6. Egeberg 1965
• Φυσικός ανασταλτής (θρομβίνη, Xa, ΙXa, XIa)
• Συχνότητα: 0,02% (ετεροζυγώτες)
• Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα
• Αυξάνει κατά 25-50 φορές των κίνδυνο θρομβώσεων
• Προκαλεί κυρίως φλεβικές θρομβώσεις με 1η
εκδήλωση σε ηλικία < 25 ετών
• Ομοζυγώτες ασύμβατοι με την ζωή
Αποκλεισμός αιτιών επίκτητης ανεπάρκειας
Ηπαρίνη κλασική ή μΜΒ
Πρόσφατη θρόμβωση
Οξεία ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργία
L-Ασπαραγινάση
ΔΕΠ
Νεφρωσικό σύνδρομο
7. Comp 1984 - Seattle
• Φυσικός ανασταλτής (FV και VIII)
• Αποτελεί συμπαράγοντα της πρωτεΐνης C
• Συχνότητα: 0,2 (ετεροζυγώτες)
• Αυξάνει 10 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης
• Κατεξοχήν φλεβικές θρομβώσεις (<40 ετών)
• Ομοζυγώτες είναι εξαιρετικά σπάνιοι (νεογνική πορφύρα)
8. • Φυσικός ανασταλτής (FV και VIII)
• Συχνότητα: 0,2
• Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα
• Αυξάνει 10 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης
• Κατεξοχήν φλεβικές θρομβώσεις (<40 ετών)
• Ομοζυγώτες: εξαιρετικά σπάνιοι (1:200.000) θρομβώσεις σε πολύ νέα ηλικία <20
ή με νεογνική πορφύρα
Griffin 1981
9. • Χρησιμοποιούμε λειτουργική μέθοδο για τον προσδιορισμό της πρωτεΐνης C
• Πρέπει να προσδιορίζεται η ελεύθερη πρωτεΐνη S και όχι η ολική
• Είναι άκρως απαραίτητο να αποκλείονται αίτια επίκτητης ελάττωσης των ανασταλτών
• Σκόπιμη η ταυτόχρονη μέτρηση του PT
Bound 60%
(inactive)
Free 20%
(active)
Total 100%
Αντιβιταμίνες Κ
Πρόσφατη θρόμβωση
Οξεία ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργία
ΔΕΠ
Έλλειψη βιταμίνης Κ
L-Ασπαραγινάση
Εγκυμοσύνη & λοχεία
Νεφρωσικό σύνδρομο
Αντισυλληπτικά
10. Το 1993 ο Bjorn Dahlback περιέγραψε το φαινόμενο της αντίστασης στην
ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C
Μελέτησε τα μέλη μιας μεγάλης οικογένειας στην Σουηδία με θρομβώσεις. Η
αναζήτηση των μέχρι τότε γνωστών θρομβοφιλικών παραγόντων απέβη
αρνητική
11. To 1994 o R. Bertina διαπίστωσε ότι η aPCr ήταν
αποτέλεσμα μετάλλαξης του παράγοντα V, την
οποία ονόμασε μετάλλαξη Leiden
Bertina RM. Nature 1994; 369:64-73
12. A1 A2 B A3 C1 C2NH2 COOH
Arg 709 Arg 1545Arg 1018F V
Στις θέσεις 709, 1018, 1545 ο FV ενεργοποιείται από την θρομβίνη και τον Xa
F Va
NH2 COOHC1 C2A1 A2 A3Ca++
Στις θέσεις 306, 506, 679 ο FV απενεργοποιείται από την aPC
Arg 306 Arg 506 Arg 679
aPC
13. A1 A2 B A3 C1 C2NH2 COOH
Arg 709 Arg 1545Arg 1018
Στις θέσεις 709, 1018, 1545 ο FV ενεργοποιείται από την θρομβίνη και τον Xa
F V-Leiden
NH2 COOHC1 C2A1 A2 Ca++
Arg 306 Gln 506 Arg 679
aPC
Πρόκειται για σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V (νουκλεοτίδιο G 1691 A)
η οποία προκαλεί αντικατάσταση μιας αργινίνης από γλουταμίνη στην θέση 506
F V
A3
14. • Αποτελεί τoν συχνότερο κληρονομικό παράγοντα θρομβοφιλίας
(ετεροζυγώτες 3-5% )
• Ετεροζυγώτες: x 8
• Ομοζυγώτες, σπάνιοι (0,02%): x 80
• Εκδηλώνεται κατά κανόνα με εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις των κάτω άκρων
• Δεν σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά υποτροπής
• Το 98% των περιπτώσεων aPCr οφείλεται στην μετάλλαξη Leiden
Άλλα αίτια:
εγκυμοσύνη μετάλλαξη Cambridge
(Arg306Thr)
αντισυλληπτικά » Liverpool (Ile359Thr)
αυξημένα επίπεδα VIII
αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα
15. Οφείλεται σε αντικατάσταση της G από Α στο νουκλεοτίδιο 20210 της προθρομβίνης
Poort et al. Blood 1996; 88:3698
Προκαλεί αύξηση των επιπέδων της προθρομβίνης στο πλάσμα
Συχνότητα: 2% (ετεροζυγώτες)
Αυξάνει 3-4 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης
Εκδηλώνεται κατεξοχήν με φλεβικές θρομβώσεις
Ομοζυγώτες πολύ σπάνιοι (0,02%), βαρύτερες εκδηλώσεις
TCCCAATAAAAGTGACTCTCAGCGAGCC
TCCCAATAAAAGTGACTCTCAGCAAGCC
16. Ετεροζυγώτες στην μετάλλαξη Leiden & μετάλλαξη προθρομβίνης
- Εμφάνιση επεισοδίων σε μικρότερη ηλικία
- Βαρύτερα θρομβωτικά επεισόδια
- Υψηλός κίνδυνος υποτροπής
17. Ομοκυστεϊνη
Κυστεϊνη
Μεθειονίνη
Κληρονομικά αίτια
Μετάλλαξη MTHFR C667T
5% ομοζυγώτες
15-20% ετεροζυγώτες
Αναγωγάση του μεθυλενο-
τετραϋδροφολικού (MTHFR)
Η ομόζυγη μεταλλαγμένη μορφή του ενζύμου,
που προκύπτει από αντικατάσταση της θυμίνης
από κυτοσίνη στη θέση 677, μπορεί να
προκαλέσει αύξηση της ομοκυστεΐνης στο αίμα
και να αποτελέσει προδιαθεσικό παράγοντα για
φλεβικές ή αρτηριακές θρόμβωσης
Παράγων καρδιαγγειακού κινδύνου
18. Επίκτητα αίτια
Έλλειψη Β12 ή φυλλικού
ΧΝΑ
Κάπνισμα
Υποθυρεοειδισμός
Φάρμακα
Η A1298C μετάλλαξη της ομοκυστεΐνης δεν
σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης
απουσία της C677T μετάλλαξης
Παράγοντα θρομβοφιλίας δεν αποτελεί η μετάλλαξη MTHFR
της ομοκυστεΐνης αλλά τα επίπεδά της στον ορό
19. Τα σταθερά αυξημένα επίπεδα του παράγοντα VIII αποτελούν αίτιο τόσο
φλεβικών όσο και αρτηριακών θρομβώσεων
Αποτελεί παράγοντα - πρωτεΐνη οξείας φάσης (stress, οξείες παθήσεις,
επεμβάσεις, εγκυμοσύνη, λοχεία, οξεία θρόμβωση)
Επιβάλλεται η επιβεβαίωση των αυξημένων επιπέδων 2-3 μήνες μετά την
πρώτη μέτρηση
Πολλοί συνιστούν την μέτρηση του μαζί με την CRP
Δεν έχει ανιχνευτεί επί του παρόντος μετάλλαξη που να προκαλεί αύξηση των
επιπέδων του
20. Ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙ
Ανεπάρκεια του πλασμινογόνου
Αύξηση του Plasminogen Activator Inhibitor (PAI)
Δυσινωδογοναιμία
Διαταραχές γλυκοπρωτεϊνών των αιμοπεταλίων
Ανεπάρκεια πρωτεΐνης Ζ
Ανεπάρκεια του TFPI
Μετάλλαξη MTHFR A1298C
Άλλα
23. … in spite of all efforts, we still do not know a significant part of the
thrombosis susceptibility alleles which contribute to the familial thrombosis
Bertina 2007
Παρά την σημειούμενη πρόοδο ακόμη και σήμερα, ένα ποσοστό των
παραγόντων κληρονομικής θρομβοφιλίας παραμένει άγνωστο
25. • Όχι κατά τη διάρκεια της αντιπηκτικής αγωγής
Αντιβιταμίνες Κ II, VII, IX, X PrC, PrS αλλά και ΑΤ III
Κλασική ηπαρίνη
μΜΒΗ
Ο έλεγχος μπορεί να πραγματοποιηθεί 15 (;) τουλάχιστον ημέρες μετά την
διακοπή της αγωγής
AT III
26. • Όχι στην οξεία φάση των θρομβώσεων
Η ύπαρξη ή μη θρομβοφιλίας δεν μεταβάλλει την αντιμετώπιση της θρόμβωσης
(είδος, διάρκεια, ένταση) *
VIII Pr S, Pr C & AT III
* Επί ενδείξεων, εξαίρεση: ο έλεγχος για αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
27. • Όχι κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης και της λοχείας
Μεταβολές αιμόστασης κατά την εγκυμοσύνη
Ελαττωμένα επίπεδα ομοκυστεΐνης
Επίκτητη aPCr
Αύξηση παραγόντων της πήξης VIII, vWillebrand,
Ινωδογόνο
Ελάττωση πρωτεΐνης S
Αύξηση PAI 1
Αύξηση d-dimer
28. • Όχι κατά την διάρκεια λοιμώξεων ή φλεγμονών
VIII
C4b Free Pr S
29. • Όχι κατά την διάρκεια λήψης αντισυλληπτικών
VII, VIII, XII, Pr C Pr S, AT III Επίκτητη aPCr
32. A healthy 42-year-old woman presents to the hospital with acute-onset
pleuritic chest pain and shortness of breath. She has not had any recent
surgeries, takes no medications, and is very active. A lung ventilation-
perfusion scan reveals a high probability of pulmonary embolism . The
patient’s history is notable for two second-trimester pregnancy losses.
The patient is started on low-molecular heparin and warfarin
Should this patient be tested for thrombophilia?
October 2012
To Test Or Not To Test?
33. Σε νοσηλευόμενους ασθενείς για τον καθορισμό
κινδύνου θρόμβωσης
Σε θρομβώσεις των άνω άκρων
Σε θρομβώσεις που οφείλονται σε καθετήρες
Σε θρομβώσεις οφθαλμού
Σε επιπολής θρομβοφλεβίτιδα
34. Όχι σε αρτηριακές θρομβώσεις
(Μόνο αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα σε νέους ασθενείς < 60 ετών
ή όταν τα επεισόδια υποτροπιάζουν επί απουσίας παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου
επί αρνητικoύ APS να προσδιορίζεται και η ομοκυστεΐνη)
35. Όχι για λήψη αντισυλληπτικών ή ορμονική θεραπεία υποκατάστασης
(μόνο επί θετικού οικογενειακού ιστορικού και μόνο τον συγκεκριμένο παράγοντα)
Πρόσφατες οδηγίες (Ιούλιος 2012)
Εάν υπάρχει 1ου
βαθμού συγγενείς με θρόμβωση
- χωρίς έλεγχο για θρομβοφιλία
- με αρνητικό έλεγχο για θρομβοφιλία
- με θετικό έλεγχο για θρομβοφιλία
Όχι έλεγχος -
Όχι αντισυλληπτικά
εναλλακτική
αντισύλληψη ή
transdermal Hormone
Replacement Therapy
Αν το ιστορικό είναι αρνητικό ΝΑΙΑν το ιστορικό είναι αρνητικό ΝΑΙ
Αν το ιστορικό είναι ΘετικόΑν το ιστορικό είναι Θετικό
Έλεγχος
ΟΧΙ
ΝΑΙ
36. Ο αρνητικός έλεγχος δεν αποκλείει την πιθανότητα θρόμβωσης και οδηγεί σε
εσφαλμένη επανάπαυση
Ασθενείς με εργαστηριακά ευρήματα θρομβοφιλίας έχουν αυξημένο κίνδυνο για
ΘΘΕ, αλλά πολλοί από αυτούς ποτέ δεν θα εμφανίσουν κάποιο επεισόδιο
Ο θετικός έλεγχος σε ασυμπτωματικά μέλη δυσερμηνεύεται δημιουργώντας αίσθημα
ανασφάλειας, ανησυχίας και φόβου σε κατά τα άλλα υγιή άτομα
Μπορεί να οδηγήσει σε ανώφελη «επιθετική» θεραπεία
Η κλινική εικόνα και το ιστορικό των ασθενών είναι σημαντικότερα από τον
εργαστηριακό έλεγχο για την λήψη καθοριστικών αποφάσεων σχετικά με την
θεραπεία
Υψηλό Κόστος
37. Η ύπαρξη κληρονομικής θρομβοφιλίας δεν επηρεάζει την αγωγή ενός οξέος
θρομβοεμβολικού επεισοδίου
Διάρκεια αγωγής σχετίζεται με τον κίνδυνο υποτροπής και αυτός εξαρτάται
περισσότερο από κλινικούς παράγοντες παρά από την ύπαρξη ή μη θρομβοφιλίας
Κλινικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με
υποτροπή
Προκλητό - Ιδιοπαθές
DVT - Πνευμονική εμβολή
Περιφερική - Κεντρική
Πρώτο - Υποτροπιάζον
Άνδρας - Γυναίκα
38. Ο σημαντικότερος παράγοντας για την πιθανότητα υποτροπής είναι αν το
επεισόδιο ήταν προκλητό ή ιδιοπαθές 1,2
1. Baglin T., et al. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors:
prospective cohort study. Lancet 2006; 362:523-526
2. Dalen JE., Should patients with venous thromboembolism be screened for thrombophilia? Am J Med 2008; 121:458-463
Προκλητό επεισόδιο
Μετά από λήψη αντισυλληπτικών
Μετά από εγκυμοσύνη (μέχρι 3 μήνες μετά)
Ακινητοποίηση για οξεία παθολογική νόσο (> 7 ημέρες)
Ταξίδι (> 6 ώρες)
Κάταγμα κάτω άκρου
Χειρουργική επέμβαση (μέχρι 3 μήνες μετά)
Ενεργό νεόπλασμα
39. Η ανεύρεση θρομβοφιλίας επιφέρει αλλαγή στην ένταση της αγωγής;
Δεν υπάρχουν εργασίες που να μελετούν τα αποτελέσματα μιας πιο έντονης
θεραπείας
Όμως εάν η καθιερωμένη σήμερα ένταση αντιπηκτικής αγωγής ήταν ανεπαρκής
για ασθενείς με θρομβοφιλία τότε θα έπρεπε να παρατηρηθεί σε αυτούς
αυξημένη συχνότητα υποτροπών
Από τις μελέτες διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος υποτροπής δεν ήταν μεγαλύτερος
σε ασθενείς με κληρονομικούς θρομβοφιλικούς παράγοντες υπό θεραπεία με
την καθιερωμένη αντιπηκτική αγωγή. Γι’ αυτό στόχος INR 2 -3 θεωρείται
επαρκής
1. Vossen CY., et al. Recurrence rate after a first venus thrombosis in patients with familial thrombophilia. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2005; 25:1992-1997
2. Kearon C., Et al. Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a
randomized trial. Blood 2008; 112:4432-4436
40. Η ανεύρεση θρομβοφιλίας επιφέρει αλλαγή στην διάρκεια της
αντιπηκτικής αγωγής;
Οι τρέχουσες οδηγίες για την διάρκεια της αντιπηκτικής αγωγής (ACCP) είναι 3 μήνες για τα
προκλητά επεισόδια και από 3 μήνες έως απεριόριστη για τα ιδιοπαθή
Θα πρέπει να απαντηθεί το ερώτημα αν η ύπαρξη θρομβοφιλίας σχετίζεται με αυξημένα
ποσοστά υποτροπών μετά την διακοπή της αγωγής
Ανασταλτές: Νέες μελέτες έδειξαν ότι η ανεπάρκεια κάποιου ανασταλτή δεν σχετίζεται με
αυξημένο κίνδυνο υποτροπών 1
Μεταλλάξεις: Ο κίνδυνος υποτροπών είναι πολύ μικρός και δεν δικαιολογεί τροποποίηση της
διάρκειας της αγωγής 2
1. Ho WK, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia; a systematic review. Arch
Intern Med 2006; 166:729-736
2. Liifering WM, et al. Risk of recurrent thromboembolism in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V
Leiden and prothrombin G20210A. Circulation 2010; 121:1706-1712
41. … προτείνεται μόνο εάν αναμένεται ότι το αποτέλεσμά του θα τροποποιήσει την
αγωγή του θρομβοεμβολικού επεισοδίου (είδος, ένταση, διάρκεια)
και όχι ως έλεγχος ρουτίνας
Σήμερα έλεγχος για θρομβοφιλία …
43. • ΘΕΕ σε άτομα κάτω των 40 - 60 ετών
• Υποτροπιάζοντα επεισόδια
• Στα ιδιοπαθή ΘΕΕ
• Ασυνήθεις εντοπίσεις θρομβώσεων (σπλαχνικές, εγκεφάλου)
• Καθ’ έξιν αποβολές
• ΘΕΕ κατά την κύηση, την λοχεία ή μετά από λήψη αντισυλληπτικών
• Δερματικές νεκρώσεις από κουμαρινικά
• Νεογνά με νεογνική πορφύρα (purpura fulminans)
• Ασυμπτωματικοί συγγενείς Α΄ βαθμού
Ασχέτως ηλικίας
Pr S & Pr C
44. Βρετανικές κατευθυντήριες οδηγίες,
επιπλέον όχι
Σε ασθενείς στους οποίους έχει ληφθεί η απόφαση για αντιπηκτική αγωγή εφόρου ζωής
Σε έγκυες με ιστορικό θρόμβωσης
Σε ασθενείς μετά το πρώτο επεισόδιο θρόμβωσης
Σε ασθενείς μετά το 1ο
επεισόδιο σπλαχνικής θρόμβωσης
Σε ασθενείς με θρόμβωση μετά από προφανές αίτιο
Σε συγγενείς Α΄ βαθμού (Leiden ή Προθρομβίνη)
2010
45. A healthy 42-year-old woman presents to the hospital with acute-onset pleuritic chest
pain and shortness of breath. She has not had any recent surgeries, takes no medications,
and is very active. A lung ventilation-perfusion scan reveals a high probability of
pulmonary embolism. The patient’s history is notable for two second-trimester
pregnancy losses. The patient is started on low-molecular heparin and warfarin
Should this patient be tested for thrombophilia?
- Our patient appears to have an unprovoked VTE. She should receive regular anticoagulation with
warfarin, with a goal INR of 2 to 3, for at least three months. Lifelong anticoagulation therapy should be
considered.
- Testing for heritable thrombophilia will not change the current management or treatment duration
and, hence, is not indicated.
- However, the patient’s history is suggestive of antiphospholipid-antibody syndrome, so she should be
tested. If the diagnosis of antiphospholipid syndrome is made, lifelong anticoagulation should be
considered
Είναι πιθανό οΕίναι πιθανό ο
ασθενής να έχειασθενής να έχει
θρομβοφιλία ;θρομβοφιλία ;
Αναμένεται ο έλεγχοςΑναμένεται ο έλεγχος
να αλλάξει τον τρόπονα αλλάξει τον τρόπο
αντιμετώπισης τουαντιμετώπισης του
περιστατικού ;περιστατικού ;
