetobacter Enfeksiyonlarında Tedavi Seçenekleri…
1. Sulbaktam
2. Karbapenemler
3. Polimiksinler (Polimiksin E=Kolistin)
4. Tigesiklin ve tetrasiklinler
5. Aminoglikozidler
6. Rifampisin

18. Polimiksinler –Kolistin….
• Polikatyonik lipopolipeptid
antimikrobiyaldirler
Polimiksin B
Polimiksin E=Kolistin
• Membran bütünlüğünü bozarak etki
gösterirler
• Acinetobacter üzerine bakterisidal
etkilidirler ve etkinlikleri yüksektir
• Doz bağımlı etki söz konusudur
Polimiksinler

19. Polimiksinler –Kolistin….
İntravenöz Uygulama Dozu….
Kolistin sülfat – Kolistimethatsodyum
Bir ön ilaç olan kolistimethat sodyumşeklinde iv/im
preperatları bulunur
1 ampul= 150 mg kolistin baz aktivitesi
Normal böbrek fonksiyonunda intravenöz dozu:
2.5-5.0 mg/kg/gün baz aktivitesi 2-4 doza bölünerek
Etkinliği sağlayacak en az toksiteye neden olacak
uygun dozun belirlenmesi için ek çalışmalar
gereklidir

20. Polimiksinler –Kolistin….
Klinik çalışmalar….
Çok ilaç dirençli acinetobaktere bağlı pnömoni, sepsis, bakteremi,
intraabdominal ve serebral infeksiyonlarda kullanılabilirler
Reina R Intensive care Med 2005;31:1058, Rios FG Eur Resp
J 2007;30:307, Kallel H Intensive Care Med 2007;33:1162
Klinik etkinlik %55 - %87
Levin Clin Infect Dis1999;28:1008, Falagas ME Int J
Antimicrobial Agents 2010;35:194., Kallel H Intensive Care
Med 2007;33:1162
Diğer antibiyotiklere benzer klinik etkinlik
Reina R Intensive care Med 2005;31:1058, Rios FG Eur Resp
J 2007;30:307, Kallel H Intensive Care Med 2007;33:1162.

21. Polimiksinler –Kolistin….
Klinik çalışmalar….
•Akciğerlere geçiş zayıf olmasına rağmen VİP tedavisinde İmipinem tedavisi
kadar etkili olduğu bildirilmiştir
Reina R Intensive care Med 2005;31:1058, Rios FG Eur Resp J 2007;30:307, Kallel H
Intensive Care Med 2007;33:1162
•Pnömoni tedavisinde inhaler olarak kullanımı umut vericidir
Michalopoulos A. Critical Care 2005;9:R53, Michalopoulos A. Respir Med 2008;102:407.
Akciğer toksitesi, ilaç dağlımı, alveolar penetrasyon,direnç gelişimi, kolistin dirençli
suşların seleksiyonu….
FDA: Nebulize form hazırlandıktan hemen sonra uygulanmalıdır.

22. Polimiksinler –Kolistin….
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar…
• Menenjit olgularında BOS’a geçişi iyi olmadığı için intratekal verilmesi söz
konusu olabilir
• Acinetobacter için heterorezistans bildirilmiştir. Bu nedenle kombinasyon
tedavisi uygun olabilir
• Kolistin direnci giderek artan oranda bildirilmektedir
• Karbapenem dirençli Acinetobactere direnç %2.8
• Çok ilaç dirençli Acinetobactere direnç %3.2
Gales AC Clin Microbiol Infect 2006;12:315.

23. Polimiksinler –Kolistin…

24. Polimiksinler –Kolistin….
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar…
İN VİTRO DUYARLIK TESTLERİ
- Disk difüzyon testinin altın standart metod olan agar dilüsyon yöntemine göre
prediktivitesi düşüktür
- Vitek 2 sistemi ile MİK değeri güvenilir olmayabilir
- İn vitro çalışmalarda Kolistin sülfat kullanılmaktadır
YAN ETKİLER
- Nefrotoksite ve nörotoksite iki önemli yan etkidir
- Nefrotoksite %8-21 arasında değişmektedir.
Yaşlılık, önceden renal bozukluk, eşlik eden nefrotoksik ilaç
Günlük dozdan çok kümülatif doz önemli (kullanım süresi)

26. Acinetobacter Enfeksiyonlarında Tedavi Seçenekleri…
1. Sulbaktam
2. Karbapenemler
3. Polimiksinler (Polimiksin E=Kolistin)
4. Tigesiklin ve tetrasiklinler
5. Aminoglikozidler
6. Rifampisin

27. Tigesiklin….
• Geniş bir mikroorganizma etkinliği
MRSA ve VRE dahil geniş Gr (+) etki
ESBL (+) entorobacter dahil Gr (-) etki
(Pseudomonas ve proteus dışı)
Anaerob etki
Tigesiklin
Ribozom
•Glisiklin grubu, minosiklinin semisentetik
derivesidir
• 30S ribozomal üniteye bağlanarak protein
sentezini engeller
• Acinetobacter için bakteriostatiktir.
30S

28. 100 mg yükleme dozu
Sonrasında 50mg 12 st’de bir
Tigesiklin….
İntravenöz Uygulama Dozu….

29. Tigesiklin….
•İn vitro duyarlılık testleriyle ilgili sorunlar mevcuttur
•Disk difüzyon testinin prediktivitesi düşüktür
•Mueller Hinton agar dikkatli kullanılmalıdır
•E-test yanlış yüksek MIİC değeri verebilir
• Ciddi Acinetobacter enfeksiyonları için kullanımı endikasyon dışıdır
•Pnömode kullanımına dair olumsuz çalışmalar nedeniyle önerilmemektedir
Kısıtlılıkları…..
•Duyarlılık tanımı için Acinetobactere yönelik tek bir kesim noktası bulunmamaktadır
•FDA duyarlılık MIC<2 mg/L, rezistans >8 mg/L
•EUCAST duyarlılık MIC<1 mg/L, rezistans >2 mg/L
•Endikasyonlu kullanımı sadece komplike intraabdominal ve yumuşak doku
enfeksiyonlarıdır
•Uygun antibiyotik dozu konusunda net bir fikir yok
• Ciddi pulmoner enfeksiyonlarda yüksek doz gerekebilir

30. Tigesiklin….
Ancak endikasyon dışı bile olsa ciddi Acinetobacter enfeksiyonlarında
kullanılımaktadır…..
• MİK değerleri karbapenem dirençli Acinetobacter için oldukça düşüktür
Garrison MW Diagn Microbiol Infect Dis 2009;65:288
•ÇARESİZİZ……
•Kolistin dirençli Acinetobactere etkinliği mevcuttur

31. Tigesiklin….
İnvitro çalışmalarda iyi sonuçlara rağmen, bunu destekleyen klinik çalışmalar sınırlıdır…
Retrospektif, karşılaştırmasız, sıklıkla kombine tedaviler şeklindedir…
Çalışma Tipi Hasta
sayısı Sonuç
Vasilev K, 2008 Faz 3, açık
uçluKarşılaştırmasız 17 Klinik kür: %82
Mikrobiyolojik kür: %65
Gordon NC, 2009 Retrospektiv 34 Klinik kür: %68
Karageorgopoulos DE, 2008 Derleme (8 çalışma)
Kombinasyon ile 42 Klinik kür: %76
Poulakou G, 2009 Retrospektiv,
kombinasyonlu 28 Klinik kür: %75
Gallagher JC, 2008 Vaka sunumları 28 Klinik kür: %29

