2. Prinsip Dasar
1. Inti karsinogenesis : kerusakan genetik non-lethal,
o/k. agen eksogen maupun endogen (kimiawi,
radiasi, gen yg diwariskan). Beberapa juga dapat
mengalami kerusakan spontan / sporadik
5. Prinsip Dasar
• Alel mutan pada proto-onkogen bersifat dominan
• Jika mutasi hanya pada 1 alel transformasi sel tjd.
Proto-onkogen
pemicu pertumbuhan
•Masing2 pasangan alel harus bermutasi transformasi
•Pengecualian : haploinsufficiency (hilangnya fungsi gen krn
kerusakan pd alel tunggal
Gen supresor
penghambat
pertumbuhan
• Sifat mutasi pada gen ini dapat seperti proto-onkogen
maupun supresor gen
Gen pengatur
apoptosis
•Pengaruhnya thd proliferasi & survival sel melalui kemampuannya
memperbaiki cedera non-lethal pd gen proto-onkogen, gen supresor,
dan gen apoptosis
•miRNA : tdk mengkode protein, bisa berperan sbg onkogen/supresor
Gen perbaikan /
repair DNA
4. Gen regulator normal sebagai target kerusakan genetik
6. Perubahan penting dalam
Transformasi Keganasan
7 Perubahan dasar pada fisiologi sel untuk timbul keganasan :
1. Self-sufficiency : mampu menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan
- mampu proliferasi tanpa didahului stimulus eksternal
2. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan
- sel tumor tidak berespon thd molekul inhibitor : TGF-β & CDKIs
3. Penghindaran apoptosis
- tumor resisten thd pemrograman kematian sel : inaktivasi p53
4. Kemampuan proliferasi yg tidak terbatas
- menghindari penuaan sel & mitotic catasthrope
5. Kemampuan invasi & metastase
- metastasis tumor menyebabkan kematian sebagian besar sel kanker
6. Defek pada DNA repair
8. 1. Sel tumor dapat memproduksi sinyal pertumbuhan
Proliferasi sel fisiologis :
- Pengikatan growth factor (GF) ke reseptor spesifik
- Aktivasi sementara & terbatas reseptor GF
- Transmisi sinyal transduksi d/ sitosol ke nukleus
- Induksi & aktivasi faktor regulasi inti transkripsi DNA
- entry & progresi sel pd siklus sel tjd. Pembelahan sel
9. Proto-onkogen,Onkogen, Onkoprotein
• Proto-onkogen pembentukan protein
• Onkogen pembentukan onkoprotein
• Mutasi akan mengubah proto-onkogen onkogen aktif
mengkode onkoprotein kemampuan sel menginduksi
pertumbuhannya sendiri
10. 10
• Proto-onkogen dapat diubah menjadi onkogen, melalui:
• transduksi oleh retrovirus (viral oncogen/v-onc)
• mutasi cellular oncogen ( c-onc) onkoprotein membantu dlm
menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan
11. Efek aktivasi onkogen
• Mekanisme onkogen merangsang pertumbuhan sel
neoplastik :
Memproduksi protein yg berfungsi sbg. GF
Memproduksi protein yg berfungsi sbg. reseptor GF
Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor GF yg
berlebihan
Memproduksi protein transduksi sinyal
Memproduksi protein yg berikatan langsung dgn inti
12. Growth factors
• Sel normal dapat berproliferasi atas stimulasi GF
• >> soluable GF : aksi parakrin
• Pada sel kanker : autokrin loop
• Misal : - glioblastoma sekresi PDGF & reseptornya
- sarcoma produksi TGF-α & reseptornya
• Pada >> kanker, GF tidak bermutasi / berubah
• Onkogen RAS sebabkan over ekspresi gen GF sel
produksi TGF-α dalam jumlah besar
13. Reseptor Growth Factor
• Aktifasi reseptor GF pada tumor melalui mekanisme :
mutasi, gene rearrangement, dan overekspresi.
• Mutasi & gen rearrangement reseptor GF, misal:
Mutasi titik pada RET Proto-onkogen (reseptor tyrosin
kinase)dimerisasi & aktivasimedullary thyroid Ca,
tumor adrenal & parathyroid
• Overekspresi reseptor GF, misal :
overekspresi reseptor EGF pada 80% squamous cell Ca,
pada >50% glioblastoma, & 80-100% tumor kepala-leher
Overekspresi gen ERBB2(HER-2/NEU) pada 25% breast Ca,
dan adeno Ca pada ovarium, paru, kelenjar liur
14. Protein Transduksi Sinyal
• Adalah protein yg berfungsi sbg. penghantar isyarat di dalam
sitoplasma
• >> berlokasi di lap. dalam membran plasma aktivasi
reseptor GFsinyal ditransmisi ke inti
• Telah diteliti dg. baik : famili RAS pada GTP-binding proteins
yaitu HRAS, KRAS, NRAS pada genom manusia
• Pada sebagian besar tumor : Mutasi titik pada RAS
perubahan proto-onkogen onkogen, misal pada 90% adeno
Ca pankreas, 50% Ca colon, Ca endometrium,Ca thyroid, 30%
dari adeno Ca paru & myeloid leukemia
15.
16. Perubahan non-protein tyrosine
kinase
• Non protein tyrosine kinase (nRTKs) adalah enzim
sitoplasma yg mengkatalisis transfer grup fosfat dari
Donor ATP ke residu tyrosin pada protein
• nRTKs adalah subgrup dari famili protein tyrosine kinases
• Mutasinya berupa : translokasi kromosom / fusi gen yg
mengkode tyrosine kinase
• Pada CML dan Leukemia limfoblastik akut translokasi
gen ABL dari kromosom 9 ke kromosom 22 fusi dgn.
Gen BCR produksi tyrosin kinase BCR-ABL onkogenik yg
aktif
• Terapi CML : Imatinib meysilate inhibisi BCR-ABL
kinase
17.
18. Faktor transkripsi
• Faktor transkripsi mengandung urutan asam
amino spesifik yg memungkinkannya untuk
berikatan dgn. DNA
• Produk dari onkogen MYC, MYB, JUN, FOS, REL
adalah faktor transkripsi yg meregulasi ekspresi
gen pemicu pertumbuhan (misalnya: cyclin)
disebut juga gen regulator
• Dari semua gen di atas, overekspresi MYC >>
ditemukan pada tumor manusia
19.
20. Cyclin & Cyclin dependent
kinases
• Disregulasi siklin & CDKs proliferasi sel
• Transformasi neoplastik umumnya tjd disregulasi pada
cyclin D atau CDK4:
- Over ekspresi pd cyclin D dijumpai pd Ca Payudara,
Ca Esofagus, Ca Hepar, Limfoma
- Amplifikasi pd CDK4 pada Melanoma, Sarcoma,
Glioblastoma.
• Mutasi pada cylin B, cyclin E, atau CDK lainnya
muncul dgn frekuensi <<