15η Μετεκπαιδευτική Επιστημονική Παιδιατρική Ημερίδα “Παιδιατρική Κλινική & Μ.Ε.Ν. Νεογνών, Βενιζέλειο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου”

1. Υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και
συγγενείς καρδιοπάθειες
Υπάρχει συσχέτιση;
ΣΤΕΦΑΝΑΚΗ ΣΟΦΙΑ
Παιδίατρος-Διευθύντρια
Παιδιατρικής Κλινικής
ΒΓΝΗ

3. Η Αγγλίδα Louise
Brown, το πρώτο
μωρό που ήρθε
στον κόσμο με
τεχνητή
γονιμοποίηση,
γεννήθηκε μόλις
το 1978
1934 :Gregory Pincus: πρώτη IVF σε ζώα
1944: John Rock: πρώτη IVF σε άνθρωπο

4. Στον Robert Edwarts που
αποτέλεσε τον πρωτοπόρο της
εξωσωματικής γονιμοποίησης
απονεμήθηκε το Nobel Ιατρικής
το 2010

5. Υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
Ορισμός
«Μια σειρά διαδικασιών και τεχνικών που συνίστανται στην
επεξεργασία των ανθρώπινων ωαρίων, σπερματοζωαρίων ή
εμβρύων στο πλαίσιο ενός προγράμματος για την επίτευξη
εγκυμοσύνης»
( Εθνικό Μητρώο Ιατρικώς Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής του Ανώτατου Ινστιτούτου
για την Υγεία )
Τεχνικές Ιατρικώς Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής:
 Πρόκληση ωοθηλακιορρηξίας
 Σπερματέγχυση
 Εξωσωματική γονιμοποίηση
Δορυφόρες τεχνικές εξωσωματικής γονιμοποίησης
 Μικρογονιμοποίηση -ICSI
Υποβοηθούμενη Εκκόλαψh
Καλλιέργεια βλαστοκύστεων
Κρυοσυντήρηση εμβρύωn - Εμβρυομεταφορά αποψυχθέντων εμβρύων
Κρυοσυντήρηση ωαρίων
Δωρεά ωαρίων
GIFT, ZIFT: Ενδοσαλπιγγική μεταφορά γαμετών ή ζυγώτη
Μικροχειρουργική λήψη σπερματοζωαρίων
Προεμφυτευτική Γενετική Διάγνωση
Υπογονιμότητα
όταν δεν προκύπτει
εγκυμοσύνη μετά από
προσπάθεια 1 έτους
σύμπλοκη διαταραχή
με σημαντικές
ιατρικές, ψυχολογικές
και οικονομικές
συνέπειες
Benyamini,Gozlan & Kokia 2005

6. Δεν υπάρχει καμιά αμφιβολία όσον
αφορά το ρόλο της υποβοηθούμενης
αναπαραγωγής στη σύγχρονη
κοινωνία
Υπογόνιμα ζευγάρια: 12-28% των
ζευγαριών αναπαραγωγικής ηλικίας
25% των υπογόνιμων ζευγαριών έχουν >1
παράγοντες για την υπογονιμότητά τους
20-30%: αιτίες από άνδρες
40-50% : αιτίες από γυναίκες
30-40% : και από τους δύο
10-20% :δεν ανευρίσκεται καμιά αιτία
12% των υπογόνιμων αιτιών ανευρίσκεται
σε διαταραχές του σωματικού βάρους της
μητέρας
13%: κάπνισμα
Update, 21 January 2016

7. Από ART γεννιούνται ετησίως το 1-3% των
μωρών στις αναπτυγμένες χώρες (5% στη
Δανία)
Congenital Anomalies 2005:45,39-43
European Journal of Preventive Cardiology,
2016.Vol23(18)1953-1961

8. Αν και η ART θεωρείται γενικά ασφαλής,
υπάρχουν μελέτες που δείχνουν αυξημένη
επίπτωση συγγενών ανωμαλιών και
νευροαναπτυξιακών διαταραχών σε παιδιά
που προκύπτουν από αυτή σε σχέση με
εκείνα στο γενικό πληθυσμό

9. Aπό μεγάλο αριθμό μελετών ότι τα
έμβρυα από ART έχουν
μεγαλύτερη πιθανότητα για:
Προωρότητα
Χαμηλό βάρος γέννησης
IUGR
Περιγεννητική θνησιμότητα
Καισαρική τομή
Συγγενείς ανωμαλίες
Τhe American College of Obstetricians and
Gynecologists, Num 671, September 2016

10. Μια σειρά μεταναλύσεων έδειξε 30%
αύξηση στα ποσοστά συγγενών
ανωμαλιών στα παιδιά που προκύπτουν
από εξωσωματική γονιμοποίηση
ISRN Epidemology, Vol 2013,Article ID 452085
Υπάρχει πάντα το ερώτημα αν η αύξηση
είναι αποτέλεσμα αυτής καθ αυτής της
ART ή εμπλέκονται κι άλλοι παράγοντες
όπως τα χαρακτηριστικά των γονιών
πχ η ηλικία των μητέρων ή οι
πολύδυμες κυήσεις
J Assist Reprod Genet (2014);31:947-958

11. Σημαντική αύξηση του
κινδύνου προκύπτει λόγω της
μεταφοράς περισσότερων του
ενός εμβρύων
-American Coll of Obstet and Gynec,
Vol 103,No6, June 2004
-Human Reproduction, Vol.24, No.9 pp.
2321–2331, 2009
Συχνότητα δίδυμων κυήσεων
μετά από IVF: 27% (στο γενικό
πληθυσμό <3%)
European Journal of Preventive
Cardiology, 2016,Vol 23(18)1953-1961
Η μονήρης εμβρυομεταφορά ελαττώνει
την επίπτωση πολύδυμων κυήσεων
χωρίς να επηρεάζει σημαντικά τα
ποσοστά εμφύτευσης και γεννήσεων
ζώντων εμβρύων , ιδιαίτερα όταν
εφαρμόζονται τεχνικές κατάψυξης και
φύλαξης εμβρύων
Human Reprod Uptade, 2013 Vol 19,No 2,pp87-104
Fertility and Sterility Vol. 105, No. 5, May 2016
Παρόλα αυτά και οι μονήρεις κυήσεις
μετά από ART εμφανίζουν αυξημένες
περιγεννητικές επιπλοκές
J Ultrasound Med 2010;29;917-922

12. Οι διαταραχές του καρδιαγγειακού
αντιπροσωπεύουν τις πιο συχνές
διαμαρτίες στη διάπλαση (28% όλων των
συγγενών ανωμαλιών)με επίπτωση
8/1000 ζώντες γεννήσεις
J Am Coll Cardiol. 2002 Jun 19;39(12):1890-1900
Dolk, Loane & Garne 2011
Οι ΣΚ συνοδεύονται από μακροχρόνια
νοσηρότητα, έχουν δυνητικά θανατηφόρες
επιπλοκές και αντιπροσωπεύουν το ½ των
θανάτων που αποδίδονται σε συγγενείς
ανωμαλίες
Congenital Heart Defects - 2012 Statistical Fact Sheet
Journal of the American College of Cardiology,Vol.39, No. 12,
2002

13. Αιτιολογία συγγενών καρδιοπαθειών
Τα τελευταία χρόνια έχουν
ανιχνευτεί ορισμένα κληρονομικά
αίτια για τις συγγενείς
καρδιοπάθειες και υπάρχουν
επιδημιολογικά δεδομένα για μη
κληρονομούμενους και δυνητικά
τροποποιήσιμους παράγοντες
κινδύνου
Circulatiοn 2007 Jun 12;115(23):2995-3014

14. Ανωμαλίες σε νεογνά μετά από υποβοηθούμενη
αναπαραγωγή
 Dutch registry study
 4224 νεογνά με ART - 314.605 με φυσιολογική σύλληψη
 3,2% / 2,7% μέγιστες ανωμαλίες αντίστοιχα
 στατιστικά σημαντική διαφορά γενικά σε συγγενείς ανωμαλίες δεν
υπήρχε αν συνυπολογιζόταν η ηλικία της μητέρας, ο αριθμός των
παιδιών και η εθνικότητα
 η μόνη στατιστικά σημαντική ήταν η αυξημένη επίπτωση των
ανωμαλιών από το καρδιαγγειακό σύστημα στα παιδιά με ART
S Anthony et all, Human Reprod Vol 17, No18,pp2089-2095,2002
 Μελέτη στην Αυστραλία: μείζονες συγγενείς ανωμαλίες
 9% (IVF)-8,5% (ISCI)
 4,5 στο γενικό πληθυσμό
Hansen et al, 2002
Πρόσφατη έρευνα από την
Αυστραλία ανέδειξε σημαντική
διαφορά στον κίνδυνο σοβαρών
γενετικών ανωμαλιών ανάλογα αν
μεταφερόταν φρέσκο ή
κατεψυγμένο πλάσμα
Halliday et all 2010

15. Ανωμαλίες σε νεογνά μετά από υποβοηθούμενη
αναπαραγωγή
 Μελέτη στη Σουηδία
 16,280 νεογνά με ART
 8% οι συγγενείς ανωμαλίες αλλά μόνο 5% οι σοβαρές
 Δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις διάφορες
μεθόδους ART και την επίπτωση των συγγενών ανωμαλιών
Kallen et all, Birth Defect Recearch (Part A) 73:162-169(2005)
 Μελέτη στην Αυστραλία:
 2911 νεογνά με ART -210.997 φυσιολογικής σύλληψης
 10,95% σε ART συλλήψεις - 5,6% φυσιολογικές συλλήψεις
 Δίδυμα ART / Φ : 7,5% /5,2%
 Μεταφορά φρέσκου σπέρματος /κατεψυγμένου :9,7%/7,3%
American College of Obstetricians and Gynecologists, Vol 120,No,2012

16.  Διαταραχές στην ωορρηξία
και υποβοηθούμενη εκκόλαψη
ακολουθούνται από αυξημένο
κίνδυνο μη χρωμοσωμικών
ανωμαλιών
 Η συχνότητα των
χρωμοσωμικών ανωμαλιών
ήταν μικρότερη στις ART
κυήσεις

17. Δεδομένα από την California Linked Birth Cohort Dataset
46.025 μάρτυρες/4795 βρέφη από ART
 Κίνδυνος ΣΚ: 3%/4,8%
Αύξηση του κινδύνου ΣΚ στα παιδιά που γεννήθηκαν με ART
λαμβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά των μητέρων και των νεογνών
Kelley Quon Li et all, J Pediatr Surgery, 2013
Όταν συγκρίθηκαν μονήρεις
και πολύδυμες κυήσεις, στις
πολύδυμες διαπιστώθηκε
μεγαλύτερος κίνδυνος ΣΚ
Kelley Quon Li et all, J Pediatr
Surgery, 2013

18. Tararbit et al, Orphanet Journal of Rare Diseses 2014,2-27
Αύξηση κατά 30-50% του
κινδύνου των CHD (τόσο
μεγαλύτερη όσο μεγαλύτερος ήταν ο
αριθμός των εμβρύων )με
ποικιλία ανάλογα με το είδος
της CHD και τη μέθοδο της
ART
 Όλες οι μέθοδοι ART
συνοδεύονταν από αυξημένη
πιθανότητα TOF(2,6 φορές
μεγαλύτερο κίνδυνο )
Η μεγαλύτερη επίδραση(79%) της
υποβοηθούμενης αναπαραγωγής ήταν
άμεση , ενώ το 21% αποδόθηκε στις
πολύδυμες κυήσεις(έμμεση επίδραση)

19. 1987-2001
1583 παιδιά με CHD και 4104 μάρτυρες με δυσπλασίες
 μελετήθηκε η συχνότητα HLHS-TGA-TOF-CoA σε
σχέση με την ART
Ο κίνδυνος για ΤΟF ήταν 2,4 φορές μεγαλύτερος στην ART και
μάλιστα μεγαλύτερος στην ενδοκυτταροπλασματική έγχυση
σπερματοζωαρίου, ενώ δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά
στις υπόλοιπες 3 CHD

20. 5493 περιπτώσεις CHD (EPICARD) στο Παρίσι
40% αύξηση κινδύνου στα άτομα χωρίς χρωμοσωμική ανωμαλία που
γεννήθηκαν με υποβοηθούμενη αναπαραγωγή λαμβάνοντας υπόψη την
ηλικία της μητέρας, το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και το έτος
γέννησης

21. 389 νεογνά από ART /485 νεογνά από
αυτόματες συλλήψεις
Κίνδυνος ΣΚ 32 (8,2%)/ 21(4,3%)
Περαιτέρω στατιστική ανάλυση έδειξε
ότι η υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
και η μονοχοριακή κύηση αποτελούν
παράγοντες κινδύνου για ΣΚ
ανεξάρτητα από την ηλικία της
μητέρας, τον τόκο και το φύλο

22. Ελλείμματα καρδιακών διαφραγμάτων
Σε πληθυσμιακή μελέτη στη ΦΙΛΑΝΔΙΑ η
επίπτωση της μεσοκολπικής και
μεσοκοιλιακής επικοινωνίας ήταν
τετραπλάσια στα παιδιά που γεννήθηκαν με
εξωσωματική γονιμοποίηση
Kuivurora S et all, Human Reprod 2002,
Μελέτη στο ΙΡΑΝ ανέδειξε περισσότερες
ανωμαλίες καρδιακών διαφραγμάτων στα
βρέφη που προέκυψαν με μεθόδους
υποβοηθούμενης αναπαραγωγής
Farhangniya M et all, Int Fertil Sterill 2013
Μελέτη στη
ΣΟΥΗΔΙΑ στις
περιόδους 1982-2001
και 2001-2007 είχε
παρόμοια αποτελέσματα
όμως ο κίνδυνος ήταν
μικρότερος τη δεύτερη
περίοδο
Κallen Β et all,Birth Defects Part
A Clin Mol Teratol 2010

23. 23
Δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι η ART συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο
CHD και δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση
στις διάφορες μεθόδουςART

24. 24
Απρίλιος 2010-Ιούλιος 2011
Royal Brompton Hospital
2922 ασθενείς που αποτάνθηκαν σε παιδοκαρδιολόγο
2308 συμπλήρωσαν ερωτηματολόγιο για τον τρόπο
σύλληψης
5,6% υποβοηθούμενη σύλληψη
Δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση CHD σε
ασθενείς που είχαν προκύψει με υποβοηθούμενη
σύλληψη
JACC March 27,2012, Vol 59

25. αυξημένη αναδιαμόρφωση της γεωμετρίας της αριστερής
καρδιάς και διαστολική δυσλειτουργία στα παιδιά από ART
(δεν βρέθηκαν διαφορές στη συστολική λειτουργία)
Πιθανολογείται ότι η συχνά στις ART κυήσεις παρατηρούμενη
ελαττωματική εμβρυική ανάπτυξη, το χαμηλό βάρος γέννησης και η
γρήγορη πρόσληψη βάρους μεταγεννητικά, αυξάνουν τον κίνδυνο
παχυσαρκίας, διαβήτη τύπου 2 και μεταβολικού συνδρόμου στην
ενήλικη ζωή
Fertility and Sterility, Vol 102,No 4, October 2014
128 παιδιά με ART και 100 μάρτυρες

26. 26
Scherrer U. et allCirculation 2012
Ceelen M et all,J Clin Endocrinol Metab,2008
Σε παιδιά που προκύπτουν από
εξωσωματική γονιμοποίηση έχει παρατηρηθεί
 αυξημένη επίπτωση αρτηριακής υπέρτασης
 γενικευμένη αγγειακή δυσλειτουργία
 σημεία πρώιμης αθηρωμάτωσης
Circulation. 2012;125:1832-1834

27. Πιθανοί μηχανισμοί
Η συσχέτιση μεταξύ ART και
διαταραχών του καρδιαγγειακού
παραμένει ασαφής πιθανολογώντας
ότι η αιτιολογία είναι μάλλον
πολυπαραγοντική
οι μηχανικοί και φαρμακευτικοί χειρισμοί που λαμβάνουν χώρα κατά
την περίοδο γύρω από τη σύλληψη
η ψύξη των εμβρύων
η χρήση διαφόρων καλλιεργητικών μέσων
ο χρόνος καλλιέργειας των κυττάρων
 το επηρεασμένο ορμονικό περιβάλλον κατά την ώρα της εμφύτευσης
οι χειρισμοί στους γαμέτες ή τα έμβρυα
ενδεχομένως να έχουν αρνητικές επιπτώσεις στη διάπλαση
Human Reprod Upade, No.0 pp.1-24,2013

28. Πιθανοί μηχανισμοί
Η καλλιέργεια κυττάρων μπορεί να
προκαλέσει επιγενετικές
μεταβολές επηρεάζοντας την
εμβρυογένεση της καρδιάς που
αποτελεί το πρώτο όργανο που
αναπτύσσεται στον άνθρωπο
Padhee M et all, Nutrients 2015

29. Πιθανοί μηχανισμοί
Η εξωσωματική γονιμοποίηση μπορεί να διαταράξει
 την ωρίμανση των ωαρίων κατά τη διέγερση των ωοθηκών
 την ωρίμανση και γονιμοποίηση in vitro
 υποβάθμιση της ποιότητας τους
 διαταραχή του μεταβολισμού τους
ελλάττωση της βιωσιμότητας των εμβρύων
Ertzeid G and Storeg R. Hum Reprod 2001
Human Reprod Upade, No.0, pp.1-24,2013
Human Reprod Upade, No.2, pp.87-104,2013

30. Πιθανοί μηχανισμοί
Μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση έχει παρατηρηθεί
 καθυστέρηση εμβρυονικής διάπλασης
 αυξημένη επίπτωση σχηματισμού ανώμαλης βλαστοκύστης
 απώλεια εμβρύου
 ενδομήτρια υπολλειπόμενη ανάπτυξη
 συγγενείς ανωμαλίες
 μια σειρά διαταραχών μετά τη γέννηση
Padhee M et all, Nutrients 2015
Sutcliffe AG and Ludwing M , Lancet 2012

31. Πιθανοί μηχανισμοί
Έχει υποστηριχτεί ότι οι καταστάσεις που προκαλούν
υπογονιμότητα και/ή οι υποκλινικές γενετικές
διαταραχές που υπάρχουν στα άτομα αυτά,
ενδεχομένως να ευθύνονται για την αυξημένη
επίπτωση διαταραχών της διάπλασης στους
απογόνους τους, χωρίς να έχει αποσαφηνιστεί ακόμη
η αιτιολογία
J Assist Reprod Genet (2014);31:947-958
Reproductive BioMedicine Online(2012) 25,225-226

32. Πιθανοί μηχανισμοί
Ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία, συχνά ευρήματα
σε υπογόνιμους άνδρες, συνοδεύονται με
μονήρη γονίδια ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες
όπως ανευπλοειδία στα φυλετικά
χρωμοσώματα ή μικροελλείψεις στο μακρύ
σκέλος του χρωμοσώματος Υ και μπορεί να
κληρονομηθεί στους απογόνους
Fertility and Sterility, Vol 102,No 4, October 2014
Replaces Committee opinion No 324, November 2005

33. Πιθανοί μηχανισμοί
Υπογόνιμα ζευγάρια που γέννησαν
τελικά με φυσιολογική γονιμοποίηση
είχαν αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με
τις φυσιολογικές εγκυμοσύνες γόνιμων
ζευγαριών
Davies et all 2012
Η υπογονιμότητα της μητέρας (που κυρίως
θεραπεύεται με IVF) σχετίζεται με
μεγαλύτερο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών
απ΄ ότι η υπογονιμότητα του πατέρα (που
κυρίως θεραπεύεται με ICSI)
Wang et all 2005

34. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ι
Η εξωσωματική γονιμοποίηση που
ξεκίνησε 38 χρόνια πριν και συνεχώς
εξελίσσεται, παρέχει ελπίδα
τεκνοποίησης σε υπογόνιμα ζευγάρια
Πάνω από 5 εκατομμύρια παιδιά
σ΄όλο τον κόσμο έχουν γεννηθεί με
μεθόδους υποβοηθούμενης
αναπαραγωγής
Cell Physiol Biochem 2014;988-1000

35. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΙΙ
Μεγάλος αριθμός μελετών υποστηρίζει τη
μεγαλύτερη επίπτωση συγγενών καρδιοπαθειών και
άλλων συγγενών ανωμαλιών στα παιδιά που
πρoκύπτουν από ART
Υπάρχει ωστόσο έντονος προβληματισμός μήπως γι
αυτό ευθύνεται ο μεγαλύτερος αριθμός των εμβρύων ,
η μεγαλύτερη ηλικία των μητέρων, τα περισσότερα
προβλήματα υγείας που αντιμετωπίζουν οι γυναίκες
αυτές ή και η ίδια η υπογονιμότητα
Ρόλο φαίνεται να έχει η μέθοδος της ART και
η διαδικασία που ακολουθείται

36. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΙΙΙ
Χρήσιμες παρεμβάσεις:
Προετοιμασία της μέλλουσας μητέρας με αλλαγές στον
τρόπο ζωής της όπου χρειάζεται (διακοπή καπνίσματος,
διαχείριση βάρους)
Στρατηγική εμφύτευσης ενός εμβρύου (και σε αποτυχία
επιπρόσθετους κύκλους με κατεψυγμένα έμβρυα)
ελλάττωση προεκλαμψίας της μητέρας και εγκεφαλικής παράλυσης
των νεογνών
Μικρότερη ορμονική διέγερση των ωοθηκών
Συνέχιση και βελτίωση της έρευνας στο εργαστηριακό
μέρος της ART

37. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΙV
Παιδιά από ΑRT χρειάζονται
πιο ενδελεχή προγεννητικό
έλεγχο, πιο συχνά παραπομπή
σε εμβρυοπαιδοκαρδιολόγο,
πιο στενή παρακολούθηση
αμέσως μετά τη γέννηση και
ευκολότερη παραπομπή σε
ειδικό

38. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΙV
Αν και η υποβοηθούμενη
αναπαραγωγή είναι μια
ακριβή και χρονοβόρα
διαδικασία με αρκετά
ερωτηματικά, πρόκειται για
μια εξελιγμένης τεχνολογίας
μέθοδο που μπορεί να
αλλάξει τη ζωή του
ζευγαριού αλλά και της
ευρύτερης οικογένειας

39. Ο στόχος για κάθε
υπογόνιμο ζευγάρι είναι ένα
θετικό τεστ εγκυμοσύνης

40. Απαιτείται έρευνα και
μακροχρόνια παρακολούθηση
γιa την κατανόηση των
πιθανών κινδύνων για τα
άτομα που προκύπτουν από
υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
και τις οικογένειες τους, ώστε
οι επαγγελματίες υγείας που
εμπλέκονται με οποιοδήποτε
τρόπο με τη διαδικασία αυτή
να μπορούν να παρέχουν
σωστή συμβουλευτική στα
ζευγάρια που αναζητούν
θεραπεία γονιμότητας