Atypische femurfracturen

1. Atypische femurfracturen (AFF)
Is preventie mogelijk?
Denise van de Laarschot
ANIOS, PhD student Endocrinologie, Botcentrum
Erasmus MC, Rotterdam

2. (potentiële) belangenverstrengeling Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante
relaties met bedrijven
Geen
 Sponsoring of onderzoeksgeld
 Honorarium of andere (financiële)
vergoeding
 Aandeelhouder
 Andere relatie, namelijk …




Disclosures

3. Antiresorptiva: gevaarlijke medicijnen?
• Bisfosfonaten
• Denosumab
Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. Odvina. 2005. JCEM.
Osteonecrose van de kaak
Atypische femurfractuur
(AFF)

4. AFF zeldzaam, maar grote impact!
50% daling in gebruik orale bisfosfonaten tussen 2008-
2012
Adapted from: Trends in media reports, oral BP prescriptions and hip fractures 1996-2012. Jha et al. JBMR 2015.

5. Fractuurrisico met en zonder bisfosfonaten
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500Incidentieper100.000
persoon-jaren
Bisfosfonaat
Onbehandeld
Adapted from: Adler et al. JBMR 2016.
Absolute AFF risico
zeer laag!

6. Fractuurrisico met en zonder bisfosfonaten
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500Incidentieper100.000
persoon-jaren
Bisfosfonaat
Onbehandeld
Adapted from: Adler et al. JBMR 2016.
AFF risico stijgt bij
langdurig
bisfosfonaten

7. Diagnose AFF
“Beaking”
Shane et al. Second report of ASBMR Task force. JBMR 2014.

8. Achterliggend mechanisme AFF?
Bisfosfonaten

9. Achterliggend mechanisme AFF?
Bisfosfonaten

10. Achterliggend mechanisme AFF?
Bisfosfonaten

11. Achterliggend mechanisme AFF?
Bisfosfonaten
Stijfheid van de botmatrix

12. Achterliggend mechanisme AFF?
Bisfosfonaten
Stijfheid van de botmatrix
Homogeniteit van bot

13. Achterliggend mechanisme AFF?
Bisfosfonaten
Stijfheid van de botmatrix
Homogeniteit van bot
Spontane progressie fractuur

14. Risicofactoren AFF
• (Langdurig) bisfosfonaten/denosumab
• Veel comorbiditeit/comedicatie:
– Corticosteroïden
• Toegenomen kromming femur
– Aziatische afkomst
Shane et al. Second report of ASBMR Task force. JBMR 2014.

15. Genetische factoren
Erfelijkheid aannemelijk vanwege optreden van AFF in:
- families
- individuen zonder bisfosfonaatgebruik
- individuen met erfelijke botziekte
van de Laarschot et al. Genetic risk factors for AFFs: a systematic review. JBMR PLUS. Nov 2017

16. AFF in 18-jarige met osteoporose bij PLS3 mutatie
van de Laarschot, Zillikens. Case report in Bone Oct. 2016.

17. Preventie
I. Tijdig opsporen van incomplete AFF
II. Voorkómen is beter dan genezen

18. Verlengde femurscan met DXA
• Incomplete AFF zichtbaar op heup-DXA1
• Verlengde femurscan met DXA kan AFF detecteren2
Reguliere heup-DXA Verlengde femurscan
1McKiernan. Atypical femoral diaphyseal fractures documented by serial DXA. J. Clin Densitom. 2013
2McKenna et al. Incomplete atypical femoral fractures: assessing the diagnostic utility of DXA by extended femur length. J Clin Densit 2013.

19. Methoden
• Verlengde femurscan beiderzijds bij routine DXA
• In alle patiënten met antiresorptiva gebruik
• Juni 2014 – Augustus 2016
• Beoordeling op “beaking” (visueel)
• Beaking = lokale corticale verdikking lateraal
• Bevestiging AFF op X-femur

20. Resultaten
Totaal aantal ptn
n=282

21. Resultaten
Totaal aantal ptn
n=282
Beaking
n=12 (4.3%)

22. Resultaten
Totaal aantal ptn
n=282
Beaking
n=12 (4.3%)
X-femur beschikbaar
n=5
Aanvullende X-femur
n=5
Geen X-femur
n=2

23. Resultaten
Totaal aantal ptn
n=282
Beaking
n=12 (4.3%)
X-femur beschikbaar
n=5
4 incomplete AFFs
n=4
Calcificatie weke
delen
n=1
Aanvullende X-femur
n=5
Geen X-femur
n=2

24. Resultaten
Totaal aantal ptn
n=282
Beaking
n=12 (4.3%)
X-femur beschikbaar
n=5
4 incomplete AFFs
n=4
Calcificatie weke
delen
n=1
Aanvullende X-femur
n=5
6 incomplete AFFs
n=5 (1.8%)
Geen X-femur
n=2

25. Samenvattend
• 10 incomplete AFFs in 9 patiënten (3.2%)
• Alle bekende gevallen van incomplete AFF zichtbaar
• 6 nieuwe AFFs in 5 patiënten
• 1 patiënt preventieve OK; staken antiresorptiva

26. Samenvattend
• 10 incomplete AFFs in 9 patiënten (3.2%)
• Alle bekende gevallen van incomplete AFF zichtbaar
• 6 nieuwe AFFs in 5 patiënten
• 1 patiënt preventieve OK; staken antiresorptiva
Slechts 2 van de 9 patiënten met incomplete AFF
gaven spontaan pijnklachten aan

27. rechts links

28. rechts links X-foto

29. rechts links

30. rechts links X-foto

31. AFF: ook mediale localisatie?
van de Laarschot et al. “Atypical” atypical femur fractures and use of bisphosphonates.
Sep 2016. Clinical Cases of Mineral and Bone Metabolism.

32. Toevalsbevinding bij screenen met DXA

33. Screenen met DXA: voordelen
• Positief voorspellende waarde “beaking” = 83.3%
• Klinisch relevant: behandelconsequentie!
• DXA al onderdeel van patiëntenzorg
• Ook screening bij patiënten zonder pijn
• Zeer geringe stralingsbelasting
• Slechts ~1 minuut extra scantijd

34. Screenen met DXA: beperkingen
• Vals negatieve femurscans niet uit te sluiten
• Minimale verandering misschien niet zichtbaar
– Verschil met software?
• Screenen kan leiden tot onnodige X-foto’s
• Overschatting van prevalentie AFF (5.2% in studie)
Afbeeldingen: GE Lunar AFF software.

35. Screenen met DXA: conclusies
• De verlengde femurscan is een klinisch relevante
screeningmethode in patiënten die antiresorptiva
gebruiken
• Vooral aanbevolen bij pijn of hoog-risico patiënten
• Echter onbekend hoe (snel) AFF zich ontwikkelt

36. Voorkómen is beter dan genezen
• Voorspellers van AFF
– Kliniek: patiëntkenmerken
– Genetica: exome sequencing
– Anatomie: heupgeometrie*
– Botkwaliteit: TBS*
* van de Laarschot et al. Trabecular bone score and Hip structural analysis in patients with AFF. Maart 2018.
Journal of Clinical Densitometry.

37. Monogenetische botziekten geassocieerd met AFF
Monogenetic
bone disorder
Genes associated
with disorder
Gender Age (yrs) Bilateral
AFF
n
BP exposure
n
Disorder diagnosed
following AFF
n
Hypophosphatasia ALPL 4 F 50-55 4 1 4
XLH PHEX 1 M 27 0 0 0
Pycnodysostosis CTSK
3 M
4 F
23-55 3 0 2
Osteopetrosis
TCIRG1,CLCN7,
OSTM1,PLEKHM1,
SNZ10,TNFS11,
TNFRSF11A,CA11
4 F 21-56 2 0 1
OPPG LRP5 1 M 38 0 0 1
OI
COL1A1/1A2, CRTAP,
LEPRE1, PPIB,
SERPINH1, FKBP10,
PLOD2, SP7
4 F
1 M
11-75 2 5 0
X-linked
Osteoporosis
PLS3 1 M 18 0 1 0
AFF= atypical femur fracture, F=female, M=male, BP=bisphosphonate, XLH=X-linked hypophosphataemia, OPPG=osteoporosis
pseudoglioma syndrome, OI=osteogenesis imperfect
van de Laarschot et al. Genetic risk factors for AFFs: a systematic review. JBMR PLUS. Nov 2017

