Gastroenterolojik hastalıklarda kullanılan biyolojik tedavi ajanları ve antikorları

1. Dr. Alev Öktem
14.10.2017
Ankara

2. Gastroenterolojik hastalıklarda kullanılan
biyolojik tedavi ajanları ve antikorları
Amaç: Biyolojik tedavi ajanlarından TNF alfa bloker
ilaçlar için, etken madde düzeyi ve antikor testlerinin
kullanımı hakkında bilgi paylaşımı
Kapsam:
• TNF alfa bloker ilaçların klinikte kullanım alanları
• İlaç düzeyi ve ilaç antikor sonuçlarının yorumlanması
Sunumdan alınması beklenen:
• TNF alfa bloker ilaçlar için etken madde düzeyi ve
antikor ölçümünün tedavi etkinliği takibinde öneminin
bilinmesi

3. Biyolojik tedavi ajanları
Biyolojik tedavi ajanları monoklonal antikorlardır.
Monoklonal
antikor ilaç
Etken Madde İnhibisyon
etkisi
Kullanıldığı
hastalıklar
TNF alfa Antikor İnfliximab,
Adalimumab,
Etanercept
TNF alfa
üzerinden
İnflamasyon
Chron, Ülseratif
Kolit, Romatoid
Artrit, Ankilozan
Spondilit,
Psöriazis
CD20 Antikor Rutiximab B hücre Lenfoma
VEGF-A Antikor Bevacizumab Angiogenez Kolorektal
kanser
Her2 Antikor Transtuzumab Reseptör HER2 pozitif
kanserler
IL-6R Antikor Tocilizumab IL-6 üzerinden
İnflamasyon
Romatoid Artrit

4. TNF alfa Blokerleri
Bağışıklık sitemi üzerine etkili monoklonal
antikorların bir grubudur.
TNF alfa immün hücrelerden salınır ve bir dizi
inflamatuvar ve immunoregülatuvar aktivitede rol
oynar.
TNF alfa blokerleri, TNF alfa'nın soluble ve membran
formlarına bağlanıp, patolojik etkilerini bloke eder.

6. TNF alfa Bloker Ajanlar
Infliksimab (kimerik IgG1 kappa monoklonal ab)
Damar içi uygulanır. 0,2 ve 6. hafta başlangıç infüzyon
sonrası 8 haftada bir idame.
Adalimumab (rekombinant insan IgG1 monoklonal
antikor)
Derialtı uygulanır. 2 haftada bir.
Etanercept (soluble TNFR füzyon proteini (p75+IgG))
Derialtı uygulanır. Haftada 1-2

7. İnfliximab
Kimerik monoklonal antikor olup hem soluble, hem
de transmembran TNF alfa'ya yüksek affinite ve
spesifite ile bağlanır .
Hastalığa göre farklı farmakokinetik özellik gösterir.
Romatoloji Gastroenteroloji Dermatoloji
Romatoid artrit Crohn hastalığı Kronik Psöriazis
Ankilozan
Spondilit
Ülseratif kolit
Psöriatik Artrit

8. İnfliximab
Başlangıç infüzyonu (0,2-6 hafta) sırasında kararlı
düzeye ulaşmamaktadır ve infüzyonlar arasında düzey
çok değişkendir.
İnfliximab düzeylerinin stabileşme süresi olarak
yaklaşık 14 hafta verilmektedir.

9. İnfliximab
Düşük konsantrasyonları tedaviye yanıt kaybı ile ilişkilendirilir.
İnfliximab Düzeyi
Ölçümü
< 5.0
µg/mL
> 5.0
µg/mL
> 35.0
µg/mL
İnfliximab
antikor ölçümü
Tedaviye yanıt kaybı
var ise daha yüksek doz
veya daha sık
aralıklarla infüzyon
Örnek alım
zamanı kontrol

10. Adalimumab
Recombinant IgG1 monoklonal antikoru olup hem
soluble, hem de transmembran TNF alfa'ya yüksek
affinite ile bağlanır.
Romatoloji Gastroenteroloji Diğer
Romatoid Artrit Ülseratif Kolit Üveit
Juvenil İdiopatik
Artrit
Crohn hastalığı Hidradenitis
suppurativa
Ankilozan
spondilit
Psöriatik Artrit

11. Adalimumab
Adalimumab ilaç kullanımından 2 hafta sonra
ölçülebilir.
Düşük konsantrasyonları tedaviye yanıt kaybı ile
ilişkilendirilir.
<5000 ng/mL düzeyinde Adalimumab antikor
bakılması önerilir.

