ガイトン生理学,第33章　血球,貧血,多血症

1. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
33 赤血球,貧血,多血症

2. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
Red Blood Cells
(Erythrocytes)

3. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
ヘモグロビンの輸送
肺から組織への酸素の運搬
動物によっては,ヘモグロビンは赤血球に封入されずに,自由
に血漿内を循環する
 その場合には,毛細血管網から3%が漏出するのみ
 同じく,糸球体膜から糸球体濾過液にも同様
大量の炭酸脱水酵素を内包している
CO2+H2O←C.A.→H2CO3
反応速度を数千倍速めることにより,大量のCO2をHCO3
-の形
で組織から肺へ輸送可能にしている.
ヘモグロビンは,優れた酸塩基緩衝剤acid-base buffer
赤血球の主たる機能

4. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
RBCの形と大きさ

5. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 両凹の円盤形で平均直径7.8μm,厚い部
分の厚さ2.5μm,薄い部分の厚さ1μm,平均
volume 90-95μm3
 毛細血管を通過するときに,その形を著しく変
える(どんな形にも変形する”バック”と言える)
 内容量に比して,細胞膜面積が広くできてい
るので,変形しても細胞膜を伸展させることがな
く,したがって他の細胞同様破裂することがない.
赤血球の形

6. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
健康男性
520±30万/mm3
健康女性
470±30万/mm3
高地居住者は,より多数のRBC
RBCの数

7. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 RBC内では,34g/dlまで濃縮
 この濃度が,ヘモグロビン合成の限界
 健常者では,つねにこの値付近にある.
 ヘモグロビン合成が低下するとこの値を遙かに下回
る.→RBCのvolumeも小さくなる.
 Htの正常値は40-45%
 Hbの正常値 M/F 15/14g/dl
 1gのヘモグロビンが100%飽和すると1.34mlの酸
素を運搬
 男性 20ml/dl 女性 19ml/dlの酸素を運搬で
きる (15×1.34=20.1,14×1.34=18.8)
RBC内のヘモグロビン量

8. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 胎勢初期には,原始的有核RBCがyolk
sac(卵黄嚢)で産生される
 妊娠,中期3ヶ月では肝が主たるRBC造血器
官となり,脾臓とリンパ節でも相当量が造られる.
 妊娠最終月以降はもっぱら骨髄で造られる.
RBCの産生

9. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
各年齢のおける骨ごとのRBC産生

10. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
多能性幹細胞から各血液細胞への分化
多能性幹細胞
リンパ幹細胞
コロニー形成単位ー
脾臓

11. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
異なる幹細胞の成長,再生を制御している複数
のタンパク質.
1. Interleukin-3
全ての決定済み幹細胞の成長,再生に関与
2. その他のgrowth inducer
特異的なタイプの細胞の成長を促進
Growth inducers

12. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
細胞の分化を促す蛋白質
一つの決定済み幹細胞から一つないし複数の
最終的な血液細胞に分化することを誘導
Growth inducerとdifferentiation
inducerの形成は,骨髄外から制御を受ける.
例)RBCの場合
長期間の低酸素への暴露がgrowth
induction,differentiationを誘導してRBCを増加.
例)WBCの場合
感染症が特異的WBCへの成長,分化を誘導する.
Differentiation inducers

13. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
RBC分化の各段階
前赤芽球
好塩基性
赤芽球
多染性
赤芽球
正染性赤芽球
網状赤血球
赤血球
小球性,低色素性貧血
巨赤芽球性貧血
鎌状赤血球貧血
胎児赤芽球症

14. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 RBCsの数は,狭い範囲に収められている.
1. 肺から組織に充分な酸素を供給できるように,常
に適切な数のRBCsが利用可能になっている.
2. 血液の流れを妨げるので,過剰になることはない.
RBC産生の調節

15. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
エリスロポイエチン
造血幹細胞
前赤芽球
赤血球
腎臓
組織の酸素化
低下
酸素化を悪化させる要素
1,循環血液量不足
2,貧血
3,低ヘモグロビン
4,低心拍出量
5,肺疾患
減少

16. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 90%は腎で生成. 残りは肝で生成.
 腎のどこで生成されるか,正確なところは不明.
ある研究では,エリスロポイエチンは,主として腎臓
の皮質および髄質外側の尿細管周囲の線維芽
細胞に似た間質細胞から分泌されていることが示
唆されている. ここは,腎の中でも酸素消費が多
い場所ではある.
 腎の他の細胞,たとえば上皮細胞もまた低酸素
に反応してエリスロポイエチンを分泌しているらしい.
エリスロポイエチン

17. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 腎臓の組織の低酸素は,hypoxia-inducible
factor-1(HIF-1)を増加
 HIF-1は,エリスロポイエチン遺伝子の転写因子.
 腎以外の場所の低酸素もエリスロポイエチンの分
泌を促す→非腎性センサーがあるかも?
ノルエピネフリン,エピネフリン,ある種のプロスタグラン
ディンもエリスロポイエチンの分泌を促進する.
両側の腎が機能しなくなると,肝などで造られるプ
ロスタグランディンは正常の10%しかないため,必
要なRBCsの1/2ないし1/3しか生成できない.
Hypoxia-inducible factor-1
(HIF-1)

18. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
Vitamin B12と葉酸が必須
ともにDNA構成ブロックであるthymidine
triphosphate形成に必要
欠乏すると,
異常なDNA
核形成不全
細胞分裂不全
赤芽球の分化不全
Macrocyte形成(1/2ないし1/3の短命な卵形の細
胞)
RBCsの成熟

19. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 萎縮した胃粘膜のため,vitamin B12の吸収が
できない.
 胃の腺細胞parietal cellがintrinsic
factorを分泌しvitamin B12と結合し,小腸での
吸収が可能となる.
1. vitaminB12は,intrinsic factorと強く結合す
ることにより消化を免れる.
2. 空腸の絨毛細胞の特異受容体とintrinsic
factorが結合する.
3. 粘膜からpinocytosisでvitaminB12と
intrinsic factorが血中に取り込まれる.
悪性貧血

20. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 消化管で吸収されたvit.B12は肝に貯蔵さ
れる.
 骨髄で必要な量が,少量ずつ放出される.
 最低必要量は1-3μg/日
 肝その他に貯蔵されているのは,その1000倍
 B12欠乏が3-4年持続しないと貧血になら
ない.
Vitamin B12の貯留

21. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
葉酸(pteroylglutamic acid)は,緑の野
菜,果実,肉(レバー)などに含まれる.
調理で,容易に壊れる.
Sprueのような消化吸収障害で葉酸,vit
B12吸収不良が起きる.
葉酸不足による貧血

22. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
Hemoglobin形成

23. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
Heme部分の基本構造

24. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
polypeptide部分のアミノ酸構成により変異が
ある．
1. Alpha chains
2. Beta chains
3. Gamma chains
4. Delta chains
最も成人に認められるhemoblobin Aは,
2つのalpha chainsと2つのbeta chainsの結合した
もの. 分子量64,458.
Hemoglobin chainの変異

25. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
各hemoglobin chainは,一つの鉄原子を
含む補欠分子族を持つ
一つのhemoglobin分子は,4つの鉄原子を
もつ.
この鉄原子一つが,一つの酸素と緩く結合する.
各hemoglobin分子は,4分子の酸素(8原
子の酸素)を運搬する.
Hemeと鉄と酸素

26. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
Hemoglobinは,酸素と緩く,可逆性に結合
酸素は,鉄原子のcoordination bondに緩
く結合
酸素は,イオンの形ではなく分子の形で運搬さ
れる.
酸素分子の形のまま,組織に放出される.
Hemoglobinと酸素の結合

27. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
Hemoglobin,myoglobin,cytochrome,c
ytohchrome oxidase,
peroxidase,catalaseなどで重要
体内の鉄は4-5g
65%はhemoglobin内
4%はmyuoglobin内
1%は細胞内酸素化を促進するheme成分
0.1%はtransferrinと結合
15-30%は後の利用のためにferritinの形で細網内
皮系,肝実質細胞に貯蔵されている.
鉄の代謝

28. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
鉄の輸送と貯蔵

29. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 0.6mg/日 (主として便中に)
 出血があれば,さらに喪失
 女性は,生理のために 1.3mg/日
鉄の喪失

30. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 胆汁内にapotransferrinを分泌
2. 十二指腸でapotransferrinは,フリーの鉄や
肉に由来するhemoglobinやmyoglobinなど
の鉄成分と結合しtransferrinを形成
3. Transferrinは,小腸上皮の受容体と結合
4. Pinocytosisにより血漿transferrinとなる.
消化管からの鉄吸収は非常にゆっくり(数mg/日)で,食材に大
量の鉄が含有されていても,その中のわずかしか吸収されない.
小腸からの鉄の吸収

31. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 Apoferritinが,鉄と結合して飽和状態とな
ると,小腸からの吸収が大きく減少する.
 鉄の貯蔵量が減少すると吸収速度は,通常
の5倍以上に増加する.
鉄の体内貯蔵量は,その吸収速度によって調節
されている.
鉄吸収の調節

32. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
核,ミトコンドリア,小胞体を持たない
細胞内酵素
糖を代謝して少量のATPを産生
細胞膜の柔軟性を維持
イオンの膜透過性を維持
細胞のヘモグロビンの鉄をFe3+でなくFe2+に維持
することにより,細胞内タンパクの酸化を予防
古いRBCsほど代謝が落ち込み,壊れやすくなる.
古いRBCs(径8μm)は,脾臓の赤髄(径3μm)を通過
する際に自壊する.
 脾摘後は,古い異常なRBCsが流血中に増加する.
RBCsの寿命は120日

33. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. RBCsが自壊してヘモグロビンを放出すると,直ちにマク
ロファージにより貪食される.
肝のKupffer細胞
脾臓のマクロファージ
骨髄のマクロファージ
2. 次の数時間から数日の間に,マクロファージはヘモグロ
ビンに由来する鉄を放出する
3. その鉄をTransferrinが骨髄に運んで新たなRBCs
を造るために供するか,肝臓その他にferritinの形で貯
蔵する
4. ヘモグロビンのporphyrin部分はマクロファージにより
胆汁色素ビリルビンに変換される.
マクロファージによるヘモグロビンの破壊

34. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
貧血

35. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
急速な出血
生体は血漿の液体部分を1-3日で補完する.
その結果RBCs数が減少する.
さらなる出血がなければ,RBCsの数は3-6週で復帰
する.
慢性出血
失われたヘモグロビンをおぎなうだけの鉄を吸収しきれな
い.
結果として,RBCsは小さく,細胞内のHbも少量となり
microcytic hypochromic anemia 小球性,低
色素性貧血となる.
失血による貧血

36. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
様々な貧血
前赤芽球
好塩基性
赤芽球
多染性
赤芽球
正染性赤芽球
網状赤血球
赤血球
小球性,低色素性貧血
巨赤芽球性貧血
鎌状赤血球貧血
胎児赤芽球症

37. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
骨髄機能不全(骨髄異形成)による貧血
放射線被曝
抗がん剤
有毒化学物質
 殺虫剤
 ガソリンのbenzene
自己免疫疾患(SLEなど)
原因不明のもの
 idiopatic aplasitic anemia
再生不良性貧血の患者は,通常輸血や骨髄移植などを受
けないと死亡する.
再生不良性貧血

38. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
vitamin B12,葉酸,胃粘膜の内因性因子な
どが不足し,赤芽球の再生が遅くなる.
巨大化したRBCs
変形したRBCs
原因
胃粘膜の萎縮→悪性貧血
胃全摘術後
intestinal sprue→Vit.B12,葉酸吸収障害
巨赤芽球性貧血
Megaloblastic Anemia
巨赤芽球
数が少なく、もろく、
破裂しやすい

39. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
溶血性貧血の一種
非常に小さな球状
外圧に反応して形を変える通常のRBCsのような
能力がない
脾髄や他の狭い血管床を通過する際に、わずかな
圧力で容易に破裂する
遺伝性球状赤血球症
hereditary spherocytosis

40. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
溶血性貧血の一種
西アフリカ，米国の黒人の0.3-1.0%に認められる.
hemoglobin Sと呼ばれる欠陥βchainを持つ.
低酸素に暴露されると,RBC内に長い硝子体を形成す
る.
この硝子体が,細胞を伸ばして鎌状にする.
hemoglobin Sは,細胞膜を脆弱にする.
sickle cell disease “crisis”
組織の低酸素がRBCの鎌状化,破壊をおこし悪循環から数
時間で貧血が進行し,場合によっては死に至る.
鎌状赤血球貧血
sickle cell anemia

41. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
溶血性貧血の一種
胎児のRh(+)RBCsが,Rh(-)の母親からの抗体
の攻撃を受ける.
この抗体が,Rh(+)RBCsを脆弱化し重篤な貧血
状態で出生する.
大量の初期の芽球の形のRBCsが流血中に大量
に流入する.
胎児赤芽球症
erythroblastosis fetalis

42. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
健康人の血液の粘度は,水の3倍
重症貧血患者の血液の粘度は,水の1.5倍
血流に対する抵抗を減じ,結果として心拍出量を増加する.
組織の低酸素は,さらに血管を拡張するため,さらに心拍出
量増加に寄与する.
結果として,貧血は心拍出量を3-4倍高める.
酸素運搬能は,心拍出量増加と貧血の間で相殺される.
労作時は,酸素の需要が高まるために,組織の低酸素が
極まり,急性心不全状態になる可能性がある.
貧血が循環系に及ぼす影響

43. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
多血症

44. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
組織が低酸素状態に陥る状況
高所
心不全
造血器官は,自動的にRBCsを大量に増産する.
→二次性多血症
RBCs600-700万/mm3(通常の1.3倍)
生理的多血症
14000-17000ftの高所に住む人々
(4267-5182m)
二次性多血症

45. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
RBCs 7-800万/mm3
Ht 60-70%(正常は40-45%)
血球芽細胞の異常で,RBCsが過剰でも産生
を中止しない状態.
WBC,血小板も過剰生産する.
Htだけでなく,全血量も増える(場合によっては
2倍程度まで)
粘度が,正常の3倍,水の10倍高くなる.
真性多血症
Polycythemia Vera

46. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
粘度が高まり,静脈環流が減少
循環血液量は,非常に増加し静脈環流増加.
上記二項で相殺され,心拍出量は正常と大きく
変わらない.
動脈圧は,多くの多血症患者で正常,ただし
1/3の患者では上昇している.
赤ら顔かつチアノーゼ様皮膚を呈する.
多血症が循環に及ぼす影響

47. 33 Red Blood Cells, Anemia, and Polycythemia
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
33 赤血球,貧血,多血症