1. Artikel menjelaskan enam ciri utama (hallmarks) sel kanker yang mengatur transformasi sel normal menjadi sel kanker, yaitu kemandirian sinyal pertumbuhan, ketidakpekaan terhadap sinyal anti-pertumbuhan, menghindari apoptosis, potensi replikatif tak terbatas, angiogenesis yang berkelanjutan, serta invasi jaringan dan metastasis. 2. Pada tahun 2011, empat ciri baru ditambahkan yaitu deregulated metabolism, ketidakstabilan DNA gen

1. The Hallmarks of Cancer

2. Kanker
 Kanker merupakan kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh sel-sel
yang tumbuh secara terus-menerus, tidak terbatas, tidak
terkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berfungsi
fisiologis.
 Dua kelas gen sangat penting dalam penyebab kanker - gen
supresor tumor ( gen p53 ) dan proto onkogen
 kerugian fungsi mutasi gen supresor tumor dan keuntungan fungsi
mutasi dari proto - onkogen menyebabkan sel normal menjadi sel
kanker .
 p53 adalah gen supresor kanker serta bertindak sebagai penjaga
DNA selular. Gen p53 mengkodekan protein dengan berat molekul
53 kilodaltons . Protein yang dikodekan oleh gen p53 membantu
perbaikan DNA dan menekan perkembangan kanker .

3. Kanker dan jenisnya
Jenis kanker dapat dikelompokkan ke dalam kategori yang lebih luas
namun kategori-kategori utama dari kanker meliputi:
 Karsinoma - kanker yang dimulai di kulit atau pada jaringan yang
melapisi atau menutupi organ internal.
 Sarkoma - kanker yang dimulai di tulang , tulang rawan , lemak , otot
, pembuluh darah atau jaringan ikat atau pendukung lainnya .
 Leukemia - kanker yang dimulai di jaringan pembentuk darah seperti
sumsum tulang dan menyebabkan sejumlah besar sel darah
abnormal diproduksi dan memasuki aliran darah .
 Limfoma dan Myeloma - kanker yang dimulai di sel-sel sistem
imun tubuh
 Kanker sistem saraf pusat - kanker yang dimulai di jaringan otak dan
sumsum tulang belakang .

4. The Hallmarks of Cancer
• artikel yang diterbitkan di jurnal Cell pada 7
Januari 2000 oleh para peneliti kanker Douglas
Hanahan dan Robert Weinberg
• Para penulis percaya bahwa kompleksitas kanker
dapat dikurangi dengan sejumlah kecil prinsip-prinsip
dasar .
• Penulis berpendapat bahwa semua kanker berbagi
enam ciri-ciri umum yang mengatur transformasi
sel normal menjadi kanker ( ganas atau tumor ) sel
• Dalam artikel yang diterbitkan pada tahun 2011
("Hallmarks of cancer: the next generation")
Weinberg dan Hanahan mengusulkan empat ciri
baru

6. Jaringan regulasi sel pada sel kanker

7. • Ilustrasi signal pathway oleh Hanahan and
Weinberg yang dibandingkan dengan jalur sinyal
untuk sirkuit elektronik di mana transistor diganti
sebagai protein.
• Jalur dimulai dengan sinyal ekstraseluler dari
faktor pertumbuhan (seperti TGF - α )
• Sinyal ekstraseluler utama lainnya adalah faktor
anti - pertumbuhan (seperti TGF - β ) , faktor
kematian(seperti FASL),sitokin ( seperti IL - 3/6 )
dan faktor survival (seperti IGF1 )
• Protein dalam sel mengontrol siklus sel ,
memantau kerusakan DNA dan kelainan lain ,
dan memicu apoptosis

8. 1. Self-sufficiency in growth signals
• Sel-sel kanser tidak perlu rangsangan isyarat luaran ( dalam
bentuk faktor pertumbuhan) untuk membiak . Sel-sel normal
memerlukan isyarat pertumbuhan luaran ( faktor pertumbuhan)
untuk berkembang dan membahagi.
• Isyarat dihantar melalui reseptor yang melalui membran sel.
Apabila isyarat pertumbuhan tidak ada, mereka berhenti
membesar. Sel-sel kanser boleh tumbuh dan membahagi tanpa
isyarat pertumbuhan luar. sel-sel kanser boleh menjana isyarat
pertumbuhan mereka sendiri.
• Sel-sel kanker memiliki kemampuan untuk mempertahankan
proliferasi kronis tanpa rangsangan eksternal. Jaringan normal
mengendalikan produksi dan release growth-promoting signals
melalui proto-onkogen, sehingga memastikan homeostasis dari
jumlah sel dan pemeliharaan struktur dan fungsi jaringan normal
Dalam sel-sel kanker, perubahan dari pro-onkogen ke onkogen
mempromosikan pertumbuhan sel mandiri.
•

9. • Sebagai contoh, glioblastomas boleh menghasilkan
platelet - faktor pertumbuhan yang diperolehi
mereka sendiri ( PDGF ), dan sarcomas boleh
menghasilkan α faktor pertumbuhan tumor
mereka sendiri ( TGF- α).
• Reseptor bisa overexpresi . Sebagai contoh,
reseptor faktor pertumbuhan epidermis ( EGF -R /
ErbB ) adalah overexpressed dalam perut , otak
dan kanser payudara , manakala HER2 / NEU
reseptor adalah overexpressed dalam perut dan
kanser payudara. Atau, reseptor bermutasi boleh
menghantar isyarat tanpa apa-apa faktor
pertumbuhan sama sekali.

10. 2. Insensitivity to anti-growth signals
• Sel-sel kanker umumnya tahan terhadap sinyal pertumbuhan .
• Gen supresor tumor mencegah pertumbuhan sel. Sel-sel
kanker dapat mengatasinya hingga mengakibatkan
pertumbuhan sel tumor.
• Pertumbuhan sel normal dikendalikan dengan inhibitor
pertumbuhan di lingkungan sekitar , dalam matriks
ekstraseluler dan pada permukaan sel tetangga . Inhibitor ini
bekerja pada jam siklus sel , dengan mengganggu
pembelahan sel ( mitosis ) di interfase tersebut .
• Pada akhirnya , sinyal inhibitor pertumbuhan disalurkan
melalui protein retinoblastoma hilir ( pRB ) , yang mencegah
transisi tid dari ( G1 ) ke S. Jika pRB rusak melalui mutasi pada
gen yang , atau dengan campur tangan dari human
papillomavirus , sel dapat membelah tak terkendali , yang
dapat menyebabkan kanker serviks .

11. 3. Evading apoptosis
Sel lahir , hidup untuk suatu periode
tertentu waktu dan kemudian mati
APOPTOSIS
--- Kematian sel Fisiologis
--- Sel bunuh diri
--- penghapusan sel
--- Kematian sel berprogram
Perkembangan sel-sel kanker dapat ditingkatkan dengan mutasi
pada gen yang mengatur kematian sel terprogram

12. Extrinsic pathway….

16. 4. Limitless replicative potential
• Sel mamalia memiliki program intrinsik , batas Hayflick , yang membatasi
multiplikasi mereka untuk sekitar 60-70 doubling
• Batas ini dapat diatasi dengan menonaktifkan pRB dan protein p53 tumor
supresor yang memungkinkan mereka untuk terus menggandakan
sampai mereka mencapai tahap yang disebut krisis dengan apoptosis,
kekacauan kariotipe , dan kadang-kadang munculnya sel diabadikan yang
dapat ganda tanpa batas . Kebanyakan sel tumor diabadikan
• Penghitungan perangkat untuk doubling sel adalah telomer,yang
kehilangan DNA di setiap ujung kromosom selama setiap siklus sel .
Banyak kanker melibatkan upregulation telomerase, enzim yang
mempertahankan telomere .
• Sel-sel kanker memerlukan potensi replikatif luas untuk menghasilkan
tumor makroskopik. Telomeres pada akhir kromosom memendek selama
proses pembelahan sel. Setelah memendek pada satu titik tertentu
dalam sel normal, proliferasi berhenti. Dalam sel-sel kanker, pemendekan
telomere yang dihindari oleh enzim telomerase, hingga memungkinkan
replikasi sel secara luas.

17. 5. Sustained angiogenesis
• Angiogenesis adalah pertumbuhan pembuluh darah dari pembuluh
darah yang ada . Ia juga merupakan langkah fundamental dalam
transisi tumor dari keadaan tidak aktif ke yang ganas .
• Seperti jaringan normal, tumor membutuhkan nutrisi dan oksigen
serta kemampuan untuk menghapus sisa metabolisme dan karbon
dioksida untuk bertahan hidup. Melalui angiogenesis, satu sistem
vaskular dihasilkan untuk pertumbuhan tumor dan metastasis
terus.
• Sel-sel kanker adalah sel yang telah kehilangan kemampuan mereka
untuk membagi secara terkendali . Tumor terdiri dari populasi yang
membelah dengan cepat dan tumbuhnya sel-sel kanker
.
• Tumor tidak dapat tumbuh melampaui ukuran tertentu , umumnya 1-2
mm3 , karena kekurangan oksigen dan nutrisi penting lainnya . HIF-1
bertindak sebagai faktor transkripsi untuk mengaktifkan
VEGF
• Untuk suplai nutrisi dan oksigen , tumor menginduksi pertumbuhan
pembuluh darah ( angiogenesis ) dengan mengeluarkan berbagai
faktor pertumbuhan ( misalnya VEGF ) . Faktor pertumbuhan seperti
bFGF dan VEGF dapat menyebabkan pertumbuhan kapiler ke dalam
tumor .

19. 6. Tissue invasion and metastasis
• Sel-sel kanker dapat menyebar dimulai dengan sel bebas keluar dari tumor
primer, masuk ke dalam darah dan pembuluh limfatik terdekat, melalui
sistem limfatik dan pembuluh darah untuk menghasilkan tumor sekunder di
lokasi yang jauh.
• Sel-sel metastatik harus meniru interaksi sel - sel normal , melalui adhesi sel
- sel molekul ( CAMS ) dan integrin . N - CAM bersifat adhesi dan menekan
metastasis , tetapi dapat berubah dan memungkinkan metastasis tumor
Wilm , neuroblastoma , dan small lung cancer , dan ekspresinya berkurang
dalam pankreas invasif dan kanker kolorektal .
• E -cadherin , yang diekspresikan pada sel epitel , mengirimkan sinyal
antigrowth.Oleh karena itu E - cadherin adalah acting suppressor bagi
invasi dan metastasis oleh sel-sel epitel , yang harus diatasi oleh sel kanker
untuk berprogresi .
• Integrin menampilkan preferensi substrat , dan perubahan integrin
ditampilkan oleh sel-sel yang bermigrasi . Matrix yang merendahkan
protease juga diperlukan untuk memfasilitasi invasi ke stroma , di dinding
pembuluh darah,dan melalui lapisan sel epitel

21. Hallmarks of Cancer-2011

22. 1. Deregulated metabolism
• Perubahan dalam metabolisme empat kelas
utama makromolekul ( karbohidrat , protein ,
lipid , dan asam nukleat )
• Gen untuk glikolisis yang diekspresikan dalam
mayoritas kanker
• Potensi terapi metabolik mencakup pembatasan
diet , yang secara alami menurunkan kadar
glukosa dan telah terbukti secara signifikan
mengurangi pertumbuhan dan perkembangan
jenis tumor banyak ( termasuk mamae, otak ,
pankreas , usus besar, paru-paru , dan prostat ) .
• Pembatasan diet memiliki potensi untuk menjadi
suatu broadspectrum , terapi nontoxic yang dapat
mentargetkan beberapa sinyal pathway sekaligus

23. 2. Instability in genomic DNA
• Kecenderungan meningkat dari perubahan ,
dalam bentuk mutasi dan penyusunan ulang ,
dengan genom sel kanker .
• Evolusi dalam menanggapi tekanan selektif
termasuk sistem kekebalan tubuh , persaingan
antara sel-sel , koperasi antara garis keturunan
sel kanker
• Asal ketidakstabilan genomik akan mengarah
ke laju mutasi dengan kadar lebih tinggi

24. 3. Roles of the immune system
in cancer development
 Fungsi utama dari sistem kekebalan tubuh mamalia :
- Melindungi dari patogen infeksius
- Memantau homeostasis jaringan = > Hilangkan rusak sel atau sel-sel
tumor
 Mekanisme terhadap perkembangan kanker :
- Seluler immunity- T , NK , dan sel-sel kekebalan tubuh bawaan lainnya
- humoral immunity- Sitokin , Abs , ..etc
 Mekanisme mempromosikan perkembangan kanker :
- Peradangan = > Angiogenesis & Tissue renovasi
- Meningkatkan jalur survival ( NF - kB )
- Pemberantasan respon imun anti - tumor
 Interaksi antara perubahan adaptif dan sel-sel kekebalan tubuh bawaan
dapat menyebabkan " gangguan inflamasi kronis " . Kondisi peradangan
kronis meningkatkan kecenderungan untuk perkembangan kanker

25. 4. Inflammation – A key factor for
Cancer
• Peradangan dapat berkontribusi dengan menyediakan
molekul bioaktif untuk lingkungan mikro tumor ,
termasuk faktor pertumbuhan yang mendukung sinyal
proliferasi , faktor kelangsungan hidup yang membatasi
kematian sel , faktor proangiogenic ,enzim matriks
ekstraseluler - memodifikasi yang memfasilitasi
angiogenesis , invasi , dan metastasis , dan induktif
sinyal yang menyebabkan aktivasi EMT
• Selain itu , sel-sel inflamasi dapat melepaskan bahan
kimia , terutama spesies oksigen reaktif , yang aktif
mutagenik untuk sel-sel kanker di dekatnya ,
mempercepat evolusi genetik mereka terhadap
keadaan tinggi keganasan

26. Role of chronic inflammation in promoting cancer
development