[Ringkasan] Ringkasan: Sebuah metode HPLC sederhana, cepat dan sensitif dikembangkan dan divalidasi untuk analisis simultan butylated, simvastatin dan impuritasnya dalam tablet obat. Metode ini menggunakan kolom fenomeneksil dan detektor fotodioda array untuk memisahkan komponen-komponen tersebut dengan baik dalam waktu singkat. Metode ini divalidasi sesuai pedoman ICH dan dapat diimplementasikan untuk kontrol mutu rutin tablet yang mengand

1. Development and validation of areversed-phase HPLC method
forsimultaneous analysis ofbutylhydroxyanisol, simvastatin and itsimpurities
in tablet dosage forms
Ringkasan Sebuah sederhana, cepat, dan sensitif metode RP-HPLC
menggunakan fotodioda array yang detectionwas Dikembangkan dan divalidasi
sertifikat untuk penentuan simultan butylated andsimvastatin TIK dengan Kotoran
dalam bentuk tablet. Pemisahan kromatografi WS Dicapai pada aPhenomenex
Hypersil kolom (250 × 4,6 mm, 5µm) menggunakan fase gerak asetonitril-
sodiumacetate (12 mM) buffered menjadi 4,2 dengan asam asetat glasial. Laju
aliran WS 1,7 mL / menit, dan deteksi theUV pada 238 nm Apakah Dibuat untuk
simvastatin dan Kotoran Its dan pada 290 nm untuk butylhy-droxyanisol. Sistem
kesesuaian puncak Pertanian solusi untuk identifikasi pengotor WS generatedin-
situ menggunakan sans Setiap standar referensi pengotor. Metode divalidasi
sertifikat WS Menurut ICH Q2 (R1) pedoman, dan Kriteria penerimaan untuk
akurasi, presisi, linearitas, spesifisitas, ketahanan, LOD, LOQ dan, Apakah
dimasukkan ke dalam semua kotak. Selain itu, hasil obtainedby Reproducibility
22 Resmi Obat Kontrol Laboratorium (OMCL) dari Direktorat Eropa Were
Memuaskan. Senyawa-senyawa yang dipilih untuk validasi pengotor berdasarkan
Mereka Apakah ditemukan Pendant lama termand Mempercepat studi stabilitas
dilakukan-out pada beberapa tablet dari formulasi Maroko andother pasar. Metode
Digambarkan WAS kuat dan Terapan sukses dalam controllaboratories kualitas
untuk analisis rutin untuk ditentukan dan butylated dengan simvastatin dosis tablet
itsimpurities bahagia bentuk.
Abstrak: Sebuah metode sederhana, cepat dan sensitif untuk high-performance-
Mance detektor photodiode digabungkan ke kromatografi cair dikembangkan dan
divalidasi untuk déterminationsimultanée dari Butylated dan simvastatin dengan
kotoran dalam pemisahan kromatografi comprimés.La dilakukan dengan
menggunakan kolom Hyper-sil Phenomenex (250 4.6 mm, 5? m) menggunakan
fase gerak yang terdiri dari campuran sodium asetat acétonitrileet sampai 12 mM,

2. pH disesuaikan dengan 4,2 dengan laju alir 1,7 mL / menit. The simvasta-tine dan
kotoran yang terdeteksi pada 238 nm dan terdeteksi butilhidroksianisol A290 nm.
Solusi dari sistem yang digunakan untuk mengidentifikasi kepatuhan Pengotor
étépréparée tanpa menggunakan referensi internal pengotor standar. Metode
étévalidée menurut ICH pedoman Q2 (R1); dan kriteria penerimaan dalam hal
akurasi, presisi, linearitas, spesifisitas, ketahanan, LD, dan LQ bertemu. Namun,
repro-ducibility dari hasil tingkat 22 kontrol laboratorium resmi médicamentsau
Direktorat Eropa cukup memuaskan. Validasi Pemilihan kotoran telah faitl'objet
didasarkan pada kotoran yang terbentuk selama dipercepat stabilitas longterme
dan tablet dari Maroko dan pasar luar negeri. Méthodeprésentée adalah kuat dan
berhasil diterapkan dalam pengendalian mutu rutin untuk dosagedu butylated dan
simvastatin dengan kotoran besar di tablet. © 2014 Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.
Pendahuluan
Pendahuluan
Simvastatin (SIM) (Gbr. 1) Yang dimaksud dengan Kimia (1S-
(1?,3?,7?,8?(2S*,4S*),8??))-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-(2(tetrahydro-
4-ydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)-1-naphtalenyl-2,2-dimethylbutanoate,
organisme dalam prodrugactivated Setelah enzimatik Hidrolisis. SIM? Bentuk
asam Hydroxy bertindak sebagai inhibitor dari tahun 3-hydroxy-3-methylglutaryl
koenzim A reduktase Terutama Semua yang DIGUNAKANDI pengobatan
hiperkolesterolemia primer [1,2] .SIM adalah untuk itu diperoleh dari rute sintetis
yang berbeda oleh Addinga kelompok metil ke lovastatin molekul (bahan awal)
semua yang biosynthetically Diproduksi dari Berbagai filamen-semua jamur [3,4].
Mekanisme reaksi tahapan routesrequire melindungi pelindung dan deprotecting -
-Lain functionalitiesin lovastatin molekul yang mengarah ke munculnya Kotoran
severaland berbeda [5-13]. Butilhidroksianisol (BHA) (Gambar 1). Tahun
antioksidan adalah campuran dari Terdiri dari senyawa organik twoisomeric, 2-
tert-butyl-4-hydroxyanisoleand 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole [14] Sering
Digunakan oksidasi toprevent simvastatin tablet di [15,16]. Beberapa metode

