ガイトン生理学,第37章　止血と血液凝固

1. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
37 止血と血液凝固

2. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 血管収縮
2. 血小板栓platelet plugの形成
3. 血液凝固による凝血塊の形成
4. 血管壁の穴を塞ぐべく,最終的には凝血塊の
なかに繊維組織が形成される.
hemostasis 止血

3. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血管損傷後,血管平滑筋が収縮して当該血管への血流を
減少させる. その機序は,
1. 局所の筋の攣縮
2. 損傷組織,血小板からのautacoid因子
3. 神経反射
 損傷血管ないしその近傍からの痛みのインパルス
 その他の感覚インパルス
4. 血管壁の損傷が局所の筋収縮を惹起
5. 血小板からthromboxane A2を放出して微小血管の収
縮を惹き起こす
血管損傷がひどいほど血管収縮が強くなる. 数分,ないし数時
間持続して,その間に血小板による塞栓,凝固を果たす.
1,血管収縮

4. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
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 直径1-4μmの小さな円盤
骨髄内の巨赤芽球megakaryocyteが源
毛細血管を通過する際に,細分化される
平均15-30万/μl.
核を持たない細胞で,再生は不可
血小板の物理,化学的特徴1

5. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 筋細胞のようにactin,myosin分子を持つほか
thrombostheninという収縮蛋白を持つ
2. 細胞内小胞体やゴルジ装置の遺残があり,様々な酵
素を合成したり大量のCa++を備蓄している.
3. ATP,ADPを形成できるミトコンドリア,酵素系を持つ.
4. プロスタグランディンを合成する酵素系を持つ
5. fibrin-stabilizing factorフィブリン安定化因子
6. 血管内皮細胞,血管平滑筋あるいは線維芽細胞の元
になるgrowth factor 成長因子を合成する酵素系
を持ち,損傷血管の修復に貢献する.
血小板の物理,化学的特徴2

6. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血小板の表面は,glycoproteinで覆われ正常
な内皮細胞には接着しないが,損傷部位の血管,
ことに露出した膠原繊維には接着しやすい.
 血小板の膜には多量のリン脂質があり,多くの凝
固過程を活性化させる.
 血中の半減期は8-12日間
 組織マクロファージ系により排除される.
 半数以上は,脾臓のマクロファージにより除外さ
れる.
血小板の物理,化学的特徴3

7. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 損傷血管の膠原繊維と接触
2. 血小板が膨張
3. 無数の偽足を表面から突出させる.
4. 収縮蛋白により収縮し,複数の活性化因子を含む顆粒を
放出
5. 組織のコラーゲンおよび血漿から損傷組織に出てきたvon
Willebrand因子と接着
6. 大量のADP,thromboxane A2を分泌し,近傍の血小
板をさらに活性化
損傷部位の血管壁が連続的に血小板数を増やし,さらに血
小板が血小板を増してplatelet plugを形成する. その後
fibrinが血小板に強固に付着して,堅い栓を形成する.
血小板栓のメカニズム

8. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
凝固過程

9. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
凝固因子 同意語
Fibrinogen Factor I
Prothrombