4 ΣΥΜΠΟΣΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΡΟΔΟΥ ΚΑΡΑΤΑΠΑΝΗΣ

1. Διάγνωση και Θεραπεία
Ηπατοκυτταρικού καρκίνου
ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ Θ. ΚΑΡΑΤΑΠΑΝΗΣ, PhD, MSc
ΣΥΝΤ.ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ - Α’ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ
Γ.Ν.ΡΟΔΟΥ
4o ΣΥΜΠΟΣΙΟ ΚΛΙΝ. ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ,
ΡΟΔΟΣ, ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2016

2.  Επιδημιολογία
 Διάγνωση - επιτήρηση
 Σταδιοποίηση - Θεραπεία
ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ (ΗΚΚ)

3. Επιδημιολογία
 80-90% πρωτοπαθών κακοήθων όγκων ήπατος
 >600.000 νέα κρούσματα ετησίως
 4-5% όλων των καρκίνων
 5ος συχνότερος καρκίνος στους άνδρες
 7ος συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες
 3η συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο
παγκοσμίως

4. Επιδημιολογία
 Συχνότερος στους άνδρες από τις γυναίκες
(Μ.Ο: 2- 4 : 1 στην Ευρώπη, 8 : 1 στην Αφρική)
 Εμφάνιση σε ηλικίες 50-60 ετών σε Ευρώπη και
Αμερική # Αφρική Μ.Ο. ηλικίας 33 έτη

5. Επιδημιολογία
 Η επίπτωση παρουσιάζει γεωγραφική κατανομή
 Μέγιστη επίπτωση >35 ανά 100.000 πληθυσμού
στην υποσαχάρια Αφρική και την Κίνα
 Στην Ελλάδα 5-15 ανά 100 000 πληθυσμού, η
μεγαλύτερη επίπτωση στην Ευρώπη
 Βόρεια και δυτική Ευρώπη, Αμερική, Αυστραλία,
επίπτωση < 5 ανά 100 000 πληθυσμού

6. Επιδημιολογία
Διαφορές στην επίπτωση εξαιτίας :
 γεωγραφικής κατανομής επιπολασμού
HBV και HCV
 φυλετικών-γενετικών παραγόντων
(Ασιάτες > μαύροι > λευκοί)
 περιβαλλοντικών παραγόντων

9. Age-standardized incidence rates of liver cancer per 100,000 person-years, shown for
different regions of the world and for men and women (GLOBOCAN 2002)
El Serag et al. Gastroenterology 2012; 142:1264-1273.e1

10. Επιδημιολογία
 Στις ΗΠΑ η επίπτωση του ΗΚΚ παρουσιάζει
αύξηση κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες
 Πιθανή συσχέτιση με αύξηση της δεξαμενής
πασχόντων από χρόνια HCV
 8 500 νέες περιπτώσεις ετησίως
 ~ 455 εκατ. $ κόστος ετησίως (2009)

11. Κυριότεροι παράγοντες κινδύνου
Ιογενείς
HBV (1η αιτία παγκοσμίως, Ελλάδα)
HCV (1η αιτία σε ΗΠΑ, Ιαπωνία κ.α)
Μεταβολικοί
σακχαρώδης διαβήτης
οικογενής αιμοχρωμάτωση
μη-αλκοολική λιπώδης νόσος ήπατος
(NAFLD)
έλλειψη α1 αντιθρυψίνης
porphyria cutanea tarda
Γενετικοί
οικογενειακό ιστορικό ΗΚΚ
TNFα /glutathione S-transferase / EGFR
πολυμορφισμοί
Περιβαλλοντικοί
αφλατοξίνη
αυξημένη κατανάλωση οινοπνεύματος
κάπνισμα
Οιστρογόνα
Αυτάνοασα νοσήματα
πρωτοπαθής χολική κίρρωση
αυτοάνοση ηπατίτιδα
κίρρωση (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

12. HBV & ΗΚΚ
 περιοχές με υψηλό επιπολασμό HBV έχουν μεγάλη
επίπτωση ΗΚΚ (κάθετη μετάδοση – χρόνια HBV λοίμωξη)
 5-100 φορές αυξημένος κίνδυνος σε χρόνια HBV
 80% κρουσμάτων ΗΚΚ είναι πάσχοντες από χρόνια
HBV
 10-25% lifetime risk για τους χρονίως HBV πάσχοντες
 το DNA του ιού μπορεί να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα
των ηπατικών κυττάρων του ξενιστή και να επηρεάσει
την εξέλιξή τους – επάγει καρκινογένεση μέσω
ενεργοποίησης ογκογονιδίων

13. HCV & ΗΚΚ
 33% των κρουσμάτων ΗΚΚ στις ΗΠΑ
πάσχουν από χρόνια HCV
 εμφάνιση μόνο σε έδαφος προχωρημένης ίνωσης ή
κίρρωσης ≠ HBV
 15-20 αυξημένος κίνδυνος σε σχέση με HCV (-)
 3-8 % πασχόντων από HCV - κίρρωση
αναπτύσσουν ΗΚΚ κατ΄έτος
 ο ιός προκαλεί ΗΚΚ με έμμεσους μηχανισμούς,
μέσω χρόνιας φλεγμονής των ηπατοκυττάρων

14. Κίρρωση & ΗΚΚ
 >85% κρουσμάτων ΗΚΚ σε έδαφος κίρρωσης
 κίρρωση: κλινική/υποκλινική, μικρο-/μακροοζώδης
 σε 20-56 % των κρουσμάτων ΗΚΚ προϋπάρχει μη
διαγνωσθείσα κίρρωση οποιασδήποτε αιτιολογίας
 3-4 % ετήσια επίπτωση ΗΚΚ μεταξύ ατόμων με
αντιρροπούμενη κίρρωση
 αυξημένα επίπεδα AFP σε κιρρωτικούς αυξάνουν
τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ

15. Σακχαρώδης διαβήτης & ΗΚΚ
 ~2,5 φορές αύξηση κινδύνου σε πάσχοντες από
ΣΔ για ανάπτυξη ΗΚΚ
 θετική συσχέτιση με διάρκεια ΣΔ
 συνήθως > 10 έτη από εγκατάσταση ΣΔ
El-Serag HB; Hampel H; Javadi F. The Association Between Diabetes and Hepatocellular Carcinoma:
A Systematic Review of Epidemiologic Evidence.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Mar;4(3):369-380.

16. NAFLD & ΗΚΚ
 παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί: αντίσταση στην
ινσουλίνη, λιποτοξικότητα – πιθανόν συνεργικός ρόλος
 έως 50% κρουσμάτων ΗΚΚ σε έδαφος κρυψιγενούς
κίρρωσης, με αλλοιώσεις μη-αλκοολικής-στεατοηπατίτιδας
 ~15% συνόλου κρουσμάτων ΗΚΚ στις ΗΠΑ
 Μείωση βάρους επίπτωσης ΗΚΚ
 ίσως 1η αιτία ΗΚΚ στο μέλλον
Marrero JA; Fontana RJ; Su GL; Conjeevaram HS; Emick DM; Lok AS.
NAFLD may be a common underlying liver disease in patients with hepatocellular carcinoma
in the United States. Hepatology 2002 Dec;36(6):1349-54

17. Αλκοόλ & ΗΚΚ
 πρόκληση ΗΚΚ με άμεση τοξικότητα/μέσω κίρρωσης
 θετική συσχέτιση, πολ/πλες μελέτες
 κατανάλωση >60 gr ημερησίως
 ασαφή δεδομένα σχετικά με χρονική διάρκεια
κατανάλωσης οινοπνεύματος
 συνεργική δράση με HBV, HCV και ~2πλασμός
Σχετικού Κινδύνου
Donato F; Tagger A; Gelatti U; Parrinello G; Boffetta P; Albertini A; Decarli A;
Trevisi P; Ribero ML; Martelli C; Porru S; Nardi G. Alcohol and hepatocellular carcinoma:
the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women.
Am J Epidemiol 2002 Feb 15;155(4):323-31.

18. Προστατευτικοί παράγοντες & ΗΚΚ
Larsson SC; Wolk A. Coffee consumption and risk of liver cancer: a meta-analysis.
Gastroenterology. 2007 May;132(5):1740-5.
καφές:
 μείωση ~ 40% κινδύνου ανάπτυξης ΗΚΚ
 αντιοξειδωτική δράση, μείωση κινδύνου κίρρωσης
στατίνες:
 πιθανή προστατευτική δράση, όχι ισχυρά δεδομένα
Statins Are Associated With a Reduced Risk of Hepatocellular Cancer: A Systematic
Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2012 Oct 12.

19. Διάγνωση
Εργαστηριακά
ευρήματα
Απεικονιστικός
έλεγχος
(U/S, CT, MRI,
αγγειογραφία, PET)
Ιστολογική
επιβεβαίωση

20. Διαγνωστικά κριτήρια ΗΚΚ
 Βιοψία του όγκου
 Απεικονιστικά κριτήρια : Αναγνώριση
οζιδίου >10χιλ με αυξημένη πρόσληψη
“washin” που ακολουθείται από μειωμένη
πρόσληψη «washout» στη
φλεβική/καθυστερημένη φάση μιας
δυναμικής εξέτασης με CT ή MRI
 Δεν υπάρχουν ακόμη σκιαγραφικά ειδικά
για κάθε όργανο
 Η afP και άλλοι ορολογικοί δείκτες λίγα
προσφέρουν στην διάγνωση

21. Διάγνωση
Εργαστηριακά
ευρήματα
Απεικονιστικός
έλεγχος
(U/S, CT, MRI,
αγγειογραφία, PET)
Ιστολογική
επιβεβαίωση

22. Ορολογικοί δείκτες για ΗΚΚ
 A-FP
 Des-gamma-carboxy prothrobin (DCP)
 Κλάσμα glycosylated-aFP (L3
fraction)/total aFP
 Alpha-fucosidase
 Glypican-3

23. Εργαστηριακή διάγνωση
Υποψία ΗΚΚ γεννάται όταν σε ασθενή πάσχοντα από
χρόνια ηπατοπάθεια (κίρρωση, ιογενή ηπατίτιδα κλπ.)
παρουσιαστεί αύξηση της τιμής της AFP ορού.

24. Εργαστηριακή διάγνωση
AFP
 γλυκοπρωτεϊνη, 591 αμινοξέα
 παραγωγή από το ήπαρ κατά τη διάρκεια της κύησης, πτώση
επιπέδων μετά τη γέννηση
 αυξημένα επίπεδα: εγκυμοσύνη, όγκοι γοναδικής προέλευσης,
τηλεγγειεκτασία, χρόνιες ηπατοπάθειες, κίρρωση, ΗΚΚ
 αδύναμη συσχέτιση με μέγεθος όγκου, στάδιο, πρόγνωση νόσου
 όχι αύξηση σε ινοπεταλοειδή τύπο ΗΚΚ
 ~20-30% κρουσμάτων ΗΚΚ φυσιολογική AFP
 >400-500 ng/mL AFP ορού επίπεδα διαγνωστικά ΗΚΚ
 μικρότερα επίπεδα AFP δεν αποκλείουν τη διάγνωση ΗΚΚ, ειδικά
σε μικρούς όγκους (~40% Φ.Τ)
 αξιολογείται η σταδιακή αύξηση επιπέδων
Collier J; Sherman M. Screening for hepatocellularcarcinoma. Hepatology 1998 Jan;27(1):273-8.

25. Εργαστηριακή διάγνωση
AFP
Ερωτήματα
 Ποια είναι η gold-standard τιμή για τη διάγνωση;
 Ποια είναι η ευαισθησία / ειδικότητα των διαφόρων τιμών;

26. Εργαστηριακή διάγνωση
AFP
Case-control study (μελέτη ασθενών-μαρτύρων)
 AFP>16 ng/mL : ευαισθησία 62%, ειδικότητα 89%
 AFP>20 ng/mL : ευαισθησία 60%, ειδικότητα 91%
 AFP>100 ng/mL: ευαισθησία 31%, ειδικότητα 99%
 AFP>200 ng/mL: ευαισθησία 22%, ειδικότητα 99%
Trevisani F et al. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma
in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status.
J Hepatol 2001 Apr;34(4):570-5.

27. Διάγνωση
Εργαστηριακά
ευρήματα
Απεικονιστικός
έλεγχος
(U/S, CT, MRI,
αγγειογραφία, PET)
Ιστολογική
επιβεβαίωση

28. Διάγνωση
Εργαστηριακά
ευρήματα
Απεικονιστικός
έλεγχος
(U/S, CT, MRI,
αγγειογραφία,PET)
Ιστολογική
επιβεβαίωση

29. Απεικονιστικές μέθοδοι
 U/S (ευαισθησία 70%, ειδικότητα 93%)
Θέτει τη διάγνωση σε όγκους 3-5 cm (95%)
<1 cm (80%)
 CT (ευαισθησία 68%, ειδικότητα 81%)
 MRI (ευαισθησία 77%, ειδικότητα 57%)
 PET: σταδιοποίηση νόσου-προγραμματισμός θεραπείας

30. Διάγνωση
Εργαστηριακά
ευρήματα
Απεικονιστικός
έλεγχος
(U/S, CT, MRI,
αγγειογραφία, PET)
Ιστολογική
επιβεβαίωση

31. Διάγνωση
Εργαστηριακά
ευρήματα
Απεικονιστικός
έλεγχος
(U/S, CT, MRI,
αγγειογραφία, PET)
Ιστολογική
επιβεβαίωση

32. Ιστολογική επιβεβαίωση
Ιστολογική εξέταση θέτει τη διάγνωση
Κιρρωτικοί ασθενείς:
Κάθε χωροκατακτητική βλάβη στο ήπαρ πρέπει να
αντιμετωπίζεται ως πιθανό ΗΚΚ.
Μη κιρρωτικοί ασθενείς :
Οποιαδήποτε ηπατική μάζα που δεν είναι αιμαγγείωμα ή εστιακή
οζώδης υπερπλασία και ιδιαίτερα αν παρουσιάζει
υπεραγγείωση πρέπει να θέτει την υποψία ΗΚΚ.
Επιβεβαίωση διαδερμική κατευθυνόμενη βιοψία
Κίνδυνοι βιοψίας: αιμορραγία, ενδοπεριτοναϊκή διασπορά ~3%
* αποφυγή βιοψίας ειδικά σε εξαιρέσιμη νόσο

33. Screening-Επιτήρηση
AASLD guidelines 2011
Συνιστάται επιτήρηση:
 HBV (+) με/χωρίς κίρρωση
 Ασιάτες άνδρες >40 ετών, γυναίκες >50 ετών, Αφρικανοί >
20 ετών, θετικό οικογενειακό ιστορικό
 αλκοολική κίρρωση, HCV (+), οικογενής αιμοχρωμάτωση,
πρωτοπαθής χολική κίρρωση
Ανεπαρκή δεδομένα για επιτήρηση:
 αυτοάνοση ηπατίτιδα, ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης, NAFLD
 U/S ανά 6 εως 12 μήνες, AFP μόνο αν U/S μη διαθέσιμο

34. Πρόγραμμα επιτήρησης για ΗΚΚ
(Ευρωπαϊκές οδηγίες)
Πρέπει να υποβάλλονται όσοι έχουν ετήσιο
κίνδυνο ≥0.2%
 Κιρρωτικοί ασθενείς σταδίου Child Α και Β
 Κιρρωτικοί ασθενείς σταδίου Child C σε
λίστα μεταμόσχευσης
 Μη κιρρωτικοί ασθενείς με ενεργό ΧΗΒ ή
οικογενειακό ιστορικό ΗΚΚ
 Μη κιρρωτικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα
C και προχωρημένη ίνωση (F3)

35. Πρόγραμμα επιτήρησης για ΗΚΚ
 Το υπερηχογράφημα θεωρείται η εξέταση
επιλογής (sens=58-89%, spec=90%, σε
πρώιμους όγκους sens=63%)
 Η aFP δεν προσφέρει ουσιαστική βοήθεια
(επιπρόσθετο όφελος 6-8%)
 H aFP βοηθά περισσότερο στη διάγνωση
του ΗΚΚ
 Το υπερηχογράφημα πρέπει να γίνεται ανά
6 μήνες

36. Recall policy
 Σε κιρρωτικούς με όζους <1εκ, αρχική
παρακολούθηση κάθε 4 μήνες για ένα έτος
και μετά ανά 6 μήνες
 Σε κιρρωτικούς με όζους 1-2 εκ
απαιτούνται 2 απεικονιστικές μέθοδοι για
διάγνωση ή βιοψία επί αμφιβολίας
 Σε κιρρωτικούς με όζους >2 εκ, αρκεί μια
απεικονιστική με συμβατά ευρήματα

37. EASL guidelines 2012
Eur J Cancer. 2012;48:599–641
Diagnostic algorithm and recall policy of European Association for the Study of the
Liver (EASL) guideline in 2012.
*One imaging technique only recommended in centers of excellence with high-end
radiological equipment.

38. Ηπατοκυτταρικός
Καρκίνος
Σταδιοποίηση - Θεραπευτική
προσέγγιση

39. HCC
Stage 0
PST 0, Child-Pugh A
Stage A-C
PST 0-2, Child-Pugh A-B
Stage D
PST >2, Child-Pugh C
Very early stage (0)
single <2cm
Carcinoma in situ
Early stage A
single or 3
nodules<3cm, PST 0
Intermediate stage B
multinodular, PST 0
Advanced stage C
Portal invasion
N1,M1 PST 1-2
End
stage
Single
Increased
3 nodules< 3cm
Associated diseasesPortal pressure
/bilirubin
Normal No Yes
Resection
Liver Transplantation
(CLT/LDLT)
PEI/RF TACE Sorafenib
Symptomatic
Treatment
5-year survival: 40-70% Median survival: 11-20 m Survival: <3 m

40.  Ηπατεκτομή
 Μεταμόσχευση ήπατος
 Διαδερμικός καυτηριασμός
 Έγχυση αλκοόλης
 Radiofrequency ablation
 Διαρτηριακός χημειοεμβολισμός
 Χημειοθεραπεία
“Ριζικές”
“Δυνητικά
θεραπευτικές”
“ Παρηγορητικές
”
HKK- κύριες θεραπευτικές δυνατότητες

41. Επιβίωση
(KaplanMeierΕκτίμηση)
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5
Follow up διάρκεια (Έτη)
Μεταμόσχευση
Εκτομή
RFA/PEI
TACE
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Έκβαση ΗΚΚ αναλόγως της θεραπείας
Observational Population-based study
El-Serag HB, et al, J Hepatology 2006

42.  Εκτομή (πολύ πρώιμο ΗΚΚ <2εκ, με καλή
ηπατική λειτουργία)
 Μεταμόσχευση ήπατος : Κριτήρια Μιλάνο
(μονήρης όζος < 5εκ, ή 3 όζοι < 3εκ )
 Επιβίωση : Πολύ πρώιμο ΗΚΚ=80-90%
 Πρώιμο ΗΚΚ=70%
ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΗΚΚ

43. 1075 ml 488 ml
1214 ml1337 ml
Recipient Donor
12 months 12 months
Ηπατική αναγέννηση:
Aπό τον Ελληνικό μύθο στο παγκόσμιο θαύμα
Chained Prometheus (1611–12),
by Peter Paul Rubens

44. 1. ΤΟΠΙΚΕΣ
2. ΠΕΡΙΟΧΙΚΕΣ
3. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ
ΜΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ
ΗΚΚ

45. 1. Διαδερμική έγχυση αλκοόλης (ΡΕΙ)
2. Διαδερμική έγχυση οξικου οξέος
(ΡΑΙ)
3. Ραδιοσυχνότητες (RFA)
4. Κρυοθεραπεία
ΤΟΠΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

46. PEI

47. RFA
Είσοδος του καθετήρα
στον όγκο
Ανάπτυξη των ινών και καταστροφή του
όγκου και του περιβάλλοντα ιστού

48.  Νέκρωση του όγκου λόγω κυτταρικής αφυδάτωσης
εξαιτίας αυξημένης θερμοκρασίας προερχόμενης από
πηγή ηλεκτρικού ρεύματος
 Θερμοκρασία 55οC για 4-6΄ προκαλεί μη αναστρέψιμη
κυτταρική βλάβη και απόπτωση, ενώ θερμοκρασία 60-
100 οC ιστική λύση και ακαριαίο κυτταρικό θάνατο
 Αδυναμία εφαρμογής σε όγκους που γειτνιάζουν με
αγγεία Ø> 5mm
Principium
Μειονεκτήματα
RFA

49. Τυπική βλάβη κατάλληλη
για διαχειρουργικό RFA

50. Βλάβη κατάλληλη για διαδερμικό RFA

51.  Κίρρωση σταδίου C
 Εγγύτητα (<1cm) σε
- χοληφόρα
- μεγάλα αγγεία
 Μεγάλοι όγκοι (>5 cm)
 Ηπατικό απόστημα
 Πνευμοθώραξ
 Υποκάψιο αιμάτωμα
 Οξεία νεφρική
ανεπάρκεια
 Αιμοπεριτόναιο
 Διασπορά του όγκου
RFA
Αντενδείξεις Επιπλοκές

52. 1. Ενδαρτηριακός εμβολισμός
/χημειοεμβολισμός (ΤΑΕ / TACE)
2. DC Bead TACE
3. TACE με HepaSphere
4. Εμβολισμός με μικροσφαιρίδια
Υττρίου (Ραδιοεμβολισμός)
ΠΕΡΙΟΧΙΚΕΣ

53. Όγκος
Ηπατική
αρτηρία
Καθετήρας εμβολισμού/
χημειοεμβολισμού
ΗΠΑΡ
Πυλαία φλέβα
 Οι πρωτοπαθείς όγκοι ήπατος
κατά 90% λαμβάνουν αίμα από την
ηπατική αρτηρία, ενώ το υγιές
ηπατικό παρέγχυμα κατά 75% από
την πυλαία φλέβα
 Προτιμάται για ασθενείς με
ενδιάμεσου σταδίου, ανεγχείρητο
Η.Κ.Κ. που εμφανίζουν μεγάλου
μεγέθους μονήρεις βλάβες ή
πολυεστιακή νόσο.
 Ο εμβολισμός της ηπατικής
αρτηρίας προκαλεί ισχαιμική
νέκρωση του όγκου
ΤΑΕ / TACE

54. Θεραπεία
ευμεγέθων
ανεγχείρητων
όγκων
Θρόμβωση
πυλαίας
Προ ηπατεκτομής
ή RFA
Ηπατική
εγκεφαλοπάθεια
Προ
μεταμόσχευσης
Απόφραξη
χοληφόρων
Χολερυθρίνη ορού > 2 mg/dl
LDH > 425 U/L
AST > 100 U/L
Έκταση όγκου > 50% του
ηπατικού παρεγχύματος
Καρδιακή ή νεφρική
ανεπάρκεια
Ασκίτης, πρόσφατη
κιρσορραγία, σημαντική
θρομβοπενία
Ενδείξεις Αντενδείξεις
Σχετικές Απόλυτες
ΤΑΕ / TACE

55. TACE

56. Μικροσφαιρίδια ρητίνης
καλυμμένα με 90Υ
(SIR-Spheres; SIRTEX Medical,
Sydney, Australia)
Μικροσφαιρίδια υάλου
καλυμμένα με 90Υ
(Thera-Sphere; MDS Nordion,
Ottawa, Canada)
Ραδιοεμβολισμός
Εγκεκριμένα σε
ΗΠΑ ΚΑΙ ΕΕ
Τεχνική : Ίδια με TACE
Υπεροχή
Δεν απαιτείται αγγειακός εμβολισμός
Ενδείκνυται και για ασθενείς με θρόμβωση πυλαίας
Ευκολότερη και καλύτερα ανεκτή μέθοδος από τον TACE

57. Το μέγεθος των SIR-σφαιριδίων είναι αρκετά μικρό
ώστε να εισέρχεται εντός των οζιδίων του όγκου
αλλά και αρκετά μεγάλο ώστε να διέρχεται δια των
τριχοειδών της φλεβικής κυκλοφορίας
Αγγεία όγκου 25-75 μm
Τελικά αρτηριόλια 8 μm
Μέση Ø SIR-σφαιριδίων 35 μm

58. Follow up CT έξι μήνες μετά από θεραπεία με μικροσφαιρίδια
Υττρίου. Πλήρης νέκρωση των βλαβών

59. Συστηματική θεραπεία

60. Ανταπόκριση του ΗΚΚ στη συστηματική
χημειοθεραπεία
Agent Year Phase Pts
Response
Rate, %
Median Survival,
mo
Doxorubicin1 2005 III 94 11 6.8
PIAF2 2005 III 94 21 8.7
Nolatrexed3 2007 III 222 1 5.6
Paclitaxel4 1998 II 20 0 3.0
Capecitabine5 2000 II 37 13 6.0
Irinotecan6 2001 II 14 7 8.2
Gemcitabine7 2002 II 30 0 6.9
GEMOX8 2007 II 34 18 11.5
XELOX9 2007 II 50 6 9.3
Capecitabine/cisplatin1
0 2008 Cohort* 178 20 10.5
*Retrospective analysis.
PIAF = cisplatin, interferon, doxorubicin, 5-fluorouracil; GEMOX = gemcitabine and oxaliplatin;
XELOX = capecitabine (Xeloda), oxaliplatin.
1. Yeo et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1532-1538.
2. Yeo et al. J Natl Cancer Inst. 2005; 97:1532-1538.
3. Gish et al. J Clin Oncol. 2007;25:3069-3075.
4. Chao et al. Br J Cancer. 1998;78:34-39.
5. Lazano et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19: Abstract 1025.
6. O’Reilly et al. Cancer. 2001;91:101-105.
7. Fuchs et al. Cancer. 2002;94:3186-3191.
8. Louafi et al. Cancer. 2007;109:1384-1390.
9. Boige et al. Br J Cancer. 2007;97:862-867.
10.Shim et al. Cancer Chemother Pharmacol
2009;63:459-467.

61. SORAFENIB
(NEXAVAR)
Ένας πολλαπλός αναστολέας κινασών
(RAF-tyrosine kinase/VEGF/c-KIT/PDGFR-β inhibitor)
Μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για τον ΗΚΚ

62. Sorafenib (Nexavar)
 Εκ του στόματος VEGF- PDGF
αναστολέας με δράση έναντι της
RAF/MEK/ERK οδού
 Αποτρέπει τον κυτταρικό
πολλαπλασιασμό και την
αγγειογένεση

63. Sorafenib (Nexavar)
Μελέτη SHARP
602 ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ,
Child-Pugh A, χωρίς προηγούμενη
συστηματική θεραπεία
299 Sorafenib 400 mg bid, 303 placebo
Αυξημένη συνολική επιβίωση για την ομάδα
Sorafenib (44%vs33%). M.S. 10.7 m vs 7.9 m
Σημαντική επιμήκυνση του μέσου Time to
Tumor Progression (TTP) 1
Παρόμοιου σχεδιασμού Ασιατική μελέτη
φάσης III κατέδειξε παρόμοιο όφελος στην
επιβίωση 2
* 2007: Approval in U.S.A. and E.U.
1. Llovet et al, 2007 ASCO Annual Meeting
2. Cheng et al 2009 Lancet Oncol;10:25-34

64. Συμπεράσματα (1)
 Η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση του
ΗΚΚ αποτελεί πρόκληση για το κλινικό
γιατρό, και απαιτεί τη συνεργασία πολλών
ειδικοτήτων
 Το U/S (ανα 6ηνο), αποτελεί την εξέταση
επιλογής για έγκαιρη ανίχνευση
 Οι πολυφασικές δυναμικές απεικονιστικές
μέθοδοι (CT/MRI) αποτελούν τις εξετάσεις
επιλογής για οριστική διάγνωση (βιοψία
όταν απαιτείται)

65. Συμπεράσματα (2)
 Το σύστημα ταξινόμησης της Βαρκελώνης
(BCLC), είναι το ιδανικότερο γιατί συνδυάζει την
βαρύτητα της ηπατικής βλάβης με θεραπευτικές
επιλογές και την πρόγνωση
 Η χειρουργικές τεχνικές (εκτομή και
μεταμόσχευση) προσφέρονται για τα πρώιμα
στάδια του ΗΚΚ
 Οι τοπικές θεραπείες (RFA) προσφέρουν καλά
αποτελέσματα σε ασθενείς με αντένδειξη για
επέμβαση
 Η TACE θεραπεία εκλογής για ενδιάμεσα στάδια
 H soferanib για προχωρημένο ΗΚΚ

66. Ευχαριστώ

67. Ταξινόμηση BCLC
Το ΗΚΚ ταξινομείται σε πέντε σταδία (O, Α, Β, C, D)
 Πολύ Πρώιμο στάδιο (Ο) : όγκος <2 εκ, χωρίς
διήθηση ή δορυφόρες εστίες και κίρρωση σταδίου
Α (μόνον 5-10% στη Δύση, 30% στην Ιαπωνία)
 Παθολογοανατομική ταξινόμηση: ασαφώς οζώδες
(δ=12 χιλ) και σαφώς οζώδες (δ=16χιλ) με
τοπικές μεταστάσεις (10%)
 Επιβίωση : 80-90% με εκτομή ή μεταμόσχευση και
70% με περιοχική τεχνική

68. Ταξινόμηση BCLC
 Πρώιμο στάδιο (Α) : μονήρης όγκος >2
εκ, ή 3 οζίδια <3εκ (ECOG-O) και Child A ή
B
 Επιβίωση : 50-70% με εκτομή,
μεταμόσχευση ή περιοχική τεχνική
 Διάμεση επιβίωση = 36 μήνες
 Κριτήρια Μιλάνο για μεταμόσχευση :
μονήρης όγκος ≤5εκ ή 3 όγκοι ≤3εκ

69. Ταξινόμηση BCLC
 Ενδιάμεσο ΗΚΚ (Β) : Πολυοζώδες με PS
(0), χωρίς ενδείξεις διηθησεως
 Διάμεση επιβίωση = 16 μήνες
 TACE = διάμεση επιβίωση 19-20 μήνες
 Η ομάδα αυτή είναι πολύ ετερογενής και η
επιβίωση μπορεί να κυμαίνεται από 36-45
μήνες ή στους 11 μήνες

70. Ταξινόμηση BCLC
 Προχωρημένο ΗΚΚ (C) : Συμπτωματικό
ΗΚΚ (ECOG 1-2), μακροαγγειακη διήθηση,
Διάμεση η εξωηπατική διασπορά
 Διάμεση επιβίωση = 6 μήνες (25 % 12
μήνες)
 Θεραπεία : Sorafenib

71. Ταξινόμηση BCLC
 Τελικού σταδίου ΗΚΚ (D) :
Συμπτωματικό ΗΚΚ (ECOG 3-4),
μακροαγγειακη διήθηση, Διάμεση η
εξωηπατική διασπορά
 Διάμεση επιβίωση = 3-4 μήνες (11 % 12
μήνες)
 Θεραπεία : υποστηρικτική

72. Screening-Επιτήρηση
EASL: U/S ανά 6μηνο σε κιρρωτικούς ασθενείς. Δεν
συνιστάται σε ασθενείς οι οποίοι λόγω συννοσηρότητας
δεν είναι κατάλληλοι για οποιαδήποτε θεραπεία.
Japan Society of Hepatology: U/S, δείκτες (AFP, AFP-L3,
PIVKAII) ανά 6μηνο. Σε πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς
(HBV, HCV κίρρωση) κάθε 3-4 μήνες U/S, δείκτες και
CT/MRI ανά 6-12 μήνες.
US National Cancer Institute: δε συνιστάται screening,
καθότι δεν έχει αποδειχθεί μείωση της θνητότητας

73. Xειρουργική στρατηγική – εκτίμηση ηπατικών
εφεδρειών
• Παρουσία/απουσία κίρρωσης
• Παρουσία/απουσία εξωηπατικής νόσου
• Χαρακτηριστικά του όγκου
• Μέγεθος όγκου
• Πολυεστιακότητα
• Διήθηση μεγάλων αγγείων
• Ανατομική θέση του όγκου
• Βαρύτητα πυλαίας υπέρτασης
• Γενική κατάσταση του ασθενούς
• Αίτιο κίρρωσης

74. Κλινική εικόνα
 μη ειδική συμπτωματολογία
 σχετιζόμενη με υποκείμενη χρόνια ηπατοπάθεια
 αναζήτηση ιατρικής βοήθειας επί τοπικά
προχωρημένης ή μεταστατικής νόσου στην
πλειοψηφία των ασθενών (ιδίως Ασία, Αφρική)

75. Κλινική εικόνα
Έλλειψη παθογνωμονικών συμπτωμάτων
+
Μεγάλη λειτουργική εφεδρεία ήπατος
Καθυστέρηση διάγνωσης
ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ

76. Κλινική εικόνα
Υποψία ΗΚΚ σε έδαφος χρόνιας ηπατικής νόσου ή
αντιρροπούμενης κίρρωσης:
-Ασκίτης
-Ηπατική εγκεφαλοπάθεια
-Ίκτερος
-Αιμορραγία κιρσών οισοφάγου
Εξαιτίας: - τοπικής επέκτασης του όγκου
- πυλαίας υπέρτασης
- μη αντιρροπούμενης κίρρωσης

77. Κλινική εικόνα
Κύρια συμπτώματα
 άλγος επιγαστρίου-δεξιού υποχονδρίου (~70%)
 απώλεια βάρους (~70%)
 αδυναμία, καταβολή
 ανορεξία, ναυτία, έμετοι (~20-30%)
 αίσθημα κορεσμού
 πυρετός
 διάρροιες
Rosen CB, Nagorney DM. Hepatic tumours and nodules. In: Diseases of the
Gastrointestinal tract and Liver, Shearman DJC, Finlayson NDC, Camilleri M, Carter
DC (eds) pp 1115-1136 Edinburgh; Churchill Livingstone 1997

78. Κλινική εικόνα
Λιγότερο συχνά συμπτώματα
 αποφρακτικός ίκτερος (αιτ: διήθηση / συμπίεση / αιμοχολία)
 ενδοπεριτοναική αιμορραγία
 οστικά άλγη και δύσπνοια (μεταστατική νόσος)
 διάχυτα κοιλιακά άλγη από ενδοπεριτοναική διασπορά
 παρανεοπλασματικά σύνδρομα (5-10%)
 Υπογλυκαιμία
 Ερυθροκυττάρωση
 Υπερασβεστιαιμία
 Διάρροιες
 Δερματικές εκδηλώσεις

79. Δερματομυοσίτιδα

80. HCV & ΗΚΚ
 HCV γονότυπος 1b
 ηλικία > 60 ετών
 αυξημένη κατανάλωση οινοπνεύματος
 σακχαρώδης διαβήτης
 παχυσαρκία
 μαύρη φυλή
 χαμηλός αριθμός PLT
 αυξημένη τιμή ALP ορού
 κιρσοί οισοφάγου
 κάπνισμα
 HBV συλλοίμωξη
 HIV ?
Παράγοντες κινδύνου σε HCV πάσχοντες

81. Φυλλώδης πέμφιγα (Pemphigus foliaceus)
Εφελκιδοποιημένες, ερυθηματολεπιδώδεις βλάβες.

82. Σημείο Leser-Trelat
Αιφνίδια εμφάνιση σμηγματορροικής υπερκεράτωσης
Kilickap and Yalcin 356 (21): 2184, Figure 1. NEJM, 2007

83. Pityriasis rotunda
Μικρές, καλώς οριοθετημένες στρόγγυλες βλάβες
DermAtlas, Johns Hopkins University; 2000-2009

84. HBV & ΗΚΚ
 ηλικία 60-65 ετών
 HBV DNA : >105 αντίγραφα/ml
 HBeAg (+)
 αυξημένα επίπεδα ALT ορού
 αυξημένη κατανάλωση οινοπνεύματος
 HCV συλλοίμωξη
 κίρρωση
 γονότυπος C ?
Chen, CJ, Yang, HI, Iloeje, UH, et al. Time-dependent relative risk of hepatocellular
carcinoma for markers of chronic hepatitis B. The REVEAL HBV study. Hepatology
2005; 42 Suppl 1:722A.
Παράγοντες κινδύνου σε HBV πάσχοντες

85. An association between baseline serum level of HBV DNA and future incidence of HCC.
Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65–73.
HBV DNA & ΗΚΚ

86. Ετήσια επίπτωση ΗΚΚ
 0,02% σε χρόνιους ανενεργούς φορείς
 0.3% σε πάσχοντες από χρόνια HBV λοίμωξη χωρίς παρουσία
κίρρωσης
 2.2% σε πάσχοντες από χρόνια HBV λοίμωξη με
αντιρροπούμενη κίρρωση
 70-90% των HBV σχετιζόμενων κρουσμάτων HKK σε έδαφος
κίρρωσης
Yang JD , Kim WR , Coelho R , et al. Cirrhosis is present in most patients with hepatitis B and
hepatocellular carcinoma . Clin Gastroenterol Hepatol . 2011;9:64–70
 5 φορές αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ σε χρόνιους
ανενεργούς φορείς (HBsAg +, HBeAg - / HBV DNA < 10.000
copies/ml / φυσιολογικές τρανσαμινάσες) σε σχέση με
HBsAg(-)
Chen JD , Yang HI , Iloeje UH , et al. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for
hepatocellular carcinoma and liver-related death . Gastroenterology . 2010;138:1747–1754
HBV & ΗΚΚ

87. HBV & ΗΚΚ
 Θεραπεία με IFN προκαλεί μείωση του κινδύνου
ανάπτυξης ΗΚΚ κατά 34%,
μεγαλύτερο όφελος σε έδαφος αρχόμενης κίρρωσης
 Θεραπεία με ΝΑ προκαλεί μείωση του κινδύνου
ανάπτυξης ΗΚΚ κατά 78%,
μεγαλύτερο όφελος σε έδαφος μη κίρρωσης
Sung JJ; Tsoi KK; Wong VW; Li KC; Chan HL. Meta-analysis: Treatment of hepatitis B infection
reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Nov 1;28(9):1067-77.
Θεραπεία ΧΗΒ και μείωση κινδύνου ΗΚΚ