Recommended
More Related Content
Similar to IWO bijeenkomst - 10 mei - A. Driessen
Similar to IWO bijeenkomst - 10 mei - A. Driessen (12)
More from Stichting Interdisciplinaire Werkgroep Osteoporose
More from Stichting Interdisciplinaire Werkgroep Osteoporose (20)
IWO bijeenkomst - 10 mei - A. Driessen
- 1. Annemariek Driessen Diabetes en fracturen
- 3. Diabetes Mellitus - Chronische ziekte - Prevalentie 422 miljoen 2014 1,1 miljoen 2015 - Verhoogd fractuur risico T1DM: RR: 6 – 7 T2DM: RR: 1.2 – 1.4 Vestergaard, 2007, OI. Moayeri, 2017, Ther Clin Risk Manag. Fan Y, 2016, OI.
- 4. Incretines - GLP-1 receptor agonisten (GLP1-RA) - Dipeptidyl peptidase-4 remmers (DPP4-I) - Mogelijk verlagen van fractuurrisico - GLP-1 receptor op osteocyten en -blasten - Meta-analyse van bijwerkingen gegevens trials - Geen studies met “real-life data” Nuche-Berenguer et al., 2010, J Cell Physiol. Kim et al., 2013, Life Sciences. Monami, 2011, Diabetes Care.
- 6. Methode - Clinical practice research datalink (CPRD) - Diagnoses, medicatie, leefstijl - Cohort studie (2007-2012) - NHSR - Diagnoses, medicatie - Case-controle studie (2007-2011) - Vergelijken huidig gebruik incretines t.o.v. andere bloedglucose verlagende middelen
- 7. Resultaten alle fracturen Studie Exposure Adj. HR/OR (95%CI) Cohort DPP4-I 1.03 (0.92 – 1.13) Case-control DPP4-I 0.97 (0.79 – 1.18) Referentie categorie: huidig gebruik van andere bloedglucose verlagende middelen
- 8. Resultaten alle fracturen Studie Exposure Adj. HR/OR (95%CI) Cohort GLP-1 RA 0.99 (0.82 – 1.19) Case-control GLP-1 RA 1.16 (0.83 – 1.63) Referentie categorie: huidig gebruik van andere bloedglucose verlagende middelen
- 9. Resultaten osteoporotische fracturen CohortStudie Exposure Adj. HR/OR (95%CI) Cohort DPP4-I 1.07 (0.91 – 1.25) Case-control DPP4-I 0.96 (0.72 – 1.28) Referentie categorie: huidig gebruik van andere bloedglucose verlagende middelen Osteoporotisch: heup, wervels, radius/ulna, humerus
- 10. Resultaten osteoporotische fracturen Studie Exposure Adj. HR/OR (95%CI) Cohort GLP-1 RA 0.97 (0.72 – 1.32) Case-control GLP-1 RA 0.78 (0.44 – 1.39) Referentie categorie: huidig gebruik van andere bloedglucose verlagende middelen Osteoporotisch: heup, wervels, radius/ulna, humerus
- 11. Cumulatieve dosis en fractuurrisico DPP4-I gebruik gestratificeerd naar cumulatieve dosis (sitagliptine equivalenten) Adjusted HR (95% CI) ≤ 18.2 gr 18.3 – 36.5 gr 36.6 – 54.7 gr > 54.7 gr
- 12. Cumulatieve dosis en fractuurrisico DPP4-I gebruik gestratificeerd naar cumulatieve dosis (sitagliptine equivalenten) Adjusted HR (95% CI) ≤ 18.2 gr 1.10 (0.92 – 1.31) 18.3 – 36.5 gr 0.89 (0.71 – 1.12) 36.6 – 54.7 gr 1.11 (0.86 – 1.44) > 54.7 gr 1.02 (0.82 – 1.26)
- 13. Meta-analyse - Geen relatie gebruik GLP1-RA of DPP4-I en fractuurrisico - Geen relatie gebruik incretines en cumulatieve dosis of gemiddelde dagdosis - Geen relatie met fractuur type
- 14. Langdurig gebruik DPP4-I en fractuurrisico Continue DPP4-I gebruik (jaren) Adjusted HR (95% CI) ≤ 0.5 0.6 – 0.9 1.0 – 1.9 2.0 – 2.9 3.0 – 3.9 4.0 – 8.5
- 15. Langdurig gebruik DPP4-I en fractuurrisico Continue DPP4-I gebruik (jaren) Adjusted HR (95% CI) ≤ 0.5 1.00 (0.89 – 1.12) 0.6 – 0.9 0.93 (0.80 – 1.09) 1.0 – 1.9 1.00 (0.87 – 1.16) 2.0 – 2.9 1.23 (1.03 – 1.48) 3.0 – 3.9 0.84 (0.62 – 1.15) 4.0 – 8.5 0.99 (0.70 – 1.41)
