Dokumen tersebut membahas tentang pengajaran patofisiologi, prinsip farmakoterapi, dan penerapan pengobatan diabetes melitus. Topik utama yang dibahas meliputi definisi, kategori, mekanisme, komplikasi, tujuan pengobatan, dan berbagai obat-obatan untuk diabetes melitus tipe 1 dan 2 seperti insulin, sulfonylurea, biguanide, glitazone, dan inhibitor alfa-glukosidase.

1. M. Fadhol Romdhoni
Laboratorium Farmakologi
Fakultas Kedokteran - UMP

2. Mahasiswa mampu
memahami Patofisiologi
Diabetes Mellitus
Mahasiswa mampu
memahami prinsip
farmakoterapi pada
Diabetes Mellitus
Mahasiswa mampu
menerapkan farmakoterapi
pada Diabetes Mellitus

3. Diabetes Mellitus (intoleran karbohidrat)
2 kategori
• Tipe 1
Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM)
• Tipe 2
Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)

4. Autoimun
• Kerusakan sel beta  tidak ada sekresi insulin
• Umumnya gejala tampak pada anak-anak
Mutlak memerlukan insulin
Komplikasi utama  ketoasidosis diabetik
• Ada hubungan antara overproduksi ketoacid
dengan hiperglikemi
• Terapi : insulin dan cairan

5. Ditandai dengan penurunan fungsi sel
beta, dan penurunan respon jaringan
terhadap insulin
•  sering dihubungkan dengan diet, berat badan,
dan olah raga
Komplikasi Utama
•  koma hiperosmolar nonketotik
 treat with insulin, fluids, NO glucose
Obat : sulfonylureas, meglitinides,
biguanides, glitazones, and insulin

6. Patofisiologi utama: Hiperglikemia
Hiperglikemia  neuropathy, nephropathy,
retinopathy, atherosclerosis; amputasi

7. Tujuan  kontrol hiperglikemia,
ketoasidosis, mencegah hipoglikemi
 Hipoglikemia  koma
 Hemoglobin A1c (glycosylated variant) 
indikator terbaik untuk hiperglikemia
o Kontrol diet dan Olah Raga
 IDDM  mutlak perlu insulin
 NIDDM  pengobatan sering tidak diperlukan,
bila dapat mengatur diet dan rutin olah raga

9.  Insulin  hormon yang dapat
menyebabkan hipoglikemia
 glucagon, epinephrine, cortisol dan
growth hormone  hormon yang
berlawanan dengan insulin dan
meningkatkan glukosa darah

10. a 2-chain, disulfide-linked polypeptide
produced by cleavage of a “C-peptide”
from proinsulin
• insulin gene product is preproinsulin
 proinsulin packaged into cytosolic
secretory granules during maturation
• coordinated with Zn ion
• equimolar C-peptide packaged and produced

11.  blood glucose; primary
• uptake via GLUT-2 transporter
• glucose metabolism necessary
• biphasic; acute phase, delayed phase
 autonomic activity
• Beta-2 and M2 increase, alpha-2 decreases
 physiological potentiation
• amino acids (Lys, Leu), FFA, ketones
• GIP, gastrin, CCK, VIP, enteroglucagon

12. Obat yang mempengaruhi sekresi
insulin
• Stimulasi
 alpha-2 blockers, beta-2 agonist, theophylline,
sulfonylureas
• Penghambat
 diazoxide, thiazides, ethacrynic acid, furosemide,
phenytoin

13.  berikatan dengan reseptor insulin
• multimeric; subunit 2-alpha/2-beta
• terjadi inisiasi internal oleh ligand: receptor
complex
• Menimbulkan aktivasi tyrosine kinase dan
aktivasi gen
• Substrat IRS-1-4; mutasi dapat menyebabkan
resisten insulin

14. Mempengaruhi seluruh jalur metabolisme
(karbohidrat, lemak, protein)
Jaringan yang menjadi target utama 
liver, adiposa, dan otot rangka
Menurunkan produksi glukosa dari hepar
 menurunkan gluconeogenesis,
glycogenolysis, ketogenesis,
(meningkatkan sintesis glycogen )

15. Sel Otot
• GLUT-4 glucose uptake ↑, glucose oxidation ↑,
glycogen synthesis ↑, amino acid uptake ↑, protein
synthesis ↑
• Glycogenolysis ↓, amino acid ↓
Adiposa
• glucose uptake ↑, triglyceride synthesis ↑; FFA ↓
and glycerol ↓

16.  peroral  tidak efektif
• berikan parenteral; sc or im; iv pada emergency
atau selama pembedahan
 half-life di plasma<9 min
 inaktivasi oleh liver dan ginjal

17.  Sumber
• binatang
• manusia (E. coli recombinant)
 klasifikasi
• rapid- (regular; Insulin lispro; insulin aspart) ,
intermediate- (NPH, lente) , slow-acting (ultralente,
glargine)
• .25-1 h, 1-2 h, 4-6 h onsets, respectively

18.  Only therapeutic use is treatment of
DM
 goal is to control blood glucose and
normalize metabolism

19.  Terutama berhubungan dgn overdosis
• masalah utama  hipoglikemia
• banyak faktor (puasa, olah raga, penyakit, stress,
obat) dapat mempengaruhi sensitifitas insulin
eksogen
• Koma

20.  Alergi;
• urticaria, angioedema, anaphylactic
 Lipodystrophy  efek samping injeksi
 Insulin resistance
• aktivasi antibodi, abnormalitas glucocorticoids,
jaringan yang tidak respon terhadap insulin

22.  Ada 2 generasi
• Pertama;
 tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide,
acetohexamide
• Kedua;
 glyburide, glipizide, glimepiride
 all orally active
 seluruhnya terikat protein plasma (90-
99%)

23.  chlorpropamide  generasi I yang
memiliki durasi sangat panjang
• lainnya < 24 h
 Generasi kedua lebih poten
• glipizide half-life pendek  lebih aman
• glimepiride; obat batu, long acting, dapat
digunakan bersamaan dengan insulin

24.  mekanisme utama:
• merangsang pengeluaran insulin
• berikatan pada ATP-sensitive K-channel
 inhibits like ATP
 diduga menurunkan klirens insulin di
hepar

25.  Hanya digunakan pada DM Tipe-2
 Sebaiknya tidak digunakan pada:
• DM tipe-1, DM cenderung ketosis, DM pada
kehamilan
 dapat dikombinasi dengan biguanide atau
glitazones

26.  Toksisitas generasi pertama relatif rendah
(3-5%)
• hypoglycemia  masalah utama
• hepatic toxicity (chlorpropamide & cholestatic
jaundice)
• hematological reactions
• allergic reaction
 Generasi Kedua
• Hypoglycemia  paling umum

27.  biguanide tidak menstimulasi rilis insulin
sehingga tidak menyebabkan
hypoglycemia
• biguanide  meningkatkan uptake glucosa pada
otot and decrease glucose production by liver.

28.  metformin memproduksi asam laktat (jarang)
• sering pada pasien dengan kelainan ginjal
 nausea, abdominal discomfort, diarrhea,
metallic taste, anorexia more common
 vitamin B12 and folate absorption decreased
with chronic metformin

29. peroral
 tidak terikat protein plasma
 ekskresi (tanpa diubah) melalui urine
• half-life 1.3 - 4.5 h
 sering dikombinasi dg sulfonylurea
 juga digunakan untuk polycystic ovary
syndrome

30.  Penyakit Hati
 Riwayat asidosis laktat
 Kelainan jantung
 Penyakit paru
• menyebabkan asidosis metabolik

31.  Troglitazone  first ‘glitazone’  NIDDM
 Rosiglitazone and Pioglitazone

32.  Gluconeogenesis ↓, glucose output ↓, dan produksi
TG di hepar ↓
 glucose uptake ↑dan pemanfaatan oleh sel otot ↑
 Pelepasan asam lemak di adiposa ↓
 efek sekresi insulin  belum jelas
 monotherapy atau kombinasi dengan metformin,
sulfonylureas

33. Pioglitazones: bersamaan/tidak dgn makan
• kadar puncak di plasma  3 jam
• half-life di plasma 3-7 hr; metabolit aktif (t1/2= 16-24
h)
• metabolisme di hepar  CYP2C8 dan CYP3A4
• Ekskresi  feces (2/3) dan urine (1/3)
 Rosiglitazone  absorbsi sempurna
dengan/tanpa makan
• kadar puncak di plasma  1 jam
• t1/2 : 3-4 jam
• Metabolisme oleh CYP2C8

34.  Antar glitazones
• retensi cairan  edema, anemia ringan
• mempengaruhi berat badan  berhubungan dgn
dosis
• pada kehamilan dan laktasi  belum diketahui
• jangan digunakan pada asidosis laktat, kelainan
ginjal
 pioglitazone  berinteraksi dalam metabolisme
yg melibatkan CYP3A4
• menurunkan level kontrasepsi oral yg mengandung
ethinyl estradiol dan norethindrone

35.  Acarbose and Miglitol
• diberikan peroral  kerja di usus
• menghambat dan memperlama penyerapan
• menurunkan glukosa darah dlm jumlah kecil
• tidak menyebabkan hipoglikemia pada
monoterapi
• competitive inhibitors, so take before meals
• cause GI disturbances; can rarely cause hepatic
toxicity