32. Tigesiklin….
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar…
•İntravenöz uygulama sonrası dokulara hızlı yayılır, önerilen dozlarda serum ortalama zirve
konsantrasyonu düşük olduğundan, kan dolaşım yolu infeksiyonlarında ve bakteriyemik olgularda tek
başına kullanılmamalıdır
Peleg AY J Antimicrob Chemother 2007;59:128.
•Pnömonide ve geçişinin kısıtlı olduğu idrar yolu enfeksiyonu gibi durumlarda tercih edilmemelidirler
•Tedavi sırasında tigesikline direnç ve tigesikline doğal dirençli gram negatif mikroorganizmalarla
süperinfeksiyon gelişimi bildirilmiştir. Direnç gelişimi açısından yakın takip edilmeli ve pseudomonas riski
olan hastalarda tek başına kullanılmamalıdır
Vasilev KJ Antimicrob Chemother 2008;62:i29, Anthony KB Clin İnfect Dis 2008; 46: 567
•Klinik çalışmalar yetersiz olduğu için iyi dizayn edilmiş çalışmalar yapılana kadar bir kurtarma tedavisi
olarak enfeksiyon hastalıklarının önerileri de alınarak kullanılmalıdır

33. Tetrasiklinler ….
•Tetrasiklin ve minosiklinin iv formları mevcuttur
•Minosiklinin kullanımı FDA onaylıdır
•Klinik bilgi oldukça kısıtlıdır (yara enfeksiyonu, VİP..)
•Tüm tetrasiklinlerde farklı testlerle farklı duyarlıklık sonuçları
bildirilmiştir
Akers KS Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2693
•Minosiklinin duyarlılığının tespiti için tetrasiklin kullanılmamalıdır

34. Acinetobacter Enfeksiyonlarında Tedavi Seçenekleri…
1. Sulbaktam
2. Karbapenemler
3. Polimiksinler (Polimiksin E=Kolistin)
4. Tigesiklin ve tetrasiklinler
5. Aminoglikozidler
6. Rifampisin

35. •Amikasin, tobramisin ve netilmisin…
•Duyarlılık durumuna göre verilirler
•Tedavide tek başına kullanılmazlar
Aminoglikozidler ….
•Amikasin ve tobramisinin farklı testlerle
(mikrodilusyon , E-test ve Vitek 2) farklı duyarlıklık
sonuçları bildirilmiştir
Akers KS J Clin Microbiol 2010;48:1132
•Pnömonide kullanımları tartışmalıdır

36. Acinetobacter Enfeksiyonlarında Tedavi Seçenekleri…
1. Sulbaktam
2. Karbapenemler
3. Polimiksinler (Polimiksin E=Kolistin)
4. Tigesiklin ve tetrasiklinler
5. Aminoglikozidler
6. Rifampisin

37. Rifampisin ….
•Acinetobactere karşı karbapenem dirençli
sujlarda bile in vitro ve in vivo yüksek düzeyde
bakterisidal etkinlik bildirilmiştir…
•Acinetobacter enfeksiyonlarında direnç gelişimine
yol açtığından tek başına kullanılmamalıdırlar

38. Kombinasyon Tedavisi…

39. Kombinasyon Tedavisi…..
• İn vitro çalışmalar umut verici…..
– Kolistin ↔ Karbapenem/Sefepim/Amikasin/Azitromisin/Minosiklin/Rifampisin
– Tigesiklin ↔ Karbapenem/Levofloksasin/Amikasin/Rifampisin/Kolistin…???
– Sulbaktam↔ Karbapenem/Sefepim/Amikasin/Rifampisin
– Rifampisin ↔ Kolistin/Sulbaktam/Tigesiklin/Karbapenemler
• İnsan çalışmaları….
– Kolistin ↔ Karbapenem/SefepimAmikasinAzitromisinMinosiklin/Rifampisin
– Tigesiklin ↔ Karbapenemler/Kolistin/PIP/TMP-SMX
– Sulbaktamın insan çalışmaları bulunmamaktadır
– Rifampisin ↔ Kolistin: iyi sonuç

40. Kombinasyon Tedavisi…..

41. İn vitro çalışmalar…..
Kolistin tekli tedavi
Kolistin + Rifampisin
Kolistin + Karbapenem