12. Monoklonal antikor klerensine etki eden
faktörler
Faktörler Etki yönü
Düşük albumin düzeyi
Yüksek başlangıç TNF alfa
düzeyi
Yüksek başlangıç CRP
düzeyi
Yüksek BMI
Erkek cinsiyet
Anti İlaç Antikor
İmmunsupresan
kullanımı
Anti-TNF Monoclonal Antibodies in Inflammatory Bowel Disease: Pharmacokinetics-Based Dosing
Paradigms. Ingrid Ordás1,2, Diane R. Mould3, Brian G. Feagan4 and William J. Sandborn1
http://www.nature.com/cpt

13. TNF alfa bloker ilaç antikorları
İlaca karşı gelişen antikor, ilaçların farmakokinetiğini
etkiler.
İlaca yanıtın derecesi ve yanıt süresini azaltır.
İlaç antikorlarının pozitiflik oranı hasta ve hastalığa
bağlı olarak geniş bir varyasyon gösterir.

14. TNF alfa bloker ilaç anikorları için
pozitiflik oranı
Infliximab antikor pozitifliği %9 ile %58
Adalimumab antikor pozitifliği %3.7 ile %40
İmmunsupresanlara birlikte pozitiflik azalır.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2012.05057.x/full
https://www.anserifx.com/PDF/Wang2.pdf
https://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3930B1_02_B-Abbott-Humira%20Prescribing%20Info.pdf
https://www.premera.com/medicalpolicies/2.04.84.pdf
Curr Treat Options Gastroenterol. 2014 Mar; 12(1): 59–75.

15. İnfliximab ve Anti İnfliximab verileri
İnfliximab düzeyi < 5.0 µg/mL vaka oranı: % 75
İnfliximab Antikor Pozitifliği % 16.5
% 94
INF <5.0
µg/mL
% 6
INF >5.0
µg/mL

16. Adalimumab ve Anti Adalimumab verileri
Adalimumab düzeyi < 5000 ng/mL vaka oranı: %45
Adalimumab Antikor Pozitifliği % 0.8
% 100
ADA <5000
ng/mL
% 0
ADA >5000
ng/mL

17. TNF alfa bloker ilaç yan etkisi
otoimmunite
En sık ANA pozitifliği saptanır.
ANA pozitifliği olguların yaklaşık yarısında ilk
infüzyondan sonra görülür
Klinik anlamı belli değildir.
ANA pozitifliği anti-TNF kullanımı ile ilgili kararı
etkilememektedir.

18. TNF alfa bloker ilaç düzeyi testleri için genel
kavramlar
Ölçüm için başlangıç zamanı ve takip şeması var mı?
Yok. Tedaviya yanıtsızlık ve doz değişimi sonrası
Örnek ne zaman alınmalı?
Sonraki ilaç alımından hemen önce (İnfliximab için minimun
son infüzyondan 6 hafta sonra)
Terapötik düzey belirlenmiş mi?
Hayır. Hastalık ve hastaya göre değişkenlik gösterdiğinden
verilmemektedir. Tedaviye yanıt ile yorumlanmalıdır.

19. TNF alfa bloker ilaç düzeyi testleri için genel
kavramlar
Antikor testi yapılması için kriterler nelerdir?
Genel kabul görmüş sınır değerlerin altındaki ilaç düzeyleri
Tedaviye yanıtsızlık
İlaç kullanımından sonra ilaç antikoru ne zaman
pozitifleşir?
2. haftadan itibaren görülebilir.

20. TNF alfa blokerleri ilaç düzeyleri ve ilaç
antikorları neden ölçülür?
İlaç konsantrasyonunun ve ilaç antikorlarının varlığının
test edilmesi, doz ve terapötik stratejilerin
ayarlanmasına(proaktif izleme) yardımcı olur.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25373884
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2012.05057.x/full
http://clinchem.aaccjnls.org/content/clinchem/early/2016/06/22/clinchem.201
5.242875.full.pdf
http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/14740338.2017.1248401
https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/174093/BTT_96982_cost_effe
ctiveness_of_routine_measuring_serum_drug_concentra_040116.pdf?sequence
=1

21. Özet
Tedaviye yanıtsızlık
İlaç düzeyi ölçümü
Düşük ilaç düzeyi
İlaç antikor ölçümü
İlaç antikoru pozitifliği
Tedavi planmasında değişiklik
Tedavi etkinliğinin arttırılması
Etkisiz ilaca devam edilmesi hastaya zaman ve yaşam
kalitesi kaybettirir.

