GIOP, een nieuw algoritme door Dr. H.G. Raterman

1. Glucocorticoid induced osteoporosis
Dr. H. Raterman, reumatoloog
22 april 2020
Een nieuw Nederlands standpunt

2. (potentiële) belangenverstrengeling Zie hieronder
Voor bijeenkomst mogelijk relevante
relaties met bedrijven
Bedrijfsnamen
• Sponsoring of onderzoeksgeld
• Speeking fee:
• Consultancy/Advisory board:
• Unrestricted educational grant award:
-
AMGEN
AMGEN
UCB
Disclosure belangen spreker

3. Inleiding
Medicamenteuze therapie
NVR Standpunt

4. “Glucocorticoid induced Osteoporosis most common cause
of secundary osteoporosis”
Mirza & Canalis, Eur J Endocrinol. 2015 September ; 173(3): R131–R151

5. Steroid users
Nonusers
Femoral neck BMD
Lumbar spine BMD
40
30
20
10
0
40
30
20
10
0
%Fractures
-=4.5. -3.5. -2.5 -1.5 -0.5
-4.5 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5
van Staa. Arthr Rheum 2003; 48: 3224-9
Glucocorticoïden verlagen fractuurdrempel

6. Glucocorticoïden en bot: pathofysiologie
1. Stimulatie botresorptie
2. Remming botformatie

7. glucocorticoiden
Osteoclast stimulatie Remming productie
oestrogeen en testosteron
Toename Ca urine excretie
Afname enterale Ca-
reabsorptie
Toename botresorptie! Stijging PTH
Ca serum afname
Glucocorticoïden en bot: stimulatie botresorptie
directe werking op bot Indirecte werking op bot

8. afname botformatie!
Glucocorticoïden en bot: remming botformatie
Reactive oxygen species
(ROS) productie
Toename PPARγ2*
expressie
* peroxisome proliferatoractivated receptor gamma receptor 2
Wnt inhibitor Dickkopf-1
(Dkk-1) productie
osteoblast
Wnt inhibitor sclerostin
(SOST) productie
Afname GH & IGF
productie
inhibitie
Inductie
osteoblast death
Inhibitie
maturatie

9. glucocorticoïden
Inhibitie osteoblast
functie
Stimulatie apoptose
osteocyten
Afname spierkracht
afname botformatie!
valrisico
Glucocorticoïden en bot: remming botformatie

10. Directe effecten bot Indirecte effecten op bot
Glucocorticoïden en bot: pathofysiologie
Buckley. N Engl J Med 2019;

11. Hoeveel glucocorticoïden gebruiken we?
• Algemene bevolking prevalentie: 0,5 – 1,0% (65% vrouwen)
• toename tot ~ 3% in vrouwen 50+
• 5.2% in 80+
• Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW), verricht
in 10 landen, 4,6% van 60 393 postmenopauzale vrouwen
Kanis et al. J Bone Miner Res 2004;19:893–9, Silvermann S et al Osteoporos Int 2015;26:419–20, Briot and Roux, RMD 2014

12. UK General Research Practice Database
GC gebruikers gematched op leeftijd, geslacht en praktijk voor niet-GC gebruikers (n=244,235 in elke arm)
~60% vrouw, gemiddeld leeftijd 57 jaar
van Staa TP et al. J Bone Miner Res. 2000;15:993-1000
6
SpineHip
5
4
3
2
1
0
Prednisolone <2.5 mg
Prednisolone 2.5–7.5 mg
Prednisolone >7.5 mg
Relative
Risk
Toename fractuurrisico bij hogere dosering cortico’s

13. 1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
WomenMen
High dose
Medium dose
Low dose
Control
Incidence (%)
<35 40 50 60 70 80 >85<35 40 50 60 70 80 >85
Age (yrs)
van Staa TP et al. J Bone Miner Res. 2000;15:993-1000
Toename fractuurrisico bij hogere dosering cortico’s

14. • large cohort: 400,000 individuals
• newly diagnosed with inflammatory or
immune-modulated diseases
• ~ 2.4 million person-years
Balasubramanian et al. J Bone Miner Res. 2018;33:1881–1888
Hazard rates
Glucocorticoïden & fracturen

15. Balasubramanian et al. Osteoporos Int. 2016 Nov;27(11):3239-3249

16. Inleiding
Medicamenteuze therapie
NVR Standpunt

17. Kentering: de komst van de bisfosfonaten
1. Bisfosfonaten (voorheen difosfonaten geheten)
2. Toepassing bij GIOP:
a. APD i.v. (pamidroninezuur) 1988 Lancet
b. Etidroninezuur, Alendroninezuur en
Risedroninezuur
Agent R1 R2 Potency
Etidronate OH CH3 1
Pamidronate OH (CH2)2 – NH2 100
Alendronate OH (CH2)3 – NH2 500
Ibandronate OH Tertiary nitrogen group 1000
Risedronate OH CH2(3 – pyridyl) 2000
Zoledronate OH CH2(N-imidazoyl) 10000
Allen CS et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 10

18. Effect of alendronate on BMD in Glucocorticoid treated patients
Saag et al., NEJM 1998; 339: 292–299.

19. 40%
60%
80%
100%
BONASOL DRANK Tabletten ALN, RIS, IBN
patiëntennogoptherapie(100%)
83%
67%
Therapietrouw na 12 maanden17,18
V. Vinicola et al. Minerva Endocrinol 2015;40:187-193
M.L. Brandi and D. Black. Clin Cases Miner Bone Metab 2013; 10(3): 187-190
Alendronaat drank: potentie tot vergroten compliance en minder hoge tractus
digestivus bijwerkingen
Observationele, retrospectieve, multicenter studie
N = 174
N = 186

20. Effect of risedronate on BMD in Glucocorticoid starting patients (“prevention”)
Cohen et al., Arthr Rheum 1999; 42: 2309-2318
Spine Femoral
Neck
Trochanter-5
-3
-1
1
3
5
# # *#
** *
placebo
risedronate 5 mg
%changeversusbaseline
* p<0,05 vs. baseline
# p<0,05 vs. controls
Mean starting dose: 21 mg

21. Osteoporose medicatie
Osteoclast
in apoptosis Osteoblast
activation
Bisphosphonate
Teriparatide
Osteoclast
Denosumab
RANKL
Binds RANKL
antiresorptive anabolic
Bisphosphonate
binds and taken
up by osteoclast
antiresorptive
No RANKL-RANK
binding
RANK
Raterman et al. Drugs. 2019 Jul;79(10):1065-1087

22. New drugs are not tested against placebo, but against an active
comparator!
Modern GIOP-studies

23. Reid et al. Lancet 2009; 1253-63

24. Saag K et al. AR 2009, New Engl J Med 2007
Modern GIOP-studies

25. % of patients with fractures: teriparatide versus alendronate in GIOP
0
2
4
6
8
10
VF, 18
months
VF, 36
months
non VF, 18 non VF, 36
alendronate
teriparatide
p=0,004
p=0.007
Saag K et al. AR 2009, New Engl J Med 2007
Modern GIOP-studies

26. -1,0
0,0
1,0
2,0
3,0
-0,5
0,5
1,5
2,5
Total Hip BMD Percentage Change From Baseline at
Month 12
* *
BMDPercentageChange
FromBaseline
BMDPercentageChange
FromBaseline
n = Number of subjects with observed values at baseline and the time point of interest; *p ≤ 0.001
BL 6 BL 6 12
Study Month Study Month
Risedronate n=
Denosumab n=
12
215
217
128
119
Glucocorticoid-continuing (GC-C) Glucocorticoid-initiating (GC-I)
Risedronate Denosumab
Saag K et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454
Denosumab versus risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis: a multicentre, randomised, double-blind,
active-controlled, double-dummy, non-inferiority study

27. Fractures not primary outcome à not powered to detect differences
Clinical and New Vertebral Fractures
n = Number of subjects with ≥ 1 fracture
N = Number of subjects randomized
N1 = Number of subjects randomized with a baseline assessment and ≥ 1 post-baseline assessment of vertebral fracture
Risedronate Denosumab
Clinical fracture – n / N (%) 15 / 397 (3.8) 19 / 398 (4.8)
New vertebral fracture – n / N1 (%) 11 / 342 (3.2) 9 / 333 (2.7)
Saag K et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454

28. Placebo (N = 128)Denosumab (N = 128)
Lumbar Spine
BMD
Study Month
PercentChangeinBMDfrom
Baseline,Mean(95%CI)
10
-5
-4
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
BL 1 6 12 24 30 36 42 48
On-treatment Off-treatment
Study Month
Serum CTX-1
Values(ng/mL),Median(Q1,Q3)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
BL .11 6 101214 18 24 27 30 36 42 48
On-treatment Off-treatment
Reversibility of Denosumab Action on Bone Turnover and BMD1
Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011

29. Low-risk patientHigh-risk patient
What should you do after your patient has been on denosumab for 5 years?
• Age >70 years1
• Hip bone mineral density
T-score <-2.52
• FRAX score above
country threshold1
• Previous osteoporotic
fracture1,2
• Fracture on therapy1
ECTS recommends that patients at high
risk of fracture should continue
therapy for up to 10 years.2
This is supported by the positive benefit/
risk profile obtained in the FREEDOM
trial and its extension.3
A high-risk patient is specified as having
one or more of the characteristics above
BTM: bone turnover marker; ECTS: European Calcified Tissue Society
Adler RA, et al. J Bone Miner Res. 2016;31:16–35.
Tsourdi E, et al. Bone. 2017;105:11–7, Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:513–23