38. Monogenetische botziekten geassocieerd met AFF
Monogenetic
bone disorder
Genes associated
with disorder
Gender Age (yrs) Bilateral
AFF
n
BP exposure
n
Disorder diagnosed
following AFF
n
Hypophosphatasia ALPL 4 F 50-55 4 1 4
XLH PHEX 1 M 27 0 0 0
Pycnodysostosis CTSK
3 M
4 F
23-55 3 0 2
Osteopetrosis
TCIRG1,CLCN7,
OSTM1,PLEKHM1,
SNZ10,TNFS11,
TNFRSF11A,CA11
4 F 21-56 2 0 1
OPPG LRP5 1 M 38 0 0 1
OI
COL1A1/1A2, CRTAP,
LEPRE1, PPIB,
SERPINH1, FKBP10,
PLOD2, SP7
4 F
1 M
11-75 2 5 0
X-linked
Osteoporosis
PLS3 1 M 18 0 1 0
AFF= atypical femur fracture, F=female, M=male, BP=bisphosphonate, XLH=X-linked hypophosphataemia, OPPG=osteoporosis
pseudoglioma syndrome, OI=osteogenesis imperfect
Mineralization defect
Defect in bone remodeling
Defect in collagen synthesis
Defect in osteocyte function
van de Laarschot et al. Genetic risk factors for AFFs: a systematic review. JBMR PLUS. Nov 2017

39. Monogenetische botziekten geassocieerd met AFF
Monogenetic
bone disorder
Genes associated
with disorder
Gender Age (yrs) Bilateral
AFF
n
BP exposure
n
Disorder diagnosed
following AFF
n
Hypophosphatasia ALPL 4 F 50-55 4 1 4
XLH PHEX 1 M 27 0 0 0
Pycnodysostosis CTSK
3 M
4 F
23-55 3 0 2
Osteopetrosis
TCIRG1,CLCN7,
OSTM1,PLEKHM1,
SNZ10,TNFS11,
TNFRSF11A,CA11
4 F 21-56 2 0 1
OPPG LRP5 1 M 38 0 0 1
OI
COL1A1/1A2, CRTAP,
LEPRE1, PPIB,
SERPINH1, FKBP10,
PLOD2, SP7
4 F
1 M
11-75 2 5 0
X-linked
Osteoporosis
PLS3 1 M 18 0 1 0
AFF= atypical femur fracture, F=female, M=male, BP=bisphosphonate, XLH=X-linked hypophosphataemia, OPPG=osteoporosis
pseudoglioma syndrome, OI=osteogenesis imperfect
16 van 23 patiënten zonder
bisfosfonaatgebruik
van de Laarschot et al. Genetic risk factors for AFFs: a systematic review. JBMR PLUS. Nov 2017

40. Monogenetische botziekten geassocieerd met AFF
Monogenetic
bone disorder
Genes associated
with disorder
Gender Age (yrs) Bilateral
AFF
n
BP exposure
n
Disorder diagnosed
following AFF
n
Hypophosphatasia ALPL 4 F 50-55 4 1 4
XLH PHEX 1 M 27 0 0 0
Pycnodysostosis CTSK
3 M
4 F
23-55 3 0 2
Osteopetrosis
TCIRG1,CLCN7,
OSTM1,PLEKHM1,
SNZ10,TNFS11,
TNFRSF11A,CA11
4 F 21-56 2 0 1
OPPG LRP5 1 M 38 0 0 1
OI
COL1A1/1A2, CRTAP,
LEPRE1, PPIB,
SERPINH1, FKBP10,
PLOD2, SP7
4 F
1 M
11-75 2 5 0
X-linked
Osteoporosis
PLS3 1 M 18 0 1 0
AFF= atypical femoral fracture, F=female, M=male, BP=bisphosphonate, XLH=X-linked hypophosphataemia, OPPG=osteoporosis
pseudoglioma syndrome, OI=osteogenesis imperfect
8 van de 23 patiënten kregen
diagnose erfelijke botziekte pas
na de AFF
van de Laarschot et al. Genetic risk factors for AFFs: a systematic review. JBMR PLUS. Nov 2017

41. AFF-studie
– 50 patiënten in NL geïncludeerd
– Internationaal consortium
Aanmelden proefpersoon voor AFF-studie:
d.vandelaarschot@erasmusmc.nl
Denise van de Laarschot, ANIOS, PhD student

42. Veel dank aan:
Dr. Carola Zillikens, Els van Zaanen, Sandra Smits,
internist-endocrinoloog röntgenlaborant researchverpleegkundige
https://www.erasmusmc.nl/botcentrum
/