3. HPLC analitis untuk Mengukur SIM secara atau dalam kombinasi dengan bahan
Phar-maceutical --Lain aktif (API) di beens productshave farmasi melaporkan
tentang [17-28]. Namun, terbatas-telah-menjadi tekad methodsfor BHA
melaporkan tentang [17,18,26,29] .Selain, tinjauan literatur yang tersedia pada
studi pengotor SIM Terungkap Bahwa enam kromatografi akurat mea-surements
dengan resolusi tinggi spektrometer massa [30-35] Apakah melaporkan tentang
untuk karakterisasi produk farmasi impuritiesin SIM, Semua yang, bagaimanapun
stabilitas indi-cating lakhs baik. Sejauh ini, untuk pengetahuan kita sekarang, dua
metode HPLC-UV untuk stabilitas menunjukkan indikasi determiningSIM dan Its
Kotoran-telah-telah dilaporkan tentang pejabat-resmi di farmakope utama [17-20]
dan Dalam Beberapa artikel yang dipublikasikan [36-39]. Pertama Metode HPLC-
UV gradien DIADOPSI di thefour farmakope utama [17-20] dan [36]
dipekerjakan aspecific dimensi kolom C18 dan standar mahal dan
specificreference untuk solusi sistem kesesuaian. Metode HPLC-UV isokratik
sec-ond WS melaporkan tentang oleh A. Malenovic [37-39] dan Concerned
berturut-turut dengan pemisahan, vali-dation dan ketahanan SIM dan Kotoran Its
dalam jumlah besar drugsubstance, menggunakan tujuan-netic electroki
mikroemulsi fase gerak yang kompleks . Semua tentang metode HPLC-UV
dilaporkan untuk penentuan werevalidated hanya dari SIM dan specificimpurities
Its, tetapi tidak BHA; Pertanian dan troublesomemobile Entah tahap atau kolom
dan referensi standar khusus, maka kesulitan untuk analisis rutin. Utama
objectiveof pekerjaan saat WS untuk Mengembangkan tunggal, cepat gradien
HPLC andeasy-fotodioda-array (PDA) detektor stabil-ity menunjukkan metode
indikasi untuk penentuan simultan dari BHA di hadapan Simand dari degradasi
utama SIM andprocess Kotoran dalam bentuk tablet komersial. The devel-oped
metode sertifikat divalidasi WS MENURUT ke Q2 ICH (R1) [40] Q3A (R2) [41]
dan Q3B (R2) [42] rekomendasi, usinga kolom konvensional dan fase gerak, sans
penggunaan eksternal ofany standar referensi pengotor untuk peakidentification
Baik maupun untuk solusi sistem kesesuaian. Setelah metode theanalytical
berhasil divalidasi sertifikat, seperti yang terlihat bythe hasil OMCLs, It Bisa Jadi

