Μανόλης Σινάκος - Θεραπεια ηπατιτιδας C (http://www.hepatologist.gr)

1. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C
Μανόλης Κ. Σινάκος
Παθολόγος - Ηπατολόγος
Δ’ Παθολογική Κλινική, Α.Π.Θ.
Εταιρεία Παθολογίας Βορείου Ελλάδος
«Διημερίδα νοσημάτων ήπατος»
Θεσσαλονίκη, 7-8 Δεκεμβρίου 2012
triple therapy
triple therapy
new agents
new agents

2. SVR (sustained virologicalSVR (sustained virological response)response)
• Εξάλειψη του κυκλοφορούντος ιού που διατηρείται 6
μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
• Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA.
• Η SVR συνδυάζεται με αναστολή εξέλιξης της νόσου.
ΣΤΟΧΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

3. 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Γον. 1
Γον. 2
Γον. 3
Γον. 4
Γον. 5/6
55 - 60%55 - 60%
PegIFN + Ribavirin
ΕΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
(standard of care, SoC)
τριπλή
θεραπεία
2011
SVR

4. • Όλοι οι ασθενείς με θετικό HCV RNA που δεν έχουν λάβει
θεραπεία είναι υποψήφιοι για έναρξη ανεξάρτητα από το
ύψος των τρανσαμινασών.
• Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά άμεσα σε ασθενείς με
προχωρημένη ηπατική νόσο.
• Σε ασθενείς με ήπια νόσο η απόφαση για θεραπεία θα
πρέπει να εξατομικεύεται.
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

5. • Σοβαρή κατάθλιψη, ψύχωση ή επιληψία
• Κύηση
• Μη ελεγχόμενες αυτοάνοσες νόσοι
• Σοβαρά συνυπάρχοντα νοσήματα (σακχ. διαβήτης,
καρδιοαναπνευστικά νοσήματα)
ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

6. • PegIFN-α2a: 180 μg άπαξ την εβδομάδα
PegIFN-α2b: 1,5 μg/kg άπαξ την εβδομάδα
• Ribavirin: 15 mg/kg την ημέρα για τους γονότυπος 1/4/5/6
800 mg την ημέρα για τους γονότυπος 2/3*
* 15 mg/kg την ημέρα για όσους έχουν αρνητικούς
προβλεπτικούς παράγοντες (μεγάλη ηλικία, προχωρημένη
νόσο, υψηλό ΒΜΙ, αντίσταση στην ινσουλίνη)
ΔΟΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
J Hepatol 2011;55:245-264

7. • γονότυπος 1/4= 48 εβδομάδες
• γονότυπος 2/3= 24 εβδομάδες
• γονότυπος 5/6= 48 εβδομάδες/24 εβδομάδες
(Hepatology 2010;52:1573-1580)
ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

8. • Γριππώδης συνδρομή (είναι εντονότερη στην αρχή της
θεραπείας και αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με παρακεταμόλη)
• Πενίες των σειρών του αίματος (ειδικά αναιμία)
• Κατάθλιψη, ευερεθιστότητα
• Διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

9. ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

10. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΗ
ΣΤΗΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ (γον. 1/4)

11. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΗ
ΣΤΗΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ (γον. 2/3)

12. ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ IL28B
0
20
40
60
80
100SVR(%)
CC CT
69
27
Gastroenterology 2010;139:120-129
TT
33
γονότυπος 1

13. • Πιθανώς χρήσιμη η αύξηση της διάρκειας θεραπείας.
• Νέο σχήμα θεραπείας με τα ίδια φάρμακα είναι η μόνη
διαθέσιμη επιλογή για τους ασθενείς με γονότυπο μη-1.
ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΝΤΕΣ
J Hepatol 2011;55:245-264

14. ΝΕΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ
ΜΕ ΓΟΝΟΤΥΠΟ 1 (2011)
Σε συνδυασμό με
Boceprevir (BOC) PegIFN alfa + RBV
Telaprevir (TVR) PegIFN alfa + RBV

15. Αναστολείς της πρωτεάσης NS3/4A του HCV.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ
Κύτταρο
ξενιστής
Υποδοχείς
επιφάνειας
HCV
XX
Το Boceprevir και το Telaprevir
αναστέλλουν το σχηματισμό ιικών
πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για
τον πολλαπλασιασμό του ιού
Το Boceprevir και το Telaprevir
αναστέλλουν το σχηματισμό ιικών
πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για
τον πολλαπλασιασμό του ιού

16. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
(πρωτοθεραπευόμενοι)
0
20
40
60
80
100SVR(%)
PegIFN/RBV BOC or TVR +
PegIFN/RBV
38-44
63-75
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

17. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
(μη ανταποκριθέντες)
0
20
40
60
80
100
SVR(%)
Relapsers[1,2]
Partial
Responders[1,2]
69-83
PegIFN/RBV
1. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med.
2011;364:2417-2428. 3. Bronowicki JP, et al. EASL 2012. Abstract 11.
Null
Responders[2,3]
BOC or TVR + pegIFN/RBV
24-29
40-59
7-15
29-40
5

18. ΣΧΗΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΕ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ
(telaprevir, Incivo®)
BOC + PEG-IFN + RBV
484 280 128 36
≥1000 IU/mL:
Διακοπή των
3 φαρμάκων
Ανιχνεύσιμο:
Διακοπή PR
24
 Ασθενείς με κίρρωση ανεξάρτητα από το μη ανιχνεύσιμο HCV-
RNA την 4η και τη 12η εβδομάδα
TVR + PEG-
IFN + RBV
Ανιχνεύσιμο (1000 IU/ml ή λιγότερο) την 4η ή/και τη 12η
εβδομάδα
Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4η και τη 12η
εβδομάδα
 Ασθενείς χωρίς κίρρωση
TVR + PEG-TVR + PEG-
IFN + RBVIFN + RBV
PEG-IFN + RBV
PEG-IFN + RBV
≥1000 IU/mL:
Διακοπή των
3 φαρμάκων
PEG-
IFN +
RBV
Ανιχνεύσιμο:
Διακοπή PR
TVR + PEG-
IFN + RBV
Telaprevir EU SmPC

19. ΣΧΗΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΕ ΑΠΟΤΥΧΟΝΤΕΣ
(telaprevir, Incivo®)
Telaprevir EU SmPC
PEG-IFN + RBV
BOC + PEG-IFN + RBV
484 280 128 3624
 Προηγούμενη μερική και μηδενική ανταπόκριση και κίρρωση
TVR + PEG-
IFN + RBV
Ανιχνεύσιμο (1000 IU/ml ή λιγότερο) την 4η ή/και τη
12η εβδομάδα
Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4η και τη 12η
εβδομάδα
 Προηγούμενη υποτροπή
TVR + PEG-
IFN + RBV
PEG-
IFN
+ RBV
PEG-IFN + RBV
TVR + PEG-TVR + PEG-
IFN + RBVIFN + RBV
≥1000 IU/mL:
Διακοπή των
3 φαρμάκων
Ανιχνεύσιμο:
Διακοπή PR
≥1000 IU/mL:
Διακοπή των
3 φαρμάκων
Ανιχνεύσιμο:
Διακοπή PR

20. ΣΧΗΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΕ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ
(boceprevir, Victrelis®)
ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ με βάση την Εβδ 8 (RGT) :
• 4 εβδ PR + 24 εβδ ΒOC/PR (εάν εβδ 8 & εβδ 24 μη ανιχνεύσιμο)
• 4 εβδ PR + 32 εβδ ΒOC/PR + 12 εβδ PR= 48 εβδ θεραπείας συνολικά (εάν
Εβδ 8 ανιχνεύσιμο και εβδ 24 μη ανιχνεύσιμο)
Προσθήκη
Boceprevir
RGT: response guided therapy (κατευθυνόμενη θεραπεία με βάση την ανταπόκριση)

21. ΣΧΗΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΕ ΑΠΟΤΥΧΟΝΤΕΣ
(boceprevir, Victrelis®)
ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΠΟΤΥΧΟΝΤΕΣ (relapsers/partial responders):
• 4 εβδ PR + 32 εβδ ΒOC/PR + 12 εβδ PR= 48 εβδ θεραπεία συνολικά
Προσθήκη
Boceprevir

22. ΣΧΗΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΕ ΑΠΟΤΥΧΟΝΤΕΣ
(boceprevir, Victrelis®)
Κιρρωτικοί και μηδενικά ανταποκριθέντες :
• 4 εβδ PR + 44 εβδ ΒOC/PR = 48 εβδ θεραπεία συνολικά
Προσθήκη
Boceprevir

23. ΚΑΝΟΝΕΣ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
BOCEPREVIR
Εβδ. 12 HCV RNA ≥ 100 IU/mL ΔΙΑΚΟΠΗ
Εβδ. 8 Ελάττωση HCV RNA < 3 logs ΔΙΑΚΟΠΗ
TELAPREVIR
Εβδ. 4 ή 12 HCV RNA > 1000 IU/mL ΔΙΑΚΟΠΗ
Boceprevir ΠΧΠ; Telaprevir ΠΧΠ.

24. SVR ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ
ΤΗΝ 4Η
ΕΒΔΟΜΑΔΑ (boceprevir)
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
0/
12
15/
46
15/
44
SVR(%)
PR48
100
80
60
40
20
0
0
33 34
BOC RGT BOC/PR48
17/
67
80/
110
90/
114
SVR(%)
PR48
100
80
60
40
20
0
25
73
79
BOC RGT BOC/PR48
n/N =
Μη ανταποκριθέντες στην IFN:
< 1 log10 HCV RNA πτώση την 4η
εβδ
Ανταποκριθέντες στην IFN:
> 1 log10 HCV RNA πτώση την 4η
εβδ

25. • Κίρρωση
• Γονότυπος IL28B
• Γονότυπος (1a vs. 1b)
• Ιικό φορτίο
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΑΛΛΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗΝ SVR

26. • Ενθαρρυντικά αποτελέσματα ανταπόκρισης.
• Υψηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και με τα δύο
φάρμακα (~ 40%).
• Θάνατοι (~ 2%).
ΜΕΛΕΤΗ CUPIC (κιρρωτικοί ασθενείς)
Hezode C, et al. AASLD 2012. Abstract 51.

27. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
boceprevir
% PR48
(n = 467)
BOC + PR RGT/48
(n = 1225)
Αναιμία* 30 50
Λευκοπενία 19 25
Δυσγευσία 16 35
* Η αναιμία αντιμετωπίσθηκε με ελάττωση της ριμπαβιρίνης και/ή χορήγηση ερυθροποιητίνης

28. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
telaprevir
% PR48
(n = 493)
TVR + PR RGT/48
(n = 1797)
Αναιμία* 34 57
Εξάνθημα 17 36
* Η αναιμία αντιμετωπίσθηκε μόνο με ελάττωση της ριμπαβιρίνης

29. • Κατ’ αρχάς θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με ελάττωση της
δόσης της ριμπαβιρίνης.
• Η ελάττωση της δόσης ή η προσωρινή διακοπή των
αναστολέων πρωτεασών δε συνιστάται.
• Απαιτείται τακτική παρακολούθηση όταν η Hb < 10 g/dL.
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ

30. • Στους περισσότερους ασθενείς το εξάνθημα ήταν ήπιας ή
μέτριας βαρύτητας.
• Εξάνθημα σοβαρής βαρύτητας συνέβη στο 4% των
ασθενών, ενώ 6% διέκοψε τη θεραπεία εξαιτίας του
εξανθήματος.
• Συνήθως συμβαίνει τις πρώτες 4 εβδομάδες της
θεραπείας.
ΕΞΑΝΘΗΜΑ

32. • Το εξάνθημα ήπιας ή μέτριας βαρύτηταςμπορεί να
αντιμετωπισθεί με αντιισταμινικά από του στόματος ή
τοπικά στεροειδή.
• Η συστηματική χορήγηση στεροειδών δε συνιστάται σαν
θεραπεία πρώτης γραμμής.
• Απαιτείται εγρήγορση και καλή συνεργασία με
δερματολόγο.
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΞΑΝΘΗΜΑΤΟΣ

33. • Οι αναστολείς πρωτεασών είναι ταυτόχρονα αναστολείς
και του CYP3A4.
• Περίπου τα μισά φάρμακα μεταβολίζονται μέσω του
CYP3A4.
• Θα πρέπει να δίνεται μεγάλη προσοχή σε όλα τα
συγχορηγούμενα φάρμακα.
ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

34. ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝ
Αντενδείκνυται με boceprevir Αντενδείκνυται με telaprevir
Α1-αποκλειστές Αλφουζοσίνη Αλφουζοσίνη
Αντιεπιληπτικά Καρμπαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη ΟΧΙ
Αντιμικροβιακά Ριφαμπικίνη Ριφαμπικίνη
Παράγωγα της
ερυσιβώδους όλυρας
Διϋδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, εργοταμίνη,
μεθυλεργονοβίνη
Διϋδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, εργοταμίνη,
μεθυλεργονοβίνη
GI παράγοντες
κινητικότητας
Σιζαπρίδη Σιζαπρίδη
Φυτικά προϊόντα Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum (St John’s wort)
HMG CoA αναστολείς Λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη Ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη
Αντισυλληπτικά Δροσπιρενόνη ΟΧΙ
Νευροληπτικά Πιμοζίδη Πιμοζίδη
PDE5 αναστολείς Sildenafil or ταδαλαφίλη για πνευμονική υπέρταση Sildenafil or ταδαλαφίλη για πνευμονική υπέρταση
Ηρεμιστικά/υπνωτικά Τριαζολάμη; δια στόματος μιδαζολάμη Τριαζολάμη; δια στόματος μιδαζολάμη

35. ΔΙΛΗΜΜΑΤΑ - ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

36. Τα νέα φάρμακα είναι πολύ ελπιδοφόρα …, αλλά
• Αφορούν μόνο το γονότυπο 1.
• Αυξάνουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες.
• Το κόστος τους είναι πολύ υψηλό.
ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

37. Ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν από αυτά;
• Όσοι έχουν προχωρημένου βαθμού ίνωση
• Οι μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενη αγωγή.
• Όσοι έχουν αρνητικούς παράγοντες ανταπόκρισης στην
κλασική αγωγή (υπέρβαροι, προχωρημένη νόσο, μεγάλη
ηλικία, πολυμορφισμός IL28B).
• Θα απαιτηθούν καλές μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας
και ακριβής προσδιορισμός προβλεπτικών παραγόντων.
ΔΙΛΗΜΜΑΤΑ

38. ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΧΡΗΣΗΣ ΤΟΥ
ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ IL28B
LAI AND AFDHAL HEPATOLOGY 2012;56:367-72

39. ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ

40. • Άμεσα δρώντες αντιικοί παράγοντες (direct antiviral
agents, DAAs)
• Αντιικοί παράγοντες έναντι πρωτεϊνών του ξενιστή
• PegIFN-λ
ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΕ ΕΞΕΛΙΞΗ

41. ΣΤΟΧΟΙ DAAs

42. ΠΡΟΣΘΗΚΗ DAA ΣΤΗΝ ΚΛΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Simeprevir (TMC435) 150 mg για 12, 24, 48 εβδ. + PR
σε αποτυχόντες με γον. 1
Simeprevir 150 mg* + pegIFN-α2a/RBV
48 wks
Placebo + pegIFN-α2a/RBV 48 wks
*Pooled.
80
SVR24(%)
0
40
60
100
20
Relapsers Partial
Responders
Null
Responders
37
85
9
76
19
51
1. Jacobson I, et al. IDSA 2012. Abstract 1287. 2. Poordad F, et al. AASLD 2012. Abstract 83.
10/
27
67/
79 2/23
52/
69
26/
51
3/
16
n/
N =

43. ΓΟΝΟΤΥΠΟΙ ΜΗ-1
Sofosbuvir (Nuc) + RBV x 12 wks +
pegIFN x 4-12 wks
Sofosbuvir (Nuc) + RBV x 12 wks
Sofosbuvir (Nuc) + Daclatasvir (NS5A)
± RBV x 24 wks
Danoprevir (PI)/ritonavir + pegIFN + RBV
x 12-24 wks
 Δε συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με κίρρωση
100
80
60
40
20
0
SVR12or24(%)
n/N = 17/25
68[1]
GT2/3
Experienced
100[1]
100[1]
29/29 11/11
GT2/3 Naive
96[2]
27/28
88[3]
14/16
GT4/6
Naive
GT4
Naive
97[4]
29/30
1. Gane EJ, et al. AASLD 2012. Abstract 229. 2. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2.
3. Hassanein T, et al. AASLD 2012. Abstract 230. 4. Hezode C, et al. AASLD 2012. Abstract 760.
Sofosbuvir (Nuc) + RBV + pegIFN x
24 wks

44. IFN-free ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟ ΓΟΝΟΤΥΠΟ 1
1. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2. 2. Gane E, et al. AASLD 2012. Abstract 229.3. Kowdley
KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1. 4. Everson G, et al. AASLD 2012. Abstract LB-3.
Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir
(NS5A) + RBV x 24 wks
 Μικρός αριθμός ασθενών, λίγοι με κίρρωση
100
80
60
40
20
0
SVR4,12,or24(%)
n/N =
100[1]
15/15
2-3 DAAs + RBV
Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A) x 24 wks
Daclatasvir (NS5A) + asunaprevir (PI) +
BMS 791325 (NNI) x 12 wks
2-3 DAAs, No RBV
28/29
97[1]
94[4]
15/16
98[3]
77/79
ABT-450/r (PI) + ABT-333 (NNI)
+ ABT-267 (NS5A) + RBV x 12 wks
25/25
100[2]
Sofosbuvir (Nuc) + GS-5885
(NS5A) + RBV x 12 wks

45. • Τρέχουσα θεραπεία για τις περισσότερες κατηγορίες
ασθενών παραμένει ο συνδυασμός PegIFN + RBV.
• Η προσθήκη του telaprevir ή boceprevir αποτελεί μια
σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία.
• Η θεραπεία της ηπατίτιδας C απαιτεί οργανωμένα κέντρα
και έμπειρους ιατρούς.
• Στο εγγύς μέλλον αναμένονται νεότεροι αντιικοί
παράγοντες.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

46. ΙΔΑΝΙΚΗ ΑΝΤΙΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Υψηλή
αποτελεσματικότητα
Ακόμη και σε «δύσκολους»
ασθενείς (π.χ. κιρρωτικούς)
Ασφαλής και καλά ανεκτή
Όλα τα φάρμακα από του
στόματος
Δραστική για όλους
τους γονοτύπους
Απλό δοσολογικό σχήμα
Μικρή διάρκεια, σαφείς κανόνες διακοπής, μία
φορά την ημέρα, χωρίς πολλά δισκία