ПРедставлены данные и путях повышения гастробезопасности НПВС и эффективности препарата найзилат

2. …Что вам нужно?
– Ну, что мне нужно?.. Ну, лекарства какие-нибудь.
– Какие?
– А какие у Вас есть?
– А какие Вам нужно?
– Ну... пирамидон.
– Сколько?
– Да что пирамидон! Ну, что Вы, в самом деле? Мне нужно...
Ой...
Ну, что пирамидон... Ну, пирамидон тоже... Ой...
М.М. Жванецкий. На складе

3. Арахидоновая кислота
ЦОГ-1
“конститу-
тивная”
ЦОГ-2
“индуцибель-
ная”
Простагландины ПростагландиныТромбоксан
ТромбоцитыСлизистая оболочка ЖКТ
ГемостазГИ протекция Боль, воспаление,
лихорадка
Vane J. et al. Inflamm. Res., 1995; 44(1): 1-10
Регуляция физиологических процессов

5. Высокий
терапевтический
эффект
Сопутствующие
побочные
эффекты

7. Желудочно-кишечные
 диспепсия
 язвы
 кровотечение/перфорация
Кардио-ренальные
 артериальная
гипертензия
 периферические отеки
Тромбоцитарные
 нарушение агрегации
 повышение риска
кровотечения
Печеночные
 повреждение
печеночных клеток
Почечные
 Снижение
клубочковой
фильтрации
 интерстициальный
нефрит

8. ЖКТ (кровотечения,
перфорации, язвы) – 0,5-1,0 на
100 пациенто/лет
Сердечно-сосудистые (инфаркт
миокарда, инсульт, коронарная
смерть) 1,0-1,5 на 100
пациенто/лет

9. Эндотелиоциты
Тромбоциты
Patrignani Р. с соавт., 2011

10. Стенка сосуда
Стенка сосуда
Стенка сосуда
Тромбоцит Активация тромбоцитов
Активация тромбоцитов
СОХ-2
ВОСПАЛЕНИЕ
СОХ-2
Воспаление
КОКСИБ
Grosser T, Fries S, FitzGerald
GA. Biological basis for the
cardiovascular
consequences of COX-2
inhibition: therapeutic
challenges and opportunities.
J Clin Invest. 2006
Jan;116(1):4-15.

11. Проспективное, двойное слепое исследование кардиоваскулярной безопасности
напроксена (500 мг) и рофекоксиба (50 мг) при ревматоидном артрите в течение 9
мес
Bombardier C. et al. Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with
Rheumatoid Arthritis // N Engl J Med 2000; 343:1520-1528

12. -50
-40
-30
-20
-10
0
10
Образованиедиеновых
конъюгатов(%образований
впромежуткахвремени)
Рофекоксиб
Эторикоксиб
Целекоксиб
Валдекоксиб
Мелоксикам
Диклофенак
Напроксен
Ибупрофен
В отличие от других ЦОГ-2 селективные НПВП, рофекоксиб и эторикоксиб
повышают маркеры окисления ЛПНП
Потенциальный вклад в нестабильность атеросклеротической бляшки,
повышает риск кардиоваскулярных / тромботических событий
*
*
* - P<0,01
Walter MF, Jacob RF, Day CA, et al. Sulfone COX-2 inhibitors increase susceptibility of human LDL and plasma to
oxidative modification: comparison to sulfonamide COX-2 inhibitors and NSAIDs. Atherosclerosis. 2004;177:235–43.

14. Эндогенные
факторы
индукции
Экзогенные
факторы
индукции
• Ингибирование
простагландинов
• Разобщение окислительного
фосфорилирования
• Снижение синтеза глутатиона
• Образование
кислородных
радикалов
• Активация
нейтрофилов
• Медиаторы
воспаления
• Стимуляция
апоптоза
• Дефицит NО
• Желчь
• Микрофлора
• Гидролити-
ческие и
протеолити-
ческие
ферменты
• Снижение протективных
свойств пристеночной слизи
• Изменение поверхностного
натяжения клеток слизистой
оболочки ЖКТ

17. ГРУППА НПВП ПРЕИМУЩЕСТВА НЕДОСТАТКИ
НЕСЕЛЕКТИВ-
НЫЕ НПВП
Быстрый аналгетический эффект
Относительно низкий риск СС
осложнений
Относительно низкая стоимость
Високая частота осложнений со
стороны ЖКТ: органических и
функциональных нарушений
Существенное возростание риска
при удлинении длительности
приема и увеличении дозы
Снижение антитромботического
эффекта низких доз аспирина
ЦОГ-2
СЕЛЕКТИВНЫЕ
НПВП
(КОКСИБЫ)
Низкая частота осложнений со
стороны ЖКТ
Хороший противовоспалительный
потенциал
Не снижает антитромботический
эффект низких доз аспирина
Стойкая ассоциация с риском
тяжелых СС осложнений
Более высокий риск
дестабилизации артериальной
гипертензии
Более высокая стоимость

18. 0
1
2
3
4
5
Популяция НПВП
Эндоскопические
язвы: около 15%
0
1
2
3
4
5
Популяция НПВП
ЖК-кровотечения:
0.5-1.0%
0
1
2
3
4
5
Популяция НПВП
Летальные исходы:
в 2 раза чаще
Thomsen RW, Riis A, Munk EM, Nørgaard M, Christensen S, Sørensen HT. Am J Gastroenterol. 2006; 101:2704-2710.

19. 0
50
100
150
200
250
300
350
400
2025 эпизодов
кровотечений
783 перфораций
263 (13%)
298 (38%)
Гибель пациентов от осложнений НПВП-
гастропатий (Дания, 1991-2003 гг.)
Thomsen RW, Riis A, Christensen S, McLaughlin JK, Sørensen HT.
Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs
and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006 : 15;24(10):1431-1438.
Thomsen RW, Riis A, Munk EM, Nørgaard M, Christensen S, Sørensen HT. 30-day mortality after
peptic ulcer perforation among users of newer selective COX-2 inhibitors and traditional NSAIDs: a
population-based study. Am J Gastroenterol. 2006; 101(12):2704-2710.

20. Диспепсия (30-35%)
Самая частая причина
прерывания лечения
Не коррелирует с
риском серьезных
осложнений
Эндоскопические
язвы (10-15%)
Обычно бессимптомные
Плохо коррелируют с
риском кровотечений
Кровотечения /
перфорации (2-5%)
Самая частая причина
госпитализаций
Половина тяжелых
гастродуоденальных
осложнений в популяции
Ассоциируются с
факторами риска

21.  Для НПВП-индуцированных гастропатий типично развитие эрозий (часто
множественных) или язв, локализованных в антральном отделе желудка.
 Язвы ДПК встречаются существенно реже (соотношение примерно 1:4).
 НПВП-индуцированные язвы чаще единичные, относительно небольшого
размера и неглубокие; множественные язвы, вопреки существующему
мнению, встречаются относительно редко.
 При НПВП-индуцированных гастропатиях язвы и множественные эрозии
могут определяться на фоне минимально выраженных изменений
слизистой оболочки
 Считается, что при НПВП-индуцированных язвах часто отсутствует
субъективная симптоматика (т.н. «немые» язвы).
 НПВП-индуцированные гастропатии возникают на ранних сроках от начала
приема лекарственных средств (1-3 месяца). Риск развития данной
патологии у больных, благополучно перенесших первые месяцы приема
НПВП, может оцениваться как относительно низкий.
Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ: современные аспекты проблемы.

22. Высокий риск:
1. Язвенный анамнез
2. Множественные (≥2) факторы риска
Умеренный риск:
1. Возраст > 65 лет
2. Прием высоких доз НПВП
3. Неосложненная язва в анамнезе
4, Сопутствующий прием аспирина, ГК,
антикоагулянтов
Низкий риск:
1. Отсутствие факторов риска
Lanza FL, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:728-38.

23. ФАКТОР RR/OR
Возраст > 60 лет 3,1-8,9
Мужской пол 1,7-2,0
Язвенный анамнез 2,5-9,5
Анамнез язвенных осложнений 6,7-13,5
Курение  1,5
Употребление алкоголя 1,8-5,0
Прием глюкокортикоидов 2,2-4,4
Прием антикоагулянтов 6,4-16,0
Прием аспирина  3,6
Одновременный прием ≥ 2 НПВП До 23,3
Garcia Rodriguez LA, Jick H. Lancet 1994;343(8900):769-772.
Hansen JM, Hallas J, Lauritsen JM, Bytzer P. Scand J Gastroenterol 1996;31(2):126-130.
McCarthy D. Am J Med 1998;105(5A):3S-9S.

24. 0
5
10
15
Ацеклофенак
Диклофенак
Ибупрофен
Напроксен
Лорноксикам
Кетопрофен
Индометацин
Пироксикам
Нифлумова
кислота
Флурбипрофен
Кеторолак
2.6 3.1 4.1
7.3 7.7 8.6 9
12.6 13 13.8 14.4
Относительный риск развития побочных эффектов со
стороны ЖКТ, %
A Lanas, et al. and on behalf of the Investigators of the Asociacion Espanola de Gastroenterologia (AEG).
Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors,
traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut
2006;55;1731-1738;

25. 0
5
10
15
Ибупрофен
Диклофенак
Дифлунизал
Фенопрофен
АСК
Сулиндак
Напроксен
Индометацин
Пироксикам
Кетопрофен
1
2.3
3.5 3.5
4.8
6 7 8 9
10.3
Относительный риск развития побочных эффектов со
стороны ЖКТ, (M±m)
Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among
users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. 2001 Sep. Vol. 12 (5).
Р. 570–576.
11 8 2 2 6 5 10 11 10 7
Число работ
для мета-анализа

26. Препарат Число больных
Частота патологии ЖКТ (% от
общего количества больных)
Единичные
эрозии
Множественные
эрозии + язвы
Неселективные НПВП
Диклофенак 3088 13,6 17,5
Индометацин 401 14,5 17,7
Пироксикам 199 13,1 19,1
Ибупрофен 120 21,7 19,2
Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Нимесулид 263 1,0 9,9
Мелоксикам 213 13,5 11,3
1. Каратеев А.Е. Нимесулид: достоинства превышают недостатки // Трудный пациент. 2012. № 4. С. 42–49.
2. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А. и др. Оценка частоты развития побочных эффектов при
длительном использовании Нимесулида в реальной клинической практике // РМЖ. 2009. № 21. С. 1466-1472.

27. 0.0%
10.0%
20.0%
30.0%
40.0%
50.0%
Мелоксикам (n=425) Диклофенак (n=2428)
6,2
11,9
24,5
40,1 Без
язвенного
анамнеза
С язвенным
анамнезом
Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема селективных
ингибиторов ЦОГ-2. Научн. Практ. Ревматол., 2005, 2, 77-81

28. Кислота, пепсин,
БЛОКАДА ЦОГ-2:
замедление
рубцевания
язвы
БЛОКАДА ЦОГ-1:
снижение
синтеза
«цитопротек-
тивных» ПГ
 Ангиогенеза
 Адгезии нейтрофилов

29. Применение НПВП, не
снижающих
защитный потенциал
СО или повышающих
ее устойчивость к
действия кислоты
Снижение
повреждающего
эффекта внешних
факторов

30. Группа Механизм
гастропротекции
Достоинства Недостатки
Селективные
ЦОГ-2
ингибиторы
Отсутствие влияния
на ЦОГ-1, не
подавляет синтез ПГ в
СО желудка
(целекоксиб,
эторикоксиб)
Достоверное
снижение частоты
ЖК осложнений
Не полностью
предотвращает
риск ЖК
осложнений.
Повышает риск
кардиоваскуляр-
ных осложнений
Комбинация
НПВП +
мизопростол
Мизопростол –
гастропротектор,
аналог ПГ
Достоверное
снижение частоты
ЖК осложнений
Плохая
переносимость
(диареи)
Комбинация
НПВП + ИПП
ИПП –
антисекреторное
средство,
гастропротектор
Достоверное
снижение частоты
ЖК осложнений
Не снижает риск
развития НПВП-
энтеропатии.
Побочные
эффекты,
связанные с ИПП

31. В сравнении с неселективными (традиционными) НПВП,
использование селективных НПВП позволяет достичь
снижения
Dubois R., Melmed G., Henning J., Lane L. Guidelines for the appropriate use of non-steroidal anti-
inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring
chronic anti-inflammatory therapy. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 197-208.

32. 0
0.25
0.5
0.75
1
1.25
1.5
ЖК осложнения в
целом
Кровотечения,
перфорации
0.67
0.26
1.1
0.26
Частота ЖК-осложнений в подгруппе пациентов, которые не
получали аспирин и ИПП (n=15492)
Эторикоксиб
Диклофенак
Программа MEDAL: 3 РКД (2002-2006 гг.), 46 стран, 34701 больных ОА (72%)
и РА (28%). Прием эторикоксиба 60 и 90 мг/сут vs. диклофенак 150 мг/сут.
Laine L., Curtis S., Cryer B., et al. Lancet, 2007, 369, 465-473
%

33. Группа Механизм
гастропротекции
Достоинства Недостатки
Комбинация
НПВП + Н2-
гистамино-
блокаторы
Фамотидин –
антисекреторное
средство,
гастропротектор
Достоверное
снижение частоты
ЖК осложнений
Не снижает риск
развития НПВП-
энтеропатии.
Уступает по
безопасности
НПВП + ИПП
ЦОГ-2/ЛОГ-2
ингибиторы
(ликофенол)
Снижение синтеза
лейкотриенов в СО
Снижение частоты
ЖК осложнений;
базисное действие
при ОА
Недостаточно
изучены
CINOD -
доноры NO
(напроксиноид)
Содержат NO-группу,
гастропротекция
Снижение частоты
ЖК и КВ
осложнений
Гастропротектор-
ный эффект не
доказан
Амтолметин
гуацил
Комплекс
гастропротективных
свойств, повышают
концентрация NO в
СО
Достоверное
снижение частоты
ЖК осложнений
Недостаточное
число крупных РКИ
по безопасности

34. 0 1 2 3 4 5 6
Только НПВП
НПВП + Н2 блокаторы
НПВП + ИПП
НПВП + нитраты
5.6
0.65
0.33
0.48
Риск развития ЖК кровотечений
2777 больных с ЖКТ-кровотечением, 5532 контроль
Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT.,et al.Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of
ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and
anticoagulants. Am J Gastroenterol. 2007;102(3):507-15.

35. 0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
Напроксен 1000
мг/сут
Напроксиноид
1500 мг/сут
Плацебо
13.70%
9.70%
0%
Количество язв верхних отделов ЖКТ при 6-месячном
исследовании пациентов с ОА (n=970)
Lohmander LS, McKeith D, Svensson O, et al. A randomised, placebo controlled, comparative trial of the
gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005,
64:449- 456.
Р=0,07

38. Снижение желудочной
секреции
Продукция бикарбонатов и
слизи
Расширение сосудов,
улучшение кровотока,
замедление агрегации
тромбоцитов
Подавление хемотаксиса
нейтрофилов
Подавление образования
супероксидных анионов
Lanas A. Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract. Arthritis Research & Therapy 2008, 10 (Suppl
2):S4 (doi:10.1186/ar2465)

39. Эндотелиальная
NO-синтетаза
(eNOS)
Нейрональная
NO-синтетаза
(nNOS)
Индуцибельная
NO-синтетаза
(iNOS)
Локализация Эндотелий
сосудистой сети
Энтеральная
нервная система
(эпителиальные
клетки, нейроны)
Макрофаги и
нейтрофилы,
потенциальными
индукторами также
могут быть
эпителиальные
клетки и нейроны
Условия
синтеза
Конститутивная
изоформа
Конститутивная
изоформа
Индуцибельная
изоформа
Продукция NO Малые
физиологические
концентрации NO,
обеспечение
репаративных
процессов в СО
желудка
Малые
физиологические
концентрации NO.
Источник NO –
стимулятора
образования слизи
Высокие
«токсические»
концентрации –
увеличение
продукции
свободных
радикалов

40. 0
10
20
30
40
50
60
Контроль АМГ Толметин
Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S., et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new
nonsteroidal anti-inflammatory drug that activates inducible aastric nitric oxide svnthase. Dig Liver Dis.
2002;34(6):403-10.
Интенсивность полосы iNOS
(иммуноблот)

41. УвеличиваетНормализует
Увеличивает
УвеличиваетСтимулирует
Способствует
КГСП – кальцитонин-ген связанный пептид

42. АМГ 600-1200 мг/сут на
голодный желудок
В течение 2 ч
поддерживается
высокая концентрация
АМГ в СО желудка,
двенадцатиперстной и
тонкой кишке
Стимуляция
капсаициновых
рецепторов повышает
выработку NO. Это
подготавливает СО ЖКТ к
снижению выработки ПГ
Всасывание АМГ с
последующим
метаболизмом до
толметина – основного
метаболита с
противовоспалительным
действием
1
2
3 4
АМГ ТОЛМЕТИН
пролекарство лекарство
Стимуляция выработки NO Противоспалительное действие

43. 0
10
20
30
40
50
60
0 15 30 45 60 75 90 105 120
EgH+/15мин
Время, мин
Контроль
АМГ 100 мг/кг
АМГ 50 мг/кг
АМГ 25 мг/кг
Толметин 61 мг/кг
Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetinguacyl, a new
gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur.J.Pharmacol. 2000; 387: 233–244

44. 0
5
10
15
20
25
Контроль АМГ
НСО3
-(мкмоль/120мин)
Влияние АМГ на гистамин-индуцированную
секрецию бикарбоната у крыс. АМГ вводили
перорально за 1ч до в/в инфузии гистамина
Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetinguacyl, a new
gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur.J.Pharmacol. 2000; 387: 233–244
P<0,01

45. 0
2
4
6
8
10
Индекс эрозирования после 4-дневного приема
индометацина (20 мг/кг). Слизистая оболочка
желудка исследовалась через 4 ч после применение
АМГ
Контроль
АМГ 25 мг/кг
АМГ 50 мг/кг
АМГ 100 мг/кг
Толметин 61 мг/кг
Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetinguacyl, a new
gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur.J.Pharmacol. 2000; 387: 233–244
*
*

46. 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Целекоксиб 400
мг
АМГ 1200 мг
22.30% 24.80%
77.70% 75.30%
Отсутствие изменений Какие-либо изменения
180 пациентов, длительность терапии 6 мес.
Эндоскопический контроль до и после терапии
Jajić Z, Malaise M, Nekam K., et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with
celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2005, 23(6): 809-18.

47. 0
10
20
30
40
50
60
1 2 3 4 5 6
13
19
25 28 31
45
22
28
35 37 39
58
Кумулятивнаячастота
неблагоприятных
гастроинтестинальных
событий,%
Амтолметина гуацил Целекоксиб
Кумулятивная частота гастроинтестинальных неблагоприятных
событий, у пациентов с ревматоидным артритом при применении
амтолметина и целекоксиба на протяжении 24 недель
Z. Jajic´, M. Malaise eto., “Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in
patients with rheumatoid arthritis”, Clinical and Experimental Rheumatology 2005; 23: 809-818

48. Симптом АМГ
(0 неделя)
Целекоксиб
(0 неделя)
АМГ
(24 неделя)
Целекоксиб
(24 неделя)
Изжога 3 (3,5%) 3 (3,2%) 5 (5,9%) 8 (8,4%)
Эпигастральная
боль
0 1 (1,0%) 4 (4,7%) 5 (5,3%)
Абдоминальная
боль
0 0 1 (1,2%) 4 (4,2%)
Тошнота 1 (1,2%) 0 2 (2,3%) 2 (2,1%)
Рвота 0 1 (1,0%) 0 1 (1,0%)
Диспепсия 0 2 (2,1%) 5 (5,9%) 4 (4,2%)
Метеоризм 0 1 (1,0%) 7 (8,2%) 6 (6,3%)
Диарея 2 (2,3%) 0 1 (1,2%) 2 (2,1%)
В общем
Z. Jajic´, M. Malaise eto., “Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in
patients with rheumatoid arthritis”, Clinical and Experimental Rheumatology 2005; 23: 809-818

49. 0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
18%
53%
Количествобольных
Амтолметина гуацил
Диклофенак
Частота рецидивов пептических язв в группе
амтолметина в 3 раза меньше чем, в группе диклофенака*
* G.Bianchi Porro eto, “Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in
patients with rheumatoid arthritis”, Ital j gastroenterol hepatol 1999;31:378-85

50. 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
77.7
66.4
ВАШ,мм
Амтолметин гуацил Пироксикам
Побочные
эффекты
АМГ
(n=49)
Пирок-
сикам
(n=50)
Эпигастральная
боль
0 4
Кровоточащая
язва
0 1
Кишечное
кровотечение
0 1
Рвота 0 1
Диарея 0 1
Тошнота 1 1
Головная боль 1 0
Всего 2 9
Montrone F. et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis. J. Int. Med. Res. –
2000. – Vol. 28(2): 91-100.

51. АМТОЛМЕТИН ГУАЦИЛ
ТОЛМЕТИН
ЦОГ-1 + ЦОГ-2 блокада
Индукция iNOS
кровь
желудок
желудок
почки
тромбоцит
Coruzzi G., Menozzi A., Dobrilla GNovel Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: What we have Learned
from Animal Studies // Current Drug Targets - Inflammation & Allergy, 2004, 3, 43-61.

53. NO-высво-
бождаю-
щаяся
часть
молекулы
Действую-
щее
начало
НПВП
Эффективный
НПВП со
сниженным
риском НПВП-
гастропатии