22. İlaç kullanımının laboratuvar testlerine etkisi
Amaç: Gastroentoroloji ilaçlarının kullanımının
laboratuvar testlerine etkisi hakkında bilgi paylaşımı
Kapsam:
• İlaç kullanımından etkilenen bazı laboratuvar testleri, etki
yönü, mekanizması
• İlaç kullanımı bilgisinin preanalitik, analitik ve postanalitik
katkısı
Sunumdan alınması beklenen:
• Laboratuvar kaydı sırasında ilaç kullanım bilgisi
alınmasının öneminin bilinmesi
• Kullanılan ilaç bilgisinin analitik süreçlerde nasıl
kullanılacağının bilinmesi

23. İlaç kullanımı test ilişkileri
Tedavi Etkisi İnterferans Etkisi
İlaç düzeyi ölçülen
testler
İlacın terapötik
etkisini ölçen
testler
İnvivo interferans
(Farmakolojik yan
etki)
İnvitro interferans
(Metodolojik)
Valproik Asit Kumadin-PTZ PPI-Kromogranin A Askorbik asit-Glukoz
İnfliximab Antitiroid ilaçlar-
TSH,FT4
Oral Kontraseptif-
Tiroksin Bağlayıcı
Globulin
İmmunglobulin -
İmmunoassay testleri
Takrolimus İnsulin-Glukoz Spironolakton-
Aldosteron
İyotlu kontrast
madde- Kapiller
protein elektroforez

24. Gastoenterolojik sistemlerde
kullanılan ilaçlar
Proton pompa inhibitörleri (Ör: Lansoprazol,Omeprazol)
Helikobakter antibiyotikleri (Ör: Amoksisilin, Klaritromisin)
H2 reseptör antagonistleri (Ör: Famotidin, Ranitidin)
Antiasitler (Ör: Metal iyonları (Kalsiyum, Magnezyum, Sodyum,
Alimunyum), Alkali (Karbonat, Sitrat, Bikarbonat) Simetikon, Aljinik
Asit kombinasyonları)
Bariyer oluşturan reflü önleyiciler (Ör: Kolloidal bizmut
bileşikleri, Sukralfat, Sodyum Aljinat)
TNF alfa blokörleri (Ör:İnfliximab, Adalimumab)

25. Gastrointestinal sistem ilaçlarının
testlere invivo interferans etkisi
İlaç etken
maddesi
Etkilenen test Önerilen kesme
süresi
Etki Yönü
Proton pompa
inhibitörleri
Kromogranin A 14 gün
Gastrin 14 gün
Üre Nefes Testi 14 gün
HpSA
Çinko, Kalsiyum,
Fosfor,Vitamin B12,
Magnezyum, Demir
Deri Testi

26. İlaç etken
maddesi
Etkilenen test Önerilen kesme
süresi
Etki Yönü
TNF alfa blokerleri ANA Pozitif
H2 reseptör
antagonistleri
Üre Nefes Testi 2 gün
Deri Testi 2 gün Negatif
Antibiyotikler Üre Nefes Testi 30 gün
Bizmut tuzları Üre Nefes Testi 30 gün
Antiasit (Kalsiyum
Karbonat)
Kalsiyum
Antiasit
(Alimunyum
Hidroksit)
Fosfor, Kalsiyum

27. Gastrointestinal sistem ilaçlarının
testlere invitro interferans etkisi
İlaç etken
maddesi
Etkilenen test Etki Yönü
Proton pompa
inhibitörleri
Marihuana Pozitif
Ranitidin Amfetamin Pozitif
Metoklopromid LSD Pozitif
Antiasitler Gaitada gizli kan Negatif

28. Gastroenteroloji ilaçlarının interferans etkisi
olmayan testler
H2 reseptör antagonistleri- CGA
Antiasitler - Üre Nefes ve HpSA
Sukralfat - Üre Nefes

29. İlaç kullanımı sorgulama
İlaç düzeyi ve ilaç terapötik etkisi için istenen testlerde
spesifik ilacın sorgulanması.
İstenen testlerde interferans etkisi beklenen spesifik
ilaçların sorgulanması
İlaç alım zamanı
Doz miktarı ve sıklığı
Genel olarak ilaç kullanım bilgisi
İlaç kullanım bilgisi preanalitik test kabul aşamasında
mutlaka kayıt altına alınmalıdır.

30. Özet
Preanalitik: İnterferans gösteren ilaçların test kabulü
sırasında öğrenilmesi ve hasta/doktorun uyarılması,
uygunsuz sonuç üretilmesini ve yanlış
değerlendirmeyi önler.
Post analitik: İlaç düzeyi ve etkisi için kullanım
bilgilerinin öğrenilmesi sonucun yorumlanması ve
raporda yer alması eksik ve yanlış değerlendirmeyi
önler.

31. Karın ağrısında ektraperitoneal nedenler için
düşünülmesi gereken bazı hastalıklar ve tanı testleri
Amaç: Karın ağrısı şikâyetinde ilk sırada düşünülmeyen
bazı hastalıkların tanısı için kullanılabilecek laboratuvar
testlerinin gözden geçirilmesi
Kapsam:
• Porfira testleri
• FMF testleri
Sunumdan alınması beklenen:
• Tekrarlayan karın ağrısı şikâyetinde ektraperitoneal
sebeplerin akla gelmesi ve bu hastalıkların tanısında
kullanılabilecek testlerin bilinmesi

32. Ekstraperitonel Karın Ağrısı
Sebepleri
Endokrin ve metabolizma
Üremi
Diabetik Kriz
Adison Krizi
Akut İntermitant Porfiria
Ailevi Akdeniz Anemisi
Hematolojik Hastalıklar
Orak hücreli krizi
Akut Lösemi
Toksin ve ilaçlar
Kurşun veya ağır metal zehirlenmesi

33. Ekstraperitonel Karın Ağrısı
Sebepleri
Enfeksiyon ve İnflamatuvar Hastalıklar
Tabes Dorsalis
Herpes Zoster
Akut Romatizmal Ateş
Henoch-Schönlein Purpurası
Sistemik Lupus Eritematozis
Poliarteritis Nodoza
Yansıyan Ağrı
Myokardial Enfarktüs
Torasik Yaralanma
Akut Pankreatit
Pnömoni
Pulmoner Emboli

34. Porfiria
Hem biyosentezinde rol alan enzimlerin edinsel yada
kazanılmış bozukluğu veya eksikliği ile oluşur.

35. PORFİRİA tipleri
Akut Porfirialar
Acute intermittent
porphyria (AIP)
Variegate porphyria (VP)
Hereditary coproporphyria
(HCP)
Aminolevulinic acid
dehydratase de ciency
porphyria (ADP)
Kutanöz Porfirialar
Porphyria cutanea tarda
(PCT)
Erythropoietic
protoporphyria (EPP)
Variegate porphyria (VP)
Hereditary coproporphyria
(HCP)
Congenital erythropoietic
porphyria (CEP)
X-linked dominant
protoporphyria (XLDPP)

37. Porfiria Testleri
Delta Aminolevulinik Asit (ALA) (İdrar)
Porfobilinojen (İdrar)
Porfirinler (İdrar)
Porfirin Fraksiyonları (Kan)
Aminolevulinik Asit Dehidrataz(ALAD) (Kan)
Porfobilinojen Deaminaz (PBGD) (Kan)
Akut porfiria multi gene panel

39. FMF (Ailevi Akdeniz Ateşi)
Herediter inflamatuvar hastalık
Akdeniz toplumlarında sıklık 1/400-1/1000
Tekrarlayan karın ağrıları, ateş, plevrit, artrit ile
seyreder.
Amyloidosis komplikasyonu görülebilir.
FMF mutasyonları MEFV geninde yer alır.

40. Özet
Tekrarlayan karın ağrısı şikayetlerinde karın içi
organların hastalıkları dışındaki sebeplerin akla
gelmesi ve tanı testlerinin bilinmesi hasta yararı için
önemlidir.

41. Gastrointestinal Kanser Biyokimyasal
Belirteçleri
CEA (Mide ve Kolorektal
tümör)
CA 19-9 (Mide ve
Kolorektal tümör)
AFP (Hepatoselluler
karsinoma)
CA 72-4 (Mide ve
Kolorektal tümör)
Gastrin (Gastrinoma)
Nöroendokrin Tümör
(NET) Belirteçleri
Kromogranin A
Serotonin (Kan, İdrar)
5-Hidroksi İndol Asetik
Asit (5-HİAA)
Nöron Spesifik Enolaz
(NSE)
İnsulin
ACTH
Gastrin
Glukagon
Somatostatin

42. Nöroendokrin Tümör (NET) Belirteçleri

43. Karsinoid tümör panel
Kromogranin A
%80 ninde yüksektir ve kötü prognoz göstergesi
Konsantrasyonu tümör yükü ile korele
Atrofik gastrit, Renal ve Hepatik yetmezlik ve PPI
kullanımında yüksekliği görülebilir.
Seratonin
5-HİAA
5-HT