- 16. Literatuur -Savor-timi trial - Saxagliptine vs placebo - N = 16,000, 241 vs 240 fracturen - HR: 1.00 (0.83 – 1.19) -Tecos trial - Sitagliptine vs placebo - N = 14,000, 189 vs 186 fracturen - HR: 1.03 (0.84 – 1.27) Mosenzon et al., 2015 Diabetes Care Josse et al., 2016, DOM
- 17. Meta-analyses bijwerkingen gegevens trials -DPP4-I - 62 trials, N = 62,000, 364 vs 358 fracturen - RR: 0.95 (0.83 – 1.10) - GLP1-RA - 14 trials, N = 8500, 23 vs 15 fracturen - OR: 1.05 (0.59 – 1.87) Mamza et al., 2016, Diab res. Fu et al., 2016, Scientific reports Mabilleau et al, 2013, J. Diabetes Su et al., 2015, Endocrine
- 18. Observationele studies DPP4-Is - Cohort studie, claims database Zuid-Korea - Metformine + DPP4-I vs non-use - 146 vs 1269 fracturen - HR: 0.93 (0.78 – 1.10) - Cohort studie (N=8320), Duitse database - Metformine + DPP4-I vs Metformine - 266 vs 345 fracturen - HR: 0.67 (0.54 – 0.84) - Immortal time bias Choi et al., 2016, OI Dombrowski et al., 2017, OI
- 19. Conclusie Geen relatie tussen gebruik incretines en fractuurrisico
- 20. Insuline gebruik en HR-pQCT De Waard E, Driessen JH. et al. The association between insulin use and volumetric bone mineral density, bone micro-architecture and bone strength of the distal radius in patients with type 2 diabetes -The Maastricht Study Bone 2017
- 21. HR-pQCT parameters Niet-insuline gebruikers (N=37) Insuline gebruikers (N=13) Total vBMD 326.2 (75.6)* 258.6 (61.0)* Trabecular vBMD 173.1 (44.2)* 142.9 (32.8)* Cortical vBMD 854.0 (82.9) 799.9 (95.5) Bone stiffness 100.5 (27.7)* 82.1 (23.3)* Failure load 4796.5 (1298.2)* 3981.1 (1101.5)* Gemiddelde (standaard deviatie)
- 22. HR-pQCT parameters Niet-insuline gebruikers (N=37) Insuline gebruikers (N=13) Trabecular number 1.95 (0.4) 1.95 (0.4) Trabecular thickness 0.07 (0.01)* 0.06 (0.01)* Trabecular separation 0.47 (0.2) 0.47 (0.1) Gemiddelde (standaard deviatie)
- 23. HRpQCT parameters Niet-insuline gebruikers (N=37) Insuline gebruikers (N=13) Cortical thickness 0.84 (0.3)* 0.64 (0.2)* Cortical pore volume 19.10 (8.8)* 13.30 (5.8)* Cortical porosity 3.36 (1.2) 2.98 (1.6) Cortical pore diameter 0.18 (0.02) 0.17 (0.02) Gemiddelde (standaard deviatie)
- 24. Vragen?
Editor's Notes
- Graag vertel ik jullie wat over de relatie tussen diabetes en fracturen nav mijn proefschrift wat ik zo`n 2,5 week terug verdedigd heb. In mijn proefschrift heb ik onderzoek gedaan naar onbedoelde effecten van bloedglucose verlagende middelen en dan met name in relatie met fracturen.
- Chronische ziekte, te hoge bloedglucose als gevolg van insuline resistentie en/of abnormale afgifte insuline Wereldwijd 422 miljoen mensen met diabetes, in NL zo`n 1.2 mensen met diabetes. Diabetes is geassocieerd met een verhoogd fractuur risico. Getallen voor de heup fractuur: Relatief risico 6-7 voor T1DM, 1.2 – 1.4 voor T2DM. In T1DM zie een verlaagde botdichtheid wat correspondeert met het verhoogde risico op fracturen. In T2DM daarintegen meestal normaal tot zelfs verhoogde botdichtheid. Mogelijke verklaringen voor verhoogd fractuur risico in T2DM: vallen, slechtere kwaliteit / verminderde botsterkte, gebruik van specifieke bloedglucose verlagende middelen, oa. Thiazolidine diones.