42. Hayvan çalışmaları…..
Kolistin + Piperasilin
Kolistin tekli tedavi Kolistin + Rifampisin
Kombinasyon yararlı gibi görünmekte……
Kolistin + Karbapenem

43. İnsan çalışmaları…..
Kombinasyonun tekli tedaviye göre
üstünlüğü görünmekte……

44. •Kolistin-meropenem kombinasyonu diğer kombinasyonlara üstün
•Kolistin tekli tedavi ile Kolistin mereopenem kombinasyonu arasında fark yok

45. Kombinasyon Tedavisi…..
• Araştırmaların çoğu in vitro ve hayvan çalışmalarından
oluşmaktadır…
• İnsanlarda az sayıda yapılan çalışmalar retrospektif,
karşılaştırmasız, küçük çalışmalardır…
• Kolistin + Rifampisin
Kolistin + Karbapenem

46. Uzun Süreli Beta Laktam İnfüzyonu…

47. Uzun Süreli Beta Laktam İnfüzyonu…
• Geniş spektrumlu antibiyotiklere direnç gelişimi ve etkin olan yeni antibiyotiklerin
azlığı var olan ilaçların uygun kullanımını gündeme getirmiştir.
• Literetürde beta laktamaların uzun süreli infüzyon şeklinde kullanımının gram negatif
bakteriler üzerine olumlu etkileri olduğuna yönelik çalışmalar yayınlanmıştır
– Sefepim
– Piperasilin-tazobaktam
– Karbapenemler
• Uzun süreli beta laktam infüzyonun en önemli avantajı, özellikle MIC değeri 4-16
μg/mL olan ilaçların, MIC değeri üzerindeki konsantrasyonlarının daha uzun süreli
olmasını sağlayabilmesidir

48. 9 hasta
Acinetobacter
Pseudomonas

49. 79 Hasta, (Mikroorganizma MIC=4 μg/mL)
Meropenem 0.5 st vs 3 st infüzyon
Bakterisidal hedef konsantrasyona ulaşım (%40 oranında >MIC):
0.5 st infüzyon %64
3 st infüzyon %90

50. Uzun Süreli Beta Laktam İnfüzyonu…
• Klinik çalışmalar az sayıda…
• Prospektif klinik çalışmalara ihtiyaç var…
• Yoğun bakımda önemli bir komorbidite olan böbrek
fonksiyon bozukluğu durumunda uzun süreli beta laktam
infüzyonuna bağlı artmış etkinliğin sonuçları…….

51. Özetle Acinetobacter Enfeksiyonlarında Tedavi Seçenekleri…
Dirençsiz suşlar…
•Beta laktam
•Kültür sonuçlarına göre uygun antibiyotik
Çok ilaç dirençli suşlar…….
•Karbapenemler duyarlı oldukları durumda
•Alternatifi Sulbaktam
Karbapenem dirençli suşlar……..
•Kolistin----Rifampisin veya karbapenemle kombine edilebilir
Pnömonide inhaler eklenebilir
•Alternativi: Tigesiklin-----Komplike intraabd veya yumuşak doku infesiyonu

52. SONUÇ……

54. SONUÇ……
• Dirençli Acinetobacter suşları artmasına rağmen tedavi seçenekleri kısıtlıdır…
• Mevcut tedavi seçeneklerine yönelik çalışmalar yetersizidir…
• Mevcut bilgilere göre en etkin tedavi duyarlı olan antibiyotiğin seçilmesidir…
• Bazı ajanlar için tek bir duyarlılık testi yanlış kararlara yol açabilir….
• Ampirik tedavide lokal sürveyans verileri ve etkin antibiyotiklere dair bilgi
kombine edilmelidir
• Kombine tedavi veya buzun süreli antibiyotik infüzyonu gibi uygulamalar umut
verici olabilir, daha net ve büyük çalışmalara ihtiyaç vardır