30. Inleiding
Medicamenteuze therapie
NVR Standpunt

31. Hoe te vertalen naar de Nederlandse praktijk?
GIOP

32. GIOP

33. L Buckley, MB Humphrey. N Engl J Med 2018;379:2547-2556.

34. • Verschillende guidelines (ACR, EULAR, IOF/ECTS, NOF & NVR)
• Verschillen wanneer anti-osteoporosemedicatie:
odosering GC
oleeftijd
oT-score
ohet gebruik van FRAX
• Gedateerd (NVR GIOP richtlijn 2002)
GIOP – standpunt NVR

35. Overeenstemming dat orale bisfosfonaten eerste keus zijn
Teriparatide, zoledronaat en denosumab “second-line” therapie zijn.
Een uitzondering is ACR-guideline 2017:
orale bisfosfonaten eerste keus, zoledronaat tweede keuze,
teriparatide derde keus en denosumab vierde keus
deze rangorde is niet die van de werkgroep van de NVR;
geen head-to-head studies zoledronaat, denosumab en teriparatide.

36. • Identificatie van (hoog)risico patienten
• bij hoog-risico patienten dient direct gestart te worden met anti-
osteoporose medicatie
GIOP – standpunt NVR
Hoog risicopatiënten die GC gebruiken die naar verwachting langer dan 3 maanden
prednisolon > 7,5 mg zullen gebruiken in aanwezigheid van een van de volgende
factoren:
Recente (< 2 jaar) osteoporotische niet-wervelfractuur
Wervelfractuur op DXA (VFA) of röntgenfoto (minimaal graad 2, hoogteverlies > 25%)
Postmenopauzale vrouwen of leeftijd > 50 jaar

37. • bij de overige patienten dient alleen gestart te worden met anti-
osteoporose medicatie indien aantoonbaar verhoogd fractuurrisico
GIOP – standpunt NVR
Overige risicopa-ënten met behandelindica-e an--osteoporose medica-e zijn pa-ënten die naar verwach-ng langer dan 3 maanden
prednisolon > 2,5 mg zullen gebruiken met een van de volgende factoren
40 jaar en ouder & T-score ≤ -2,0
40 jaar en ouder & hoge FRAX-score (> 20% fractuurrisico of > 3% heupfractuurrisico)
40 jaar en ouder & wervelfractuur op DXA (VFA) of röntgenfoto (minimaal graad 2, hoogteverlies > 25%)

38. Algemene maatregelen
Glucocorticoid dosering zo laag mogelijk
Onderliggende ziekte optimaal behandelen (lage ziekte-activiteit/remissie)
Calciumsupletie tot 1000-1500 mg
Vitamine D supletie tot 800 IU per dag
Stoppen met roken
Beperken alcohol
Aandacht voor valpreventie
Beweegadvies (>30 min buiten) & advies spierversterkende oefeningen
• indien geen hoogrisico patiënt en geen andere risicofactoren
Raterman et al. Drugs. 2019 Jul;79(10):1065-1087
GIOP – standpunt NVR

39. Anti-osteoporose medicatie
1e keuze orale bisfosfonaat (kosten, effectiviteit en veiligheid)
2e
keuze: zoledronaat, denosumab of teriparatide *
* Bij fracturen na reeds 1e keuze middel of als eerste keuze kan op individuele basis gekozen worden voor 2e lijns middel
GIOP – standpunt NVR

40. prednisolon ≥ 7,5 mg EN 1 van onderstaande
risicofactoren:
1/ recente (< 2 jaar) osteoporotische niet-wervelfractuur
2/ Klinische wervelfractuur
3/ Postmenopauzale vrouwen of leeftijd≥ 50 jaar
Behandelen
Einde prednisolon: DXA+VFA
Laag risico:
• T > -2.5
• Geen wervelfractuur
• Geen andere OP fractuur
Hoog risico:
• T ≤ -2.5
• wervelfractuur
• Andere OP fractuur
Start Glucocorticoiden (GC) en
verwachting GC gebruik > 3 maanden
FRAX heup ≤ 3% of MOF ≤ 20%
FRAX berekenen
FRAX heup > 3% of MOF > 20%
Algemene maatregelen
prednisolon ≥ 2,5 mg EN leeftijd ≥ 40 jaar
DXA+VFA
Algemene maatregelen
Behandelen
T ≤ -2.0 of wervelfractuur T > -2.0
GIOP – standpunt NVR

41. Bedankt voor de aandacht!
Dr. H. Raterman, reumatoloog