Uji coba klinis ini bertujuan untuk menilai efek suplementasi zinc terapeutik, pencegahan harian zinc, dan multiple micronutrient powder (MNP) terhadap insiden dan durasi diare serta infeksi saluran pernapasan akut pada anak-anak pedesaan di Laos."

1. oleh :
Dita Rahma Sumarna I4061211015
Tasha Salsabila I4061211017
Deana Ratry I4061212021
JOURNAL READING
Effects of therapeutic zinc supplementation for diarrhea and two
preventive zinc supplementation regimens on the incidence and
duration of diarrhea and acute respiratory tract infections in rural
Laotian children: A randomized controlled trial
Pembimbing:
dr. Alexander Kurniadi, Sp. A

3. PENDAHULUAN

4. PENDAHULUAN
• Setiap tahun ~700.000 anak dibawah usia lima tahun di seluruh Dunia meninggal → diare
• Sekitar ~1,3 juta meninggal → pneumonia
• Persentase tinggi yang tidak proporsional dari kematian ini sebanyak (>90%) yang terjadi di negara dengan
berpenghasilan rendah dan menengah
• Pada anak usia diatas 6 bulan, → pengobatan tambahan untuk diare dengan menggunakan zinc terbukti dapat
mengurangi durasi penyakit dan mengurangi kemungkinan berkembangnya menjadi diare persisten
• World Health Organization dan UNICEF → merekomendasikan terapeutik zinc (20 mg) diberikan setiap hari
selama 10-14 hari yang diminum setiap diare. Serta diberikan Oral Rehydration Salt (ORS) yang diberikan pada
saat diare
• Cakupan program terapeutik suplementasi zinc seringkali rendah  <30% dari anak-anak yang membutuhkan

5. PENDAHULUAN
• Meta analisis uji coba pencegahan suplemen zinc → menemukan penurunan sebesar 20% dalam kejadian diare dan
penurunan 14% dalam kejadian infeksi saluran pernafasan dengan efek yang menguntungkan pada anak-anak dengan
usia >12 bulan, meskipun ada heterogenitas yang signifikan di seluruh uji coba
• Ketika diberikan suplemen zinc mikronutrien tunggal  terbukti meningkatkan status zinc, pertumbuhan linier,
penambahan berat badan serta mengurangi adanya beban diare dan infeksi saluran pernapasan
• defisiensi zinc sering terjadi bersamaan dengan beberapa defisiensi mikronutrien  formulasi mikronutrien ganda 
multiple micronutrient powders (MNP)
• WHO dan UNICEF → formulasi MNP yang mengandung besi sebesar 12,5 mg, zinc 4,1-5 mg dan 13 mikronutrien
lainnya
• Anak-anak di Pakistan → MNP dikaitkan dengan adanya peningkatan kejadian diare akut dan diare dengan darah,
tetapi tidak ada efek keseluruhan pada saat masuk RS yang disebabkan karena diare, penyakit pernafasan atau demam

6. PENDAHULUAN
• di Ghana → tingkat rawat inap yang lebih tinggi di antara anak-anak yang menerima MNP
• Sehubungan dengan pengamatan dalam penelitian ini → kami menggunakan formulasi MNP baru yang
mengandung jumlah besi yang lebih rendah sebesar (6 mg per dosis harian) dan jumlah zinc yang lebih tinggi
sebesar (10 mg per dosis harian) dibandingkan dengan formulasi saat ini dengan 13 mikronutrien lainnya
• Penelitian ini → dirancang menilai efek terapeutik suplementasi zinc sebesar (20 mg seng/hari selama 10 hari,
TZ) sebagai pengobatan diare, pemberian suplementasi zinc diberikan untuk pencegahan harian sebesar (7 mg
seng/hari, PZ) dan pemberian dosis harian pada pencegahan MNP (mengandung 10 mg zin, 6 mg zat besi serta 13
mikronutrien lainnya, MNP) pada kejadian dan durasi diare pada anak-anak di pedesaan Laos.

7. METODE
PENELITIAN

8. PERSETUJUAN ETIK DESAIN PENELITIAN
Double-blind, randomized, placebo-
controlled trial
Lao zinc study telah disetujui oleh National
Ethics Committee for Health Research (NECHR),
Ministry of Health, Lao People’s Democratic
Republic (PDR) dan Institutional Review Board
of the University of California, Davis, USA. Uji ini
sudah terdaftar sebagai uji klinis dengan US
National Institutes of Health.
METODE PENELITIAN

9. WAKTU DAN TEMPAT
PENELITIAN
UKURAN SAMPLE
850 anak per kelompok yang diusulkan,
dan 3400 anak ditargetkan untuk
berkontribusi
 Waktu Penelitian: September 2015- April 2017
 Tempat penelitian: kawasaan pedesaan provinsi
Khammouane, Lao PDR ( prevalensi stunting tinggi dan
memungkin tingginya defisiensi zinc )
 Area penelitian - 5300 km2, termasuk 300 kawasan
pedesaan dari lima distrik (Nongbok, Xebangfai, Mahaxay,
Xaibuathong dan Yommalat)
METODE PENELITIAN

10. METODE PENELITIAN
KRITERIA INKLUSI
 Anemia berat (hemoglobin <70 g/L)
 severe wasting, weight-for-length z-score (WLZ)<-3 SD
sesuai dengan standar WHO standar tahun 2006
 bipedal edema
 penyakit parah yang memerlukan rujukan ke rumah
sakit
 kelainan bawaan yang mungkin mengganggu
pertumbuhan
 kondisi medis kronis yang sering memerlukan
perhatian medis
 infeksi HIV yanpg diketahui anak atau ibu anak
tersebut
 penggunaan suplemen mikronutrien secara terus-
menerus, atau partisipasi saat ini mengikuti studi
penelitian ditempat lain
KRITERIA EKSKLUSI
 Usia 6-23 bulan
 keluarga berniat untuk tinggal di wilayah
penelitian selama masa penelitian
 Bersedia menerima kunjungan rumah
 salah satu pengasuh (ibu , ayah, wali sah)
memberikan persetujuan tertulis.

11. METODE PENELITIAN
RANDOMIZATION AND STUDY INTERVENTIONS
Menggunakan skema pengacakan blok dengan panjang blok empat atau delapan. Jika beberapa saudara kandung yang
memenuhi syarat tinggal di rumah yang sama, hanya yang termuda yang terdaftar. beberapa akan diberi intervensi yang
sama tetapi hanya satu yang dipilih secara acak untuk dimasukkan pada saat analisis data.

12. METODE PENELITIAN
RANDOMIZATION AND STUDY
INTERVENTIONS
kelompok suplemen zinc terapeutik
(TZ) menerima tablet suplemen
pencegahan plasebo setiap hari dan
tablet zinc terapeutik yang
mengandung 20 mg setiap hari selama
10 hari untuk pengobatan diare

13. METODE PENELITIAN
RANDOMIZATION AND STUDY
INTERVENTIONS
kelompok suplementasi zinc preventif
(PZ) menerima tablet suplemen seng
preventif harian yang mengandung zinc
7 mg dan tablet terapi plasebo untuk
pengobatan diare

14. METODE PENELITIAN
RANDOMIZATION AND STUDY
INTERVENTIONS
kelompok MNP menerima MNP
pencegahan harian yang mengandung
10 mg zinc, 6 mg zat besi dan 13 zat
gizi mikro lainnya

15. METODE PENELITIAN
RANDOMIZATION AND STUDY
INTERVENTIONS
kelompok kontrol menerima bubuk
plasebo setiap hari dan tablet terapi
plasebo untuk pengobatan diare. Jadi,
setiap anak, terlepas dari alokasi
kelompok, menerima suplemen
pencegahan dan terapeutik. Intervensi
terapeutik untuk pengobatan diare
disampaikan sebagai “kit diare”, yang
berisi paket blister 10 tablet suplemen
terapi yang ditugaskan, 3 paket oralit
dan instruksi ilustrasi

16. ILUSTRASI INSTRUKSI :
• mulai pengobatan diare segera setelah seorang anak buang air besar ≥3 cair atau semi-cair per hari. Secara khusus,
caregiver diinstruksikan untuk memberikan oralit selama episode diare berlangsung dan memberikan satu tablet
terapi per hari selama 10 hari dan harus terus mengonsumsi suplemen pencegahan yang diberikan selama episode
diare.
• saat kunjungan rumah mingguan  pekerja lapangan mengingatkan untuk memulai dan/atau melanjutkan
pengobatan diare sampai rejimen 10 hari selesai. Setelah selesai diberi kit diare baru yang sesuai kelompok studi &
menggunakannya selama episode diare berikutnya.
• Jika terjadi diare persisten (diare berlangsung > 14 hari), tablet terapeutik diganti dengan ZincFant (Nutriset SAS,
Malaunay France), tablet yang mengandung 20 mg zinc, diberikan kepada anak selama 10 hari ke depan.
• Sementara berhenti memberikan intervensi studi yang ditugaskan kepada anak sampai "ZincFant" selesai.

17. ILUSTRASI INSTRUKSI :
• Saat pendaftaran, petugas memberikan instruksi tentang cara penggunaan obat dan diulangi sebulan sekali saat
kunjungan ke rumah .
• tablet zinc dan obat yang bersifat preventif dan terapeutikcaregiver diinstruksikan untuk melarutkan satu tablet
dengan air bersih atau ASI dan memberikan suspensi yang telah dibuat kepada anak setidaknya 30 menit sebelum
atau setelah makan.
• Caregiver disarankan untuk mencampur seluruh isi MNP atau sachet bubuk plasebo ke dalam sedikit makanan
semi-padat yang dapat dikonsumsi anak dengan mudah.
• Tiap anak akan dikunjungi setiap minggu selama 32-40 minggu, kecuali anak yang loss to follow up.
• Suplemen dan oralit diisi ulang selama kunjungan rumah mingguan ini. Selama kunjungan mingguan, petugas
diwawancarai untuk mencatat konsumsi produk intervensi yang dilaporkan, dan paket blister dan sachet yang tidak
terpakai dikumpulkan untuk menilai kepatuhan.

18. METODE PENELITIAN
PENGUMPULAN DATA DAN PROSEDUR PERSETUJUAN
• Pada hari pendaftaran, materi mengenai persetujuan dipresentasikan terlebih dahulu dalam sesi edukasi kelompok
yang dilakukan oleh seorang dokter medis, diikuti dengan sesi tatap muka dengan perawat penelitian.
• Caregiver yang ingin berpartisipasi dalam penelitian diminta untuk menandatangani (atau sidik jari) pernyataan
persetujuan di hadapan seorang pengamat independen.
• Anak-anak dengan persetujuan tertulis dan diinformasikan oleh salah satu orang tua atau wali yang sah selanjutnya
disaring untuk uji kelayakan penelitian.
• Pada baseline, titik tengah (setelah ~18 minggu) dan endline (setelah 32-40 minggu), penilaian antropometri dicatat
oleh tim antropometri yang terlatih  Pengukuran meliputi weight to the nearest 0.02 kg , recumbent length to the
nearest 0.1 cm and mid-upper arm circumference, to the nearest 0.1 cm. Berat badan ibu diukur dengan presisi 50 g,
dan tinggi ibu diukur dengan presisi 0,1 cm, pada awal atau pada waktu lain selama penelitian.

19. METODE PENELITIAN
PENGUMPULAN DATA DAN PROSEDUR PERSETUJUAN
• Status anemia  semua anak dinilai saat pada awal dan akhir penelitian (32-40 minggu kemudian) oleh
Hemocue®Sistem Hb 301. Untuk menilai status zinc dan inflamasi, dilakukan pengambilan darah pada anak
sebanyak 760 anak (190 per kelompok).
• Di antara anak-anak ini, sekitar 7 ml darah vena berhasil dikumpulkan dari 701 anak-anak ini oleh perawat terlatih ke
dalam tabung Lithium-Heparin 7,5 ml bebas elemen jejak yang dievakuasi. Sampel heparinisasi dipertahankan pada
suhu 4-8°C dalam kotak pendingin portabel kemudian dibawa ke laboratorium lapangan pada hari yang sama untuk
diproses dan disentrifugasi selama 10 menit dan plasma dialirkan. Sampel plasma disimpan pa suhu -20°C, dan
kemudian dikirim ke laboratorium kolaborator untuk dianalisis.

20. METODE PENELITIAN
SURVEILANS
MORBIDITAS
MINGGUAN
Semua gejala terkait penyakit, termasuk jumlah tinja cair
atau setengah cair yang dilaporkan per hari, demam yang
dilaporkan dan dikonfirmasi, tanda dan gejala infeksi saluran
pernapasan, rawat inap dan kunjungan klinik, dan konsumsi
obat-obatan dinilai selama kunjungan rumah mingguan oleh
petugas surveilans morbiditas yang terlatih. Caregiver akan
mencatat gejala morbiditas dan pengobatanya. Saat
mengelola kuesioner, pekerja lapangan akan mengacu pada
bagan sesuai kebutuhan untuk memastikan konsistensi atau
untuk mengklarifikasi perbedaan antara informasi pada
bagan dan tanggapan yang diberikan oleh caregiver.
ANALISIS
LABORATORIUM
ENTRI DATA
DAN ANALISIS

21. METODE PENELITIAN
SURVEILANS
MORBIDITAS
MINGGUAN
Zinc plasma dianalisis dengan spektrofotometri emisi optik
plasma yang digabungkan secara induktif dan inflamasi
marker (CRP dan AGP) diukur menggunakan teknik ELISA
(enzyme-linked immunosorbent assay) di Laboratorium
VitMin (Willstaett, Germany)
ANALISIS
LABORATORIUM
ENTRI DATA
DAN ANALISIS

22. METODE PENELITIAN
SURVEILANS
MORBIDITAS
MINGGUAN
Data dimasukan kedalam CommCare-HQ (Dimagi, Boston,
USA) aplikasi yang digunakan pada tablet Samsung dan di
analisis menggunakan perangkat lunak statistik STATA dan
SAS versi 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).
ANALISIS
LABORATORIUM
ENTRI DATA
DAN ANALISIS

23. METODE PENELITIAN
DEFINISI DARI OUTCOME DAN INDIKATOR KESEHATAN ANAK
• Diare: frekuensi BAB cair atau lembek ≥ 3 kali/ 24 jam.
• Episode diare: semua hari yang berdekatan dari penyakit diare diikuti oleh setidaknya 2 hari bebas diare.
• Acute lower respiratory infection (ALRI): gejala batuk parah atau terus-menerus dengan kesulitan bernapas (misalnya
mengi/stridor, menarik dada ke dalam atau kesulitan bernapas); episode ALRI: penyakit ALRI diikuti minimal 3 hari bebas ALRI.
• Acute upper respi-ratory infection (AURI): gejala batuk dan sekret hidung purulen; episode AURI: penyakit AURI diikuti oleh
setidaknya 7 hari bebas dari AURI.
• Demam: (suhu aksila> 37. 5°C)
• Diare berat: frekuensi BAB cair atau lembek ≥6 kali/ 24 jam.
• Disentri: BAB berdarah
• Efek pengobatan: jumlah episode dibagi dengan jumlah hari berisiko
• prevalensi longitudinal: proporsi hari dengan penyakit
• Durasi: jumlah hari per episode (diare, ALRI dan AURI)

24. METODE PENELITIAN
DEFINISI DARI OUTCOME DAN INDIKATOR KESEHATAN ANAK
• standar pertumbuhan WHO:
Weight-for-age z-scores (WAZ), length-for-age z-scores (LAZ) and WLZ were used to define growth sta- tus, and stunting (LAZ<-2
SD), underweight (WAZ<-2 SD) and wasting (WLZ<-2 SD)
• Kepatuhan terhadap suplemen pencegahan harian: jumlah hari di mana suplemen pencegahan dikonsumsi, dinyatakan sebagai
fraksi dari total hari observasi per anak.
• Total asupan tablet terapeutik: jumlah hari suplemen dilaporkan diberikan kepada anak. Penilaian jumlah total tablet yang
digunakan dalam mengobati episode diare (tablet yang diberikan dalam 10 hari setelah sakit)
• Jumlah episode yang diobati: pengobatan yang dimulai dalam 7 hari setelah diagnosis dan jumlah tablet yang diberikan selama 10
hari setelah inisiasi pengobatan.

25. HASIL

26. HASIL
KARAKTERISTIK ANAK YANG DIANALISIS DALAM PENELITIAN
Usia rata-rata anak yang
berpartisipasi dalam
penelitian ini yaitu 14,3 bulan.
Pada saat awal penelitian,
prevalensi stunting dan
anemia masing-masing
adalah 39,6% dan 55,1%.
Sedangkan 75,4% memiliki
defisiensi zinc yang rendah.

27. HASIL
EFEK PEMBERIAN SUPLEMENTASI ZINC
Secara keseluruhan, kejadian diare akut
rendah, yaitu 0,6 episode per 100 hari berisiko,
dan tidak terdapat berbeda di antara empat
kelompok intervensi (P=0,90).
Rata-rata episode diare berlangsung sekitar 2
hari, dan tidak ada perbedaan diantara 4
kelompok intervensi dalam durasi diare
(P=0,40).
Namun, terdapat efek pengobatan yang
signifikan pada anak yang lebih tua (>18
bulan). Pada anak yang berusia
>18 bulan, kejadian diare pada kelompok TZ
(0,40 per 100 hari berisiko, P<0,01) secara
signifikan lebih rendah daripada kelompok MP
(0,54 per 100 hari berisiko, P=0,035) dan
Kontrol (0,58 per 100 kelompok hari berisiko,
P=0,004). Tetapi tidak terdapat perbedaan
yang signifikan dengan kelompok PZ (0,47 per
100 hari berisiko, P=0,191).

28. HASIL
EFEK PEMBERIAN SUPLEMENTASI ZINC TERHADAP INSIDENSI DIARE SEKUNDER DAN ALRI & AURI
Tidak ada efek pengobatan pada outcome diare
sekunder yaitu terhadap insidensi episode diare
berat
atau disentri.
Insiden ALRI/infeksi saluran pernafasan bawah
akut cenderung rendah, yaitu 0,004-0,009 episode
per 100
hari berisiko di empat kelompok, dengan tidak ada
perbedaan yang bermakna antar kelompok.
Insiden ALRI/infeksi saluran pernafasan bawah
akut cenderung rendah, yaitu 0,004-0,009 episode
per 100
hari berisiko di empat kelompok, dengan tidak ada
perbedaan yang bermakna antar kelompok (P =
0,14).
Sedangkan Insidensi AURI/infeksi saluran
pernafasan atas akut juga rendah (rata-rata 0,095
episode per 100
hari berisiko) tanpa adanya perbedaan yang
bermakna antar kelompok (P=0,72).

29. HASIL
EFEK USIA TERHADAP PEMBERIAN SUPLEMENTASI ZINC
Efek spesifik usia pada insiden dan durasi diare
yaitu, diare pada anak >18 bulan secara signifikan
lebih rendah pada kelompok TZ (0,74 hari per 100
hari berisiko) dibandingkan dengan kelompok PZ
(1,12 hari per 100 hari berisiko, P=0,02), MNP (0,99
hari per 100 hari berisiko, P=0,065) dan kelompok
Kontrol (1,26 hari per 100 hari berisiko, P=0,002).

30. DISKUSI

31. DISKUSI
• WHO dan UNICEF merekomendasikan pemberian zinc 20 mg sebagai bagian dari manajemen diare
• Meta analisis penelitian  adanya efek menguntungkan dari suplemen Zinc terapeutik (TZ) dalam
mengurangi durasi diare
• Dalam uji coba  pemberian zinc 20 mg  mengurangi durasi episode diare dan kejadian diare selanjutnya
pada anak berusia lebih besar, tetapi tidak memiliki efek yang signifikan pada anak yang lebih muda.
• Suplemen PZ harian, yang diberikan tablet nutrisi tunggal, atau sebagai bagian dari MNP, tidak berdampak
pada kejadian atau durasi diare.
• Tidak ada efek pengobatan keseluruhan pada ALRI atau AURI di salah satu kelompok intervensi. MNP,
yang mengandung dosis rendah zat besi 6 mg, tidak terkait dengan peningkatan diare, ALRI, AURI atau efek
samping lainnya secara keseluruhan.

32. DISKUSI
• Hasil penelitian ini konsisten dengan penelitian oleh Baqui et al, yang menemukan penurunan 15% pada
kejadian diare berikutnya pada anak-anak Bangladesh setelah pengobatan diare dengan seng 20 mg/hari
selama 14 hari.
• Di sisi lain, hasil ini berbeda dengan penelitian pada anak-anak Kenya, yang tidak menemukan dampak
tambahan terapi zinc (10 mg/hari selama 10 hari selama episode diare) pada kejadian episode diare
berikutnya.
• Penelitian ini  dosis pencegahan 7 mg zinc per hari  karena studi respons dosis sebelumnya oleh
Wuehler et al menemukan bahwa dampak terbesar pada diare terjadi dengan dosis 6-7 mg seng/hari.

33. DISKUSI
• Meta-analisis yang dilakukan Brown et al dan Lassi et al  menyimpulkan bahwa suplemen seng preventif
mengurangi kejadian ALRI sebesar 13%-15%. Penjelasan yang mungkin untuk kegagalan mendeteksi efek
suplementasi seng preventif dalam penelitian ini adalah metode yang digunakan untuk mengidentifikasi ALRI.
Meta-analisis sebelumnya menyimpulkan bahwa dampak pada ALRI hanya dapat dideteksi ketika definisi
kasus yang lebih spesifik diterapkan, seperti diagnosis yang ditentukan oleh dokter atau berbasis radiologis.
• Dalam studi ini  ALRI dan AURI didiagnosis dengan recall caregiver, yang terbukti tidak dapat diandalkan
dalam beberapa konteks.
• Namun, tinjauan lebih lanjut dari kasus ALRI yang dilaporkan  sebagian besar disertai dengan indikator
penyakit parah lainnya, termasuk rawat inap dan peningkatan suhu tubuh, dan mungkin menunjukkan bahwa
anak-anak tersebut mungkin mengalami gangguan pernapasan.

34. DISKUSI
• Hasil kami pada kelompok MNP konsisten dengan pengamatan ini. Meskipun meningkatkan dosis zinc
menjadi 10 mg (dari tipikal 4,1-5 mg/sachet yang ditemukan dalam formulasi konvensional), MNP tidak
berdampak pada diare, ALRI dan AURI.
• Hasil ini juga konsisten dengan penelitian oleh McDonald et al yang juga tidak menemukan efek
suplementasi mikronutrien ganda pada kejadian diare.

35. DISKUSI
• Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan yang mendukung keberhasilan yang disajikan dalam
makalah ini.
• Pertama, penelitian ini menerapkan studi pada populasi yang memiliki prevalensi defisiensi zinc yang tinggi
pada awal (>70%), dan oleh karena itu potensi dampaknya mungkin lebih besar.
• Penelitian ini menggunakan desain pengacakan tingkat individu, dan kami menerapkan protokol
pengawasan penyakit aktif di mana keluarga yang berpartisipasi dikunjungi setiap minggu hingga 9 bulan.
• Penelitian ini juga menerapkan serangkaian prosedur yang ketat selama implementasi lapangan dan analisis
data, meminimalkan terjadinya bias penelitian.
• Ancaman potensial terhadap protokol pada penelitian ini adalah jenis suplemen pencegahannya. Tablet
terdispersi digunakan untuk suplemen pencegahan pada kelompok PZ dan TZ, dan sachet bubuk untuk
kelompok MNP dan Kontrol. Namun, karena ada dua kelompok dari setiap jenis suplemen pencegahan (yaitu
tablet atau bubuk), tidak mungkin untuk mengidentifikasi alokasi kelompok studi individu.

36. KESIMPULAN

37. KESIMPULAN
• Penelitian ini memberikan beberapa dukungan untuk penggunaan suplemen zinc terapeutik (tetapi bukan
pencegahan) untuk mengurangi beban diare pada anak yang lebih tua. Namun, karena TZ hanya bermanfaat
pada anak yang lebih tua, intervensi lain, seperti promosi pemberian ASI yang memadai, pemberian makanan
tambahan yang aman, serta praktik kebersihan dan sanitasi yang tepat, masih diperlukan untuk mencegah
diare pada bayi dan anak kecil di populasi ini dan yang serupa.
• Kurangnya dampak PZ pada morbiditas dan pertumbuhan, meskipun status zinc plasma meningkat,
menyiratkan bahwa pemberian suplemen zinc setiap hari mungkin tidak bermanfaat untuk mencapai hasil
fungsional ini pada populasi ini.
• MNP tidak menunjukkan manfaat maupun efek buruk pada beban diare anak-anak dalam penelitian ini;
tetapi, seperti yang dilaporkan sebelumnya, berdampak positif pada status mikronutrien

38. THANK YOU