4. Mudah Diimplementasikan di laboratorium kontrol qual-ity batch rilis dan
stabilitas testingpurposes untuk kuantitatif BHA, SIM dan itu Kotoran.
eksperimental
Kimia dan reagen
SIM dan lovastatin (Imp-E) referensi kimia stan-dards (CRS) Apakah untuk itu
diperoleh dari Direktorat Eropa forthe Kualitas Obat Dideklarasikan dengan
99,1% dan 99,5% kemurnian, masing-masing (Gambar 1) standar ketidakmurnian
SIMhydroxy acid (Imp-A) referensi (Gambar. 1) dan anhydro SIM (Imp-C)
(Gambar 1). Apakah Disediakan dari LGC-Inggris dengan 95% dan 96,2%
kemurnian Menyatakan, masing-masing. Semua standar Apakah Pertanian
asreceived. The 99,4% kemurnian di rumah bekerja standardBHA WS Dihitung
dengan pendekatan keseimbangan massa. AcetonitrileHPLC kelas WS untuk itu
diperoleh dari Sigma-Aldrich (Jerman), hidrogen peroksida, dan natrium klorida
hydroxidewere asam Disediakan oleh Merck KGaA, (Jerman), natrium acetatewas
Diperoleh dari Riedel-de Haeri (Jerman), asam glacialacetic disediakan oleh
Scharlan (Spanyol) dan sulfuricacid WS membeli ini dari Fluka (Jerman). Air WS
pra-dikupas in situ dengan menyaring air suling pada filter
polyvinylchloridemembrane.
Bentuk sediaan farmasi dan API
Enam belas SIM bisnis formulasi tablet Semua yang wereused untuk studi
stabilitas dipercepat Apakah Anda membeli pasar fromMoroccan (5 merek) serta
dari coun-coba pasar --Lain (4 merek dari Inggris, 1 merek membentuk Perancis,
Yunani, India dan Portugal dan 3 merek dari Spanyol) sampel API .Twelve dari
sumber yang berbeda dan batcheswere Disediakan dari Merck Sharp Artemis
Biotech, Bel-mac, Biocon, Biogal Farmasi, Rambaxy, Zhejiang, dan perusahaan
produsen Microlabs Apakah Pertanian untuk assessthe metode selektivitas.

5. instrumentasi
Sistem kromatografi terdiri dari Waters 2695pump, Autosampler dan Waters 2998
DAD. Sebuah sistem chro-matographic kedua Agilent 1100 series kuaterner
pumpequipped dengan detektor G1313A Autosampler Thermostat andG1314A
PDA WS Pertanian untuk mengevaluasi presisi interme-diate. Sistem kontrol,
pengumpulan data dan Pengolahan Data Apakah Capai menggunakan software
Chemstation EmpowerTMand Waters data perangkat lunak kromatografi, dan
stres ringan respectively.Thermal dipercepat stabilitas studieswere yang dilakukan
dalam suhu dan kelembaban stabilitychamber KBF-720 (Binder-USA), dan
photostability di cham-ber KBF (Binder-USA), masing-masing. The ditimbang
XP26and neraca analitik AG / 285 (Mettler Toledo) Apakah DIGUNAKANDI
pekerjaan ini MENURUT senyawa tertimbang quan-tity.
Persiapan sampel dan standar solusi kerja
Persiapan larutan penyangga dan campuran pelarut buffer asetat (12 mM) WS
Disiapkan oleh Pembubaran sekitar 1 g natrium asetat dalam satu liter ofwater.
PH larutan ini WS-disesuaikan dengan 4.20 ± 0.05with asam asetat glasial dan
gasnya di bawah vakum. Campuran pelarut dengan WS Disiapkan 35:65 (v / v)
penyangga Volume ratioof asetat dan asetonitril, masing-masing.
Persiapan uji, standar, kesesuaian sistem dan sampel plasebo
Semua sampel dan larutan standar yang diperlukan untuk SIM, BHA
andimpurities senang Apakah Dipersiapkan seperti yang dijelaskan dalam bagian
fol-melenguh. Setiap Solusi Disiapkan, telah diambil dan disaring melalui
portionwas 0.45 ~ m membran selulosa porositas Milliporeregenerated dalam
botol HPLC, dan 50µL aliquot Apakah Disuntik Ke tahun autosampler atas sistem
HPLC tahun.
Persiapan uji dan pengotor standar
Solusi Standar Apakah Disusun oleh Pembubaran zat standar dalam campuran
pelarut dan disonikasi selama 20 menit toobtain solusi Memiliki konsentrasi

6. sekitar 15 and3? G / mL SIM dan BHA masing-masing. The pengotor larutan
standar WS Disiapkan oleh Mentransfer 5 mL SIM larutan standar uji untuk 10
mL labu ukur untuk obtaina Mengandung larutan 15µg / mL (1% dari sampel
pengotor nominal).
Persiapan sampel uji dan pengotor
Dua puluh tablet Apakah dihancurkan menjadi bubuk halus dan tahun Akurat
Ditimbang porsi setara bubuk 75 mg SIM diambil pada 50 mL labu ukur untuk
mempersiapkan BHA uji dan solusi sampel pengotor. Sekitar 30 mL campuran
pelarut WS Ditambahkan ke labu ini dan dicampur dengan bantuan USG dan
dikocok selama 20 menit. Kemudian dibuat hingga volume dengan campuran
pelarut dan dicampur dengan shakingand intermiten disentrifugasi pada 3000 rpm
selama 5 menit untuk mendapatkan informal solusi yang jelas. SIM solusi bahagia
sampel Apakah Disusun oleh satu mililiter diencerkan pengotor dari larutan
sampel dengan campuran pelarut untuk memberikan konsentrasi akhir 15 sim µg/
mL.
Persiapan sistem Kesesuaian
Solusinya WS, didirikan untuk Pastikan Itu Validitas identifikasi dan resolusi
perantara puncak puncak Apakah dipertahankan setiap kali digunakan. Itu
Contained BHA, SIM dan itu dua Kotoran utama (Imp-A dan Imp-C) yang
dihasilkan in situ oleh degradasi buatan. Konsentrat Asam sulfat ditemukan WS
Akan Memproduksi memadai untuk simvastatin Kotoran, karena mudah untuk
menghidrolisis untuk imp-A dan mengalami reaksi dehidrasi dengan gugus
fungsional alkohol untuk Menghasilkan Imp-C.
Persiapan sampel Placebo
Dua jenis sampel plasebo Apakah Disusun oleh pencampuran Angka yang
berbeda dari eksipien Sering Digunakan di SIM formulasi tablet. Para Angka
eksipien Pertanian dalam perumusan plasebo WS berdasarkan persentase rata-rata
disimpulkan dari SIM Mereka yang ditemukan dalam formulasi tablet. The

7. compo-sition jenis pertama, bernama pengotor plasebo Pertanian pengujian assay
forimpurity WS untuk itu diperoleh dengan mencampur SIM (500 mg), laktosa
(3250 mg), selulosa (400 mg), pregelatinised pati jagung (625 mg), BHA (1 mg ),
magnesium stearat (50 mg), asam askorbat (125 mg), asam sitrat (62,5 mg), talk
(37,5 mg), povidone (200 mg), silika koloid (25 mg), oksida besi merah dan
kuning (5 mg ), titanium dioksida (20 mg), dan sekitar (25 mg) untuk glikol,
triasetin, polydextrose, sorbitol, nila, dan quinoline kuning. Jenis kedua, bernama
plasebo senang untuk studi pengujian konten WS Disiapkan seperti pertama sans
Menambahkan senyawa SIM dan BHA.
validasi metode
Metode baru Dikembangkan didirikan sertifikat untuk spesifisitas, presisi,
linearitas, akurasi, batas deteksi dan batas qualitation (LOD dan LOQ) dan
ketahanan divalidasi Menurut ICH Q2 (R1) pedoman [40] menggunakan kolom
konvensional dan fase gerak Termasuk tahun in-situ larutan campuran untuk
identifikasi puncak kesesuaian sistem.
Kekhususan dan stres studi stabilitas
Kekhasan metode HPLC Dikembangkan WS yang dilakukan di hadapan tiga
Kotoran tersedia (Imp-A, Imp-C dan Imp-E) dan dua jenis plasebo. Selain itu,
degradasi stres pengotor Dilakukan pada Kedua plasebo dan API sampel untuk
Menunjukkan pemisahan efektif merendahkan Apakah porsi yang tidak
terpisahkan dari studi kekhususan. Disengaja degradasi ICH Q1A, [43] telah
dicoba oleh kondisi stres sinar UV (254 nm), panas (100◦C) Hidrolisis asam (HCl
1N dan 36N H2SO4), basa (NaOH 1N), dan oksidasi (1% H2O2) (Tabel 1).
Kromatogram sampel Stres Apakah Dievaluasi untuk kemurnian puncak SIM
menggunakan detektor PDA dan perangkat lunak Waters Pemberdayaan. Selain
itu, selektivitas metode untuk --Kain Kotoran potensial WS untuk itu diperoleh
dengan menguji sampel 'dikutip API nilai ditandai (bagian: farmasi bentuk
sediaan dan API).

8. Studi stabilitas dipercepat
Stabilitas Diformulasikan Produk WS Belajar di bawah kondisi dipercepat untuk
Memberikan indikasi tahun profil pengotor Itu mungkin timbul dari perubahan
dalam proses pembuatan API atau SIM eksipien ketidakcocokan. Tablet
Komersial Sixteen dihitung sebelumnya 'dikutip (bagian: bentuk sediaan farmasi
dan API) dan terkena Apakah Disimpan di ruang iklim selama 6 bulan di 40◦C
2◦C ± dan 75 ± 5% kelembaban relatif MENURUT yang Q1A ICH (R2) pedoman
[43 ]. Sampel Apakah Ditarik dari ruang iklim dan Analisa berkala (0, 1, 2, 3, 4,
5, 6 bulan) untuk konten dan pengotor profil SIM dan BHA.
Linearitas dan Rentang
Kurva kalibrasi untuk SIM dan BHA Apakah Dilakukan dengan menyuntikkan
tujuh dan delapan solusi secara terpisah Disiapkan meliputi Rentang 0,75-22,5? G
/ mL dan dari 0,8-7,5? G / mL konsentrasi metode analisis, masing-masing.
Rentang yang dipilih untuk SIM dan BHA senang WS dilakukan untuk
mengambil Ke rekening berkisar dicakup oleh metode uji dan BHA / SIM
persentase variabilitas dalam produk akhir, masing-masing.
Untuk produk (Imp-A, Imp-C dan Imp-E) kenajisan, linearitas WS diuji melalui
pengenceran larutan standar saham mereka untuk mendapatkan informal tujuh
solusi dengan konsentrasi berkisar 0,75-22,5? G / mL (LOQ 1,5%) untuk setiap
senyawa konsentrasi metode analisis (1,5 mg / mL). Suntikan Apakah Made
Untuk Setiap konsentrasi dalam rangkap tiga dan daerah puncak dengan
konsentrasi Data WS Dilakukan oleh kuadrat-analisis regresi linier. Koefisien
korelasi, kemiringan, Y-intercept, Target% Y-intercept (Y-intercept × 100 / target
konsentrasi seluas 1%) dan standar deviasi residual relatif dari kurva kalibrasi
Apakah Ditentukan.
akurasi
Akurasi metode untuk SIM dan BHA WS Dievaluasi dalam rangkap tiga di
tingkat konsentrasi telah Sami dalam studi linearitas diperkaya bahagia plasebo
sampel dengan SIM dan BHA. Metode akurasi untuk pengotor WS Ditentukan

9. dalam rangkap tiga dengan spiking Imp-A, Imp-C dan Imp-E pada tingkat
konsentrasi di Sámi pengotor plasebo seperti dalam uji linearitas. Pemulihan WS
Dihitung saat Added Setiap tingkat konsentrasi untuk semua senyawa
menggunakan standar tahun eksternal senyawa korespondensi Disiapkan pada
konsentrasi analitis. Individu dan berarti persen Penerimaan, persentase relatif
standar deviasi (RSD%) dan nilai-nilai confidence interval Apakah Dihitung.
presisi
Pengulangan dari metode uji WS diperiksa dengan melakukan enam tes
independen di happy day Sami Sami pada sampel plasebo berduri pada
konsentrasi nominal 15 dan 3? G / mL dengan SIM dan BHA masing-masing.
Pengulangan metode Pengotor WS diperiksa dengan analisis enam kali lipat dari
sampel plasebo dibubuhi kenajisan Imp-A, Imp-C dan Imp-E pada konsentrasi
15? G / mL. The% RSD dari enam hasil Untuk Setiap senyawa WS Dihitung.
Variasi antar dan intra-hari dan analis variasi Apakah Belajar untuk menentukan
presisi menengah dari metode Usulan. Ketepatan menengah WS Dievaluasi
dengan mengulangi prosedur pada tiga hari berturut-turut oleh analis yang
berbeda, pada dua instrumen yang berbeda di laboratorium Sami (n = 18). Selain
itu, metode Reproducibility WS diperiksa oleh laboratorium resmi obat kontrol 22
adalah pengujian sampel umum (CTS) untuk studi pemantauan pasar. The CTS
terdiri dari tablet bisnis dengan SIM dan BHA Menyatakan senang, masing-
masing, 20 mg dan 0,04 mg dan sekitar 0,27% Contained, 0,05% dan 0,15% dari
Imp-A, Imp-C dan Imp-E, masing-masing.
Batas deteksi dan batas kuantisasi
LOD dan LOQ untuk SIM dan Kotoran Apakah Ditentukan pada rasio signal-to-
noise dari 3: 1 dan 10: 1, masing-masing, dengan menyuntikkan serangkaian
solusi encer dengan konsentrasi dikenal. Studi presisi WAS aussi dilakukan-out di
tingkat LOQ dengan menyuntikkan enam persiapan Individu SIM, Imp-A, Imp-C
dan Imp-E dan Menghitung RSD% dari Daerah.

10. robustness
Bertekad untuk ketahanan, kromatografi eksperimental standar Apakah rusak
keadaan sengaja diubah dan resolusi perantara BHA dan Imp-A dan SIM puncak
dan itu erat puncak yang berdekatan dalam larutan kesesuaian sistem Apakah
Dievaluasi. Laju aliran WS berubah sebesar 0,2 mL / menit, persentase asetonitril
pada awal dan titik akhir dari gradien sebesar 5%, dengan 2 nm deteksi panjang
gelombang, pH buffer 4,0-4,4, konsentrasi penyangga 10,8-13,2 mM dan kolom
belajar di 25◦C WS suhu dan 35◦C.
Hasil dan Diskusi
Pengembangan metode dan optimasi
Dalam rangka untuk Pastikan Itu Sistem kesesuaian persiapan solusi WAS
direproduksi, Volume asam sulfat konsentrasi simvastatin dan waktu reaksi
Apakah Ditambahkan dioptimalkan. Hasil terbaik WS Dicapai dengan
Menambahkan 0,3 ml 36 N H2SO4 25 mL volumetrik labu Mengandung 20 mL
larutan dari 1 mg / mL SIM dalam asetonitril dan Stres selama satu jam.
Kemudian, 5 mL larutan dari Stres dan Ditarik Apakah Ditambahkan ke 5 ml
150? Solusi G / mL BHA.
Kondisi Apakah kromatografi solusi kesesuaian sistem dioptimalkan dengan
maksud untuk indikasi stabilitas-menunjukkan Mengembangkan metode uji untuk
penentuan simultan dari BHA, SIM dan Its Kotoran pemisahan dan penentuan.
Parameter Apakah Diselidiki fasa diam, pH penyangga, deteksi panjang
gelombang, komposisi perubahan kekuatan ion organik, tingkat, suhu kolom, dan
profil gradien mengalir. Program gradien yang berbeda dikombinasikan dengan
penyesuaian yang berbeda dari parameter menggunakan --Lain Phenomenex
Hypersil C18 5? M × 250 mm 4.6 mm tahap stasioner Apakah Diselidiki. Hasil
yang memuaskan untuk itu Apakah diperoleh Ketika Sebuah program gradien WS
ditetapkan seperti dijelaskan pada Tabel 2, suhu kolom dipertahankan pada WS
30◦C dengan laju alir 1,7 mL / menit, volume injeksi 50? L dan panjang
gelombang deteksi ditetapkan pada 238 WS nm untuk SIM dan Kotoran Its dan
pada 290 nm untuk BHA. Sebuah kromatogram khas sistem solusi kesesuaian

11. untuk itu diperoleh dengan metode ini ditunjukkan Dikembangkan pada Gambar.
2.
Di sisi --Lain, sebagai metode analisis yang Ditujukan untuk penggunaan rutin di
laboratorium kontrol kualitas, dan untuk Memfasilitasi pelaksanaan ik, memiliki
beberapa jumlah ukuran dan klasifikasi (C18) kolom Sami Apakah disaring untuk
seleksi kolom alternatif. Hasil Terindikasi Bahwa untuk itu diperoleh hanya enam
antara delapan diuji Apakah kolom yang sesuai (Tabel 3).
Stabilitas solusi dalam SIM WS Ditentukan oleh meninggalkan sampel dan solusi
standar dalam termos volumetrik rapat tertutup pada suhu kamar selama 48
Standar dan solusi sampel Apakah diperiksa dengan Menganalisa pada 6 interval
h, baru Against standar Disiapkan. Assay (%) dari SIM dan BHA percobaan
stabilitas solusi WS SELAMA Dalam ± 1% hingga 48 jam dan variabilitas dalam
estimasi Kotoran SIM WS Dalam ± 20% sampai dengan 12 jam, di luar periode
Jumlah 12 ha cukup Imp peningkatan WS-A. Hasil Menunjukkan Bahwa Standar
serta solusi sampel mantap Apakah hingga 48 jam untuk pengujian dan sampai 12
jam untuk kenajisan pengujian disimpan pada suhu kamar Ketika.
Studi degradasi Paksa
Semua sampel degradasi paksa Apakah Dianalisis tahun pada konsentrasi awal
1,5 mg / mL SIM dengan kondisi detektor HPLC-PDA tersebut.
Hasil studi degradasi paksa Menunjukkan Bahwa penurunan yang signifikan WS
Diamati dalam semua sampel yang diuji (Tabel 1). Ketika sampel Apakah
Dikenakan Kedua HCl (Gbr. 3g) dan NaOH (Gambar. 3f) kondisi stres Hidrolisis,
produk utama degradasi SIM WS Imp-A. Di bawah H2SO4 Hidrolisis (Gbr. 3),
dua Major Kotoran (Imp-A dan Imp-C) dengan tiga puncak yang tidak diketahui
ekstra Muncul di 2.13, 3.21 dan 11.95 menit, masing-masing. Thermal kondisi
stres sampel satu bubuk selama 24 jam aussi-berpengaruh tahun SIM pada
stabilitas; Hampir 15% dari terdegradasi dan SIM Jumlah Were Apakah Disertai
dengan penampilan beberapa puncak degradasi Termasuk dua Kotoran utama
(Imp-C dan dimer), dan sekelompok kecil puncak diketahui perantara rentang
waktu retensi 2 dan 8 menit (Gambar. 3d ). Stres peroksida Menunjukkan

12. Penurunan sedikit dalam SIM sekitar 5% dan mengarah pada pembentukan The
dikenal Imp-A dan enam Kotoran diketahui pada 2,8, 3,9, 4,2, 4,6, 5.6 dan 5.9
menit, masing-masing (Gambar. 3c). Hasil stres showe degradasi SIM
dreasonable photolytic dengan persentase penurunan 12% dan adanya dua
Terungkap produk degradasi diketahui pada 4.17 dan 4.57 menit, masing-masing
(Gambar. 3b).
A Top konfirmasi lebih lanjut dari Kotoran bernama WS dilakukan-oleh
Menganalisis murni Imp-A, Imp-C dan Imp-E standar dan Ph Eur CRS untuk
identifikasi puncak.
Dalam setiap sampel Ditegaskannya, sudut kemurnian puncak WS ditemukan
Menjadi kurang dari ambang kemurnian (Tabel 2) Semua yang Terindikasi SIM
Itu puncak homogen.
Studi degradasi Dipercepat
Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 4, hasil stabilitas dipercepat Menunjukkan
Bahwa SIM dan BHA dalam semua merek Apakah secara bertahap terdegradasi
dengan waktu pada tingkat yang berbeda. Degradasi ini WS Ditemani 120% dan
150% peningkatan Imp-A dan Imp-C pada akhir bulan keenam dalam beberapa
formulasi. Itu Ditemukan aussi Itu Beberapa formulasi BERPENGALAMAN
memiliki sedikit Peningkatan sans tujuan pengotor dimer Melebihi ICH pelaporan
Q3B Ambang batas (0,1%) [42]. Terbesar senang Imp-A dan Imp-C, Imp-E dan
dimer Kotoran Apakah 1,40%, 2,90%, 1% dan 0,09%, masing-masing.
Berdasarkan Kotoran ditemukan di Mempercepat degradasi dan berusia tablet
sampel dan Menurut para Q3B ICH (R2) [42] dan ICH Q3A (R2) [41] pedoman
pelaporan dan identifikasi Ambang batas untuk dosis harian maksimum 80 mg,
validasi pengotor WS metode yang dilakukan adalah Kotoran degradasi (Imp-A
dan Imp-C) dan proses kenajisan (Imp-E).
validasi metode
kekhususan

13. Dalam penelitian ini, kromatogram untuk itu diperoleh dari dua jenis plasebo dan
semua sampel dianalisis Stres DISEBUTKAN Sebelumnya Menunjukkan
kurangnya gangguan pada elusi puncak SIM dan BHA. Selain itu, selektivitas WS
terbukti dari kromatogram untuk itu diperoleh pada API-ini-telah dihitung
sebelumnya Sampel dianalisis Semua yang, menunjukkan lebih dari 15 Bahwa
puncak pengotor dengan spektrum yang sama UV-VIS sebagai SIM Apakah
terdeteksi dan dipisahkan. Oleh karena itu, Dikonfirmasi kekuatan selektivitas
metode ini.
presisi
The% RSD isi SIM, BHA, Imp-A, Imp-C dan Imp-E dalam studi pengulangan
WS Dalam 0,66%, 1,07%, 0,66%, 0,56% dan 0,84%, masing-masing. Results for
presisi menengah Apakah Dalam 0,77%, 1,15% dan 0,92%, 0,96% dan 1,77%,
masing-masing. Reproducibility untuk itu diperoleh 22 OMCLs WS 1,4 dan 2,8%
untuk SIM dan BHA, masing-masing, andless dari 16%, 17% dan 25 untuk Imp-
A, Imp-C dan Imp-E, masing-masing. Hasil ini Menunjukkan Bahwa metode
tersebut tepat (Tabel 4).
akurasi
Hasil studi akurasi dari plasebo berduri Ditunjukkan pada Tabel 5 Hasil
eksperimen dari SIM, BHA dan Kotoran akurasi Terungkap Itu Sendiri
Penerimaan berkisar antara 98 persen sampai 102%, berarti persen Penerimaan
bervariasi dari 99,6% ke 100,5% dengan RSD kurang dari 2%. Terbesar
kepercayaan 95% pemulihan selang semua senyawa berduri berkisar 99,1-
101,4%. Hasil ini Diindikasikan Itu Usulan HPLC-PDA detektor WS Cukup
metode yang akurat untuk penentuan Diselidiki SIM, BHA, dan SIM Kotoran
(Imp-A, Imp-C dan Imp-E) di tablet farmasi.
Linearitas dan Rentang
Linearitas kalibrasi plot untuk metode uji WS untuk itu diperoleh selama rentang
kalibrasi diuji dari SIM, BHA dan Kotoran. Nilai koefisien korelasi mendekati

14. satu Apakah (lebih dari 0.999)% Y mencegat target dan standar deviasi residual
relatif ditemukan kurang dari Menjadi 1% dan 2%, masing-masing. Parameter
karakteristik untuk persamaan regresi disajikan pada Tabel 4.
Kurva linearitas Dibangun di jajaran dari 0,05% to1.5% untuk Kedua Kotoran dan
SIM Apakah Pertanian untuk MEMBANGUN para RRF sebagai rasio slop Untuk
Setiap pengotor Untuk Itu dari SIM. The SRR pada 238 nm ditemukan BE 1.00,
1.00 dan 0.99for Imp-A, Imp-C dan Imp-E, masing-masing. Tunjukkan rentang
konsentrasi mengakibatkan cocok untuk menguji linearitas pada tingkat Biasanya
Diamati untuk BHA, SIM dan formulasi farmasi impuritiesin mereka.
Batas deteksi dan kuantitasi
LOD dan LOQ nilai untuk Kotoran simvastatin Apakah 0,02% (0.03? G / mL)
dan 0,05% (0075? G / mL), masing-masing (Tabel 4). Ketepatan pada konsentrasi
LOQ Imp-A, Imp-C dan Imp-E Apakah di bawah 10% (Tabel 4) Diindikasikan
Bahwa Metode cukup sensitif untuk penentuan konsentrasi yang sangat kecil dari
produk Kotoran WS.
robustness
Dalam semua kondisi kromatografi sengaja bervariasi rusak resolusi perantara
BHA dan Imp-A dan SIM puncak dan itu erat puncak yang berdekatan WS Lebih
Besar dari 2,9 dan 1,5, masing-masing, Menggambarkan kekokohan metode.
ConclusionIn
makalah ini adalah Menentukan sensitif, kuat dan terdefinisi dengan baik
stabilitas menunjukkan indikasi HPLC-fotodioda metode array detektor untuk
penentuan BHA dan SIM di hadapan staf itu hydroxy acid (Imp-A), anhydro
(Imp-C) produk degradasi dan Its proses levostatin terkait pengotor (Imp-E)
dalam bentuk tablet bisnis WS dijelaskan. Hasil yang memuaskan untuk itu
Apakah diperoleh dari validasi metode oleh program studi pemantauan pasar
OMCLs andproven. Metode selular WS Dilakukan dengan kolom konvensional
dan tahap Membutuhkan dan hanya tahun dalam sistem rumah kesesuaian untuk

15. identifikasi pengotor puncak menggunakan sans Kotoran Setiap standar eksternal.
Metode Digambarkan Bisa Diterapkan berhasil untuk pemantauan serta Kotoran
forcontent penentuan SIM dan BHT dalam rilis batch yang rutin dan pengujian
stabilitas tujuan praktis.
Pengungkapan tujuan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik Bahwa Mereka Telah Mengenai artikel
ini menarik.
Ucapan Terima Kasih
Penulis Ingin berterima kasih kepada Prof Maliki sadik dari bahasa Inggris
linguistik Departemen Fakultas Sastra dan Ilmu Manusia - Ain Chock, untuk
revisi bahasa Inggris dari naskah. Para penulis mengucapkan terima kasih kepada
LNCM untuk mensponsori pekerjaan ini dan semua analisis aussi ilmuwan di
LNCM Dukungan mereka dari studi ini