- Sinds 2007 nieuwe bloedglucose middelen op de markt, die gebruikt worden voor behandeling T2DM 2 verschillende typen, GLP1-RA en DPP4-I Werkingsmechanisme: GLP1-RA stimuleert insuline afgifte na eten en remmen glucagon afgifte (minder opgeslagen glucose vanuit lever naar bloed) GLP1 wordt afgebroken door enzym DPP4, DPP4-I remmen dit enzym door er aan te binden, waardaar GLP1 langer in het bloed blijft en zo insuline afgifte kan stimuleren Eerste resultaten uit dierstudies lieten zien dat GLP-RA mogelijk een positief effect kunnen hebben op bot, via binding aan de GLP1-RA receptor op osteocyten en blasten en zo dus mogelijk fractuur risico zouden kunnen verlagen Daarnaast is er in 2011 een meta-analyse gepubliceerd die een 40% verlaagd risico van fracturen liet zien met het gebruik van DPP4-Is. Echter was deze gebaseerd op bijwerkingen gegevens van trials, in totaal 28 trials met in totaal 63 fracturen verdeeld over de DPP4 gebruikers en niet-gebruikers. Echter geen studies gebaseerd op real-life data en op gegevens van grote groepen mensen
- Het doel van mijn proefschrift was het bestuderen van onbedoelde effecten van bloedglucose verlagende middelen in grote groepen mensen, en daarbij heb ik met name gekeken naar het gebruik van de 2 type incretines en fractuur risico.
- Om de relatie tussen gebruik incretines en fracturen te bestuderen heb ik 2 verschillende grote gezondheidszorg databases gebruikt. Engelse CPRD: een van s`werelds grootste huisartsen databases, waarin gegevens zitten van zo`n 15 miljoen Engelse, in deze database zitten gegevens over medicatie gebruik, diagnoses en lijfstijl factoren (roken, alcohol, BMI) maar ook labuitslagen zoals HbA1c 2 Cohort studies uitgevoerd, waarbij ik gebruikers van verschillende incretines heb vergeleken met gebruikers van andere bloedglucose verlagende middelen heb vergeleken. Deense NHSR bevat gegevens over alle inwoners van Denemarken, 5,5 miljoen mensen. Medicatie en diagnoses, geen leefstijlfactoren. Case-controle studie uitgevoerd, waarbij ik mensen met en zonder fractuur heb vergeleken en gekeken heb naar het gebruik van incretines voorafgaand daaraan.
- In alle 4 de studies konden we geen relatie aantonen tussen gebruik incretines en fracturen
- In alle 4 de studies konden we geen relatie aantonen tussen gebruik incretines en fracturen
- We hebben ook nog specifiek naar fractuur typen gekeken, ook voor de osteoporotische fracturen konden we geen relatie aantonen met gebruik incretines
- We hebben ook nog specifiek naar fractuur typen gekeken, ook voor de osteoporotische fracturen konden we geen relatie aantonen met gebruik incretines
- Daarnaast hebben we ook nog gekeken naar de cumulatieve en gemiddelde dag dosis, om op een andere manier te testen of er een relatie was tussen het gebruik van de incretines en fracturen. In deze tabel staan de resultaten voor DPP4 gebruik op basis van de cohort studie met CPRD data. Links is de cumulatieve dosering te zien, de laatste categorie komt overeen met 1,5 xxx miligram sitagliptine. Wanneer er een relatie is tussen gebruik incretines en fracturen verwacht je dat als mensen het middel langer gebruiken er een sterker effect te zien is. Dit zien we hier echter helemaal niet terug. De resultaten in de andere studies gaven een vergelijkbaar beeld.
- Daarnaast hebben we ook nog gekeken naar de cumulatieve en gemiddelde dag dosis, om op een andere manier te testen of er een relatie was tussen het gebruik van de incretines en fracturen. In deze tabel staan de resultaten voor DPP4 gebruik op basis van de cohort studie met CPRD data. Links is de cumulatieve dosering te zien, de laatste categorie komt overeen met 1,5 xxx miligram sitagliptine. Wanneer er een relatie is tussen gebruik incretines en fracturen verwacht je dat als mensen het middel langer gebruiken er een sterker effect te zien is. Dit zien we hier echter helemaal niet terug. De resultaten in de andere studies gaven een vergelijkbaar beeld.
- Mogelijke limitaties van de uitgevoerde studies zijn te weinig power meta-analyse uitgevoerd, echter ook hier geen associatie gevonden, niet voor GLP1 niet voor DPP4-1
- Een andere reden dat we geen resultaat vonden zou kunnen zijn dat mensen de middelen nog niet lang genoeg gebruikten, dus nog extra studie uitgevoerd met langere follow-up (2007-2015) en daarin ook specifiek naar duur van continue gebruik gekeken, echter ook hier geen resultaat.
- Een andere reden dat we geen resultaat vonden zou kunnen zijn dat mensen de middelen nog niet lang genoeg gebruikten, dus nog extra studie uitgevoerd met langere follow-up (2007-2015) en daarin ook specifiek naar duur van continue gebruik gekeken, echter ook hier geen resultaat.
- Ondertussen zijn er meerdere studies uitgevoerd met dezelfde onderzoeksvraag. Grote trial, saxagliptine vs placebo, mensen met geschiedenis van hart en vaatziekten, N = 16000, geen verschil in fractuur risico.
- 2 ge-update meta analyses DPP4 gepubliceerd. Resultaten van de meeste recente staan hier. Beide studies lieten geen associatie zien. Voor GLP1 ook 2 studies gepubliceerd, meeste recente staan hier de resultaten. Geen overall resultaat. Echter bij stratificatie naar type GLP1 (exenatide / liraglutide) een verhoogd risico voor exe en een verlaagd risico voor lira kleine aantallen en meer studies nodig om te kijken resultaten te bevestigen.
- 2 observationele studies gepubliceerd. Beide hebben gekeken naar gebruik van DPP4-i. De eerst met behulp van Zuid-Koreaanse claims database. Metformine+ DPP4-I vergeleken met T2DM patienen een slechte adherence, geen relatie 2de studie heeft gebruik gemaakt van een Duitse database, mensen met alleen metformine vergeleken met metformine + DPP4I, En ze vonden een verlaagd risico op fracturen. Echter methodologische issues in het stuk wat dit resultaat veroorzaakt kan hebben.
- Eigen onderzoek liet geen relatie zien tussen gebruik incretines, zowel DPP4- ald GLP1 en fractuur risico, grootste gedeelte van de literatuur laat ook geen relatie zien, met name 2 grote trials voor DPP4, conclusie is dan ook dat er geen relatie is tussen het gebruik van DPP4 remmers of GLP1-ra en fractuur risico.
- Maastricht studie, grote studie naar diabetes in Maastricht en omgeving, totaal 10000 mensen includeren. Deelnemers komen aantal dag delen, worden uitgebreid gephenotypeerd, oa Xtreme ct scan, waarmee in veel meer detail naar bot gekeken kan worden. Daarnaast is er medicatie data verzameld bij de apotheek, gegevens vanaf 1991 tot aan moment visite Insuline gebruikers vergeleken met niet insuline gebruikers, Insuline zelf is goed voor bot, toch regelmatig verhoogd fractuur risico gevonden met insuline gebruik mogelijk gevolg van hypo`s, complicaties van diabetes, hypothese was dan ook dat insuline gebruikers betere bot kwaliteit en sterkte zouden hebben.
- dichtheid van het totale bot, de cortex en het trabeculaire weefsel. En parameters die een schatting geven van de botsterkte, die kijken bij welke kracht het bot breekt en hoe stijf het bot is. Hier zie je de gemiddeldes per groep, zowel totaal als trabeculair bot verschilde significant, ook na correctie voor leeftijd, geslacht, bmi, hba1c en diabetes duur
- Parameters die betrekking hebben op de botstructuur: het aantal trabekels, de dikte van de trabekels en de afstand tussen de trabekels, Trabeculaire dikte, verschilde significant van elkaar, ook na correctie voor leeftijd, geslacht, bmi, hba1c en diabetes duur. Op basis van dit onderzoek concludeerde we dat insuline mogelijk geassocieerd is met verminderde kwaliteit en sterkte van bot. Resultaten kunnen echter ook resultaat zijn van confounding by disease severity, meer onderzoek nodig in grotere groepen mensen om hier betere uitspraak over te kunnen doen.
- de dikte van de cortex, het volume van de porositeiten , het percentage porositeit van de cortex, en de diameter van de porositeiten. corticale dikte en cortical pore volume verschilde significant van elkaar, ook na correctie voor leeftijd, geslacht, bmi, hba1c en diabetes duur. Op basis van dit onderzoek concludeerde we dat insuline mogelijk geassocieerd is met verminderde kwaliteit en sterkte van bot. Resultaten kunnen echter ook resultaat zijn van confounding by disease severity, meer onderzoek nodig in grotere groepen mensen om hier betere uitspraak over te kunnen doen.