Представлено описание клинического случая развития интерстициального поражения легких у пациентки с ревматоидным артритом при лечении метотрексатом. Представлен также обзор данных литературы по метотрексатовой легочной токсичности

2. Захворювання
плеври
Захворювання
дихальних шляхів
Інтерстиціальні
хвороби легень
Судинні хвороби
легень
Плеврит
Фіброз плеври
Бронхоектази
Артрит
перстнечерпалопо-
дібного суглоба
Фолікулярний
бронхіоліт
Облітеруючий
бронхіоліт
Дифузний бронхіоліт
Інтерстиціальна
пневмонія
Гостра еозинофільна
пневмонія
Дифузне ураження
альвеол
Апікальне
фібробульозне
захворювання
Амілоїдоз
Легенева гіпертензія
Васкуліт
Дифузні альвеолярні
геморагії з
капіляритами
Опортуністична інфекція Медикаментозні ураження Вплив інгібіторів ФНП
Легеневий туберкульоз
Нокардіоз
Аспергільоз
Цитомегаловірусний
пневмоніт
Метотрексат
Солі золота
Пеніциламін
Сульфосалазин
Збільшення ризику
туберкульозу та інших
опортуністичних інфекцій

3. Клінічний
діагноз РА
Старт з
метотрексату чи
комбінації
тсХМАРП
Старт з
лефлунаміду чи
сульфасалазину,
монотерапія або
у комбінації
Комбінація з
короткими курсами
низьких доз ГК
НІ ПродовжуватиНевдача фази 1
Перехід до фази 2
 
Немає протипоказів до
призначення метотрексату
Є протипокази до
призначення метотрексату

4. • MTX є найбільш вивченим ХМАРП серед тих, що
використовуються в лікуванні РА
• МТХ є таким же ефективним як монотерапія
інгібіторами ФНП1-4
• Тільки комбінація МТХ та інгібіторів ФНП перевищує
за ефективністю монотерапію інгібіторами ФНП1-4
• Ініціальна терапія МТХ та інгібіторами ФНП
рекомендована тільки тим пацієнтам, що мають погані
прогностичні маркери
1. Breedveld F.C. et al. Arthritis Rheum. – 2006; 54: 26-37
2. Klareskog L. et al. Lancet. – 2004; 363: 675-681
3. Van der Hejde D. et al. Arthritis Rheum. – 2007; 56: 3928-3939
4. Nam J.. Et al. Ann. Rheum. Dis. – 2010; 69: 926-986

5.  Уперше гостре ураження легенів, индуковане
метотрексатом, було описано Сlarysse et al в 1969 році
у 7 дітей з лейкозом. При біопсії легенів верифіковано
інтерстиціальний пневмоніт з утворенням гранульом.
Відміна препарату і призначення ГК забезпечили
зворотний розвиток захворювання, але 1 дитина
загинула через зростаючу дихальну недостатність.
 Щорічно в літературі з’являється біля 100 повідомлень
про токсичність метотрексату у пацієнтів з різними
пухлинами, лейкозами, ревматоїдним артритом.
Попова Е.Н. Лекарственноиндуцированные поражения легких // Атмосфера. Пульмонол. и
аллергол. - 2007. - №2. - С.37.

6.  Поширеність до 5%1
 Відсутня кореляція з тривалістю застосування
метотрексату чи загальною накопиченою дозою2
 Має добрий прогноз при відміні препарату
 Переважання жінок (62%)
 Вважається, що існування інтерстиціального
захворювання легень є передумовою розвитку
легеневої токсичності метотрексату2
1. Arakawa H, Yamasaki M, Kurihara Y et-al. Methotrexate-induced pulmonary injury: serial CT findings.
J Thorac Imaging. 2003;18 (4): 231-6.
2. Cannon GW. Methotrexate pulmonary toxicity. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1997;23 (4): 917-37.

7.  Висока добова і кумулятивні дози метотрексату
 Ниркова недостатність
 Цукровий діабет
 Похилий вік
 Супутній прийом НПЗП
 Вже існуюче захворювання легенів.
Sikka A. Methotrexate-induced Pulmonary Toxicity // JIACM. - 2006; 7(4): 365-7

8.  Патогенез невідомий
 Токсичність може бути обумовлена дефіцитом
фолату, а також пов'язана з імуноалергічною
реакцією
Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and
histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81

9. 1. Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and
histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81
2. Бестаев Д.В., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Поражение легких при ревматоидном артрите //
Научно-практ. ревматология. – 2014. - № 4(52). – С. 451-357.

10. Клінічні вияви Частота
Пацієнти 123
Вік 49,3
Стать Ч/Ж 47/76
Задишка/диспноє 101 (82,1%)
Кашель 100 (81,3%)
Лихоманка 94 (76,4%)
Біль в грудній клітці 12 (9,8%)
Тахіпноє 52 (42,3%)
Потріскування 64 (52.0%)
Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and
histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81

11.  Найбільш поширене ураження – неспецифічна
інстерстиціальна пневмонія
 За умов низьких доз, значно рідше, у 2-5%
пацієнтів - підгострий алергічний пневмоніт
Domingo M. A. Connective tissue diseases: primary thoracic manifestations and side
effects associated with treatments. ECR 2012. http://dx.doi.org/10.1594/ecr2012/C-1495

12. Гістологічні симптоми Частота
Інтерстиціальне запалення 35 (71,4%)
Інтерстиціальний фіброз 29 (59,2%)
Інтраальвеолярні утворення 5 (10,2%)
Гіалінові мембрани 4 (8,2%)
Скупчення еозинофілів у тканині 9 (18,4%)
Гранульоми 17 (34,7%)
Гігантські клітини 13 (26,5%)
Гіперплазія пневмоцитів ІІ типу 19 (38,8%)
Збільшення кількості інтраальвеолярних
макрофагів
13 (26,5%)
Бронхіоліт, облітерація бронхіол 4 (8,2%)
Атопія бронхіальних епітеліальних клітин 1 (2,0%)
Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and
histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81

13. Sidhu H.S., et al. Imaging Features of the Pleuropulmonary Manifestations of Rheumatoid Arthritis: Pearls
and Pitfalls // J Clin Imaging Sci. – 2011; 1: 32

14. Вогнищеві ділянки «матового скла»,
поширені в периферійних областях і у
верхніх частках, пов’язані із
міжчасточковим потовщенням
перетинок
Domingo M. A. Connective tissue
diseases: primary thoracic manifestations and side
effects associated with treatments. ECR 2012.
http://dx.doi.org/10.1594/ecr2012/C-1495

15.  shadowing
Фронтальна рентгенограма демонструє посилення базального рисунку –
базальні ретикулярні тіні; МСКТ – потовщення перетинок, базальний
фіброз і множинні округлі тіні (стрілки), що відповідає неспецифічній
інтерстиціальній пневмонії. Після відміни метотрексату було відзначено
значне і швидке покращання стану і рентгенологічної картини.
Sidhu H.S., et al. Imaging Features of the Pleuropulmonary Manifestations of Rheumatoid Arthritis: Pearls
and Pitfalls // J Clin Imaging Sci. – 2011; 1: 32

16.  Гострий початок задишки
 Лихоманка вище 38°С
 Тахіпноє =/> 28/хв та сухий кашель
 Радіологічні докази інтерстиціальної пневмонії або
альвеолярних інфільтратів
 Лейкоцитоз вище 15х109/л з або без еозинофілії
 Негативні результати бактеріологічних досліджень крові,
харкотиння і бронхолегеневих змивів
 Рестриктивні порушення функції зовнішнього дихання зі
зниженням дифузійної здатності легенів
 PaO2 < 50 мм рт.ст.
 Верифікація інтерстиціального легеневого процесу за
допомогою біопсії.
Searles G., McKendry R.J. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid: potential risk factors. J Rheumatol
1987; 14: 1164-71.

17.  Пацієнтка М., 64 роки, страждає на серопозитивний
ревматоїдний артрит упродовж останніх 10 років.
 Спочатку симптоматична терапія РА – НПЗП.
 Метотрексат у дозі 15 мг/тиж – останні 3 роки
(парентерально і перорально), досягнуто ремісію РА –
DAS28=1,7, що утримувалася впродовж 17 міс.
 Звернулася в клініку в листопаді 2013 року у зв’язку із
наростаючою задишкою, значними, іноді нестерпними
болями в грудній клітці, епізодами гіпертермії до 40°С.
Даний стан виник після перенесеного ГРВІ. Ознак
суглобової декомпенсації не було виявлено.

18.  Пониженого відживлення. Шкірні покриви бліді, ціаноз губ.
Периферичні л/в, доступні пальпації, не збільшені. Суглоби
кистей і стоп деформовані. Ознак активного запального
процесу в суглобах не виявлено. При аускультації легень – на
тлі ослабленого везикулярного дихання велика кількість
вологих недзвінких дрібноміхурцевих хрипів, переважно нижче
кута лопатки, періодично “хрускіт целофану”; перкуторно –
фокуси притуплення легеневого звуку. ЧД – 24/хв. Задишка
змішаного характеру, наростає при незначному фізичному
навантаженні до 28-30/хв. Серцеві тони прискорені, звучність
збережена, патологічні шуми не вислуховуються. ЧСС –
88/хв. АТ – 110/80 мм рт.ст. Зі сторони органів черевної
порожнини без істотних патологічних відхилень. Сечопуск
вільний. Набряки на н/к відсутні.

19.  Неспецифічна негоспітальна
пневмонія/плевропневмонія
 Туберкульоз легенів
 Дифузний/локальний бронхіоліт як
прояв ревматоїдного артриту
 Саркоїдоз легенів
 Метотрексат-індуковане ураження
легенів
 Сепсис

20. Дата
Еритроцити,
х1012/л
Hb,г/л
Лейкоцити
х109/л
Тромбоцити,
х109/л
Паличко-
ядерні,
%
Сегменто-
ядерні,%
Еозинофіли,%
Базофіли,%
Лімфоцити,%
Моноцити,%
ШОЕ,мм/год
12.11.13 3,8 118 12,5 256 8 62 5 1 19 5 41
28.11.13 3,7 110 16,7 213 4 63 8 0 22 3 39
07.12.14 3,65 108 14,4 208 3 68 3 0 23 3 45
DAS 28 – 1,7

21. Дата
Загальний
білок,г/л
Сечовина,
ммоль/л
Креатинін,
мкмоль/л
Загальний
білірубін,
мкмоль/л
АлАТ,од/л
АсАТ,од/л
ГГТП,од/л
С-РБ,мг/мл
КФК,од/л
Загальний
холестерин,
ммоль/л
Лужна
фосфатаза,
од/л
12.11.13 63 5,8 88 15,5 23 19 36 18,7 90 4,8 230
28.12.13 60 5,4 93 11,1 30 15 52 33,4 84 5,0 198
07.12.13 64 6,0 90 17,7 24 22 40 27,6 96 5,3 204
DAS 28 – 1,7

22.  SaO2 – 91%; PaO2 – 43 мм рт.ст.
 Аналіз газів крові – респіраторний алкалоз із незначною
гіпоксемією.
 Спірографія – виражені порушення за змішаним типом
 Дослідження харкотиння та бронхіальні змиви при
бронхіальному лаважу – без виділення патогенного
збудника
 Бактеріоскопічне і бактеріологічне дослідження харкотиння
на туберкульоз – не виявлено
 Цитологічне дослідження харкотиння – атипові клітини та
мікобактерії туберкульозу не виявлено.
 Цитологічне і гістологічне дослідження плеврального
пунктату – скупчення епітеліальних клітин у великій
кількості, лейкоцити, еозинофіли в помірній кількості,
еритроцити поодинокі; атипові клітини не виявлені.
 Тест на прокальцитонін – негативний
 Фібробронхоскопія – ендоскопічної патології не виявлено.

23. В обох легенях полісегментарно на тлі
посилення та деформації легеневого рисунку
та септального потовщення визначаються
перилімфатичні гранульоми, неправильної
форми, розмірами до 3-4мм, та фіброзні тяжі,
переважно в периферійних відділах та по ходу
міжчасткових щілин білатерально.

24.  Мононуклеарна і частково еозинофільна
інфільтрація з гіперплазією пневмоцитів ІІ
типу, значний інтерстиціальний фіброз;
ізольовані ділянки облітеруючого
бронхіоліту. Гранульоматозних утворень не
виявлено.
 Висновок: неспецифічний інтерстиціальний
пневмоніт

25. Вираже-
на
задишка,
тахіпноє
У клінічній
картині
превалювали
симптоми
ураження легенів
Суглобо-
вий
синдром -
ремісія
Біль у
грудній
клітці
Лихоманка
до 40С
Інтерсти-
ціальне
ураження
легенів
за МСКТ
Лейко-
цитоз

26.  Стать – жіноча
 Вік – старше 60 років
 Діагноз – серопозитивний ревматоїдний артрит
 Тривалість прийому метотрексату -  3 роки
 Доза метотрексату – 15 мг/диждень
(парентерально і перорально), супутній прийом
фолієвої кислоти
 Супутні захворювання – артеріальна гіпертензія
і цукровий діабет 2 типу, компенсація
 Прийом НПЗП – раніше постійний прийом НПЗП,
в останній рік – по вимозі.

27.  Основний клінічний діагноз: Ревматоїдний
артрит, поліартрит, з ураженням м’язів
(аміотрофія), серопозитивний за РФ і антиЦЦП,
ремісія, стадія ІІІ, ФНС І.
 Ускладнення основного діагнозу: Метотрексат-
індуковане ураження легенів за типом
неспецифічного інтерстиціального пневмоніту,
ДН І. Ревматоїд-асоційована остеопенія важкого
ступеня (Т-критерій=-2,1SD).

28.  Відміна метотрексату
 Проведення пульс-терапії ГК – по 500 мг метипреда
довенно 3 дні; надалі 24 мг метипреда з поступовим
зниженням дози
 Призначення лефлунаміду 20 мг/день через 2 міс
після відміни метотрексату у зв’язку із загостренням
суглобового синдрому
 Через 3 міс – стабілізація радіологічної картини за
даними МСКТ, через 2-3 тижні після відміни
препарату і проведення пульс-терапії суттєве
покращання стану, зменшення задишки, припинення
лихоманки і болю в грудній клітці, поліпшення
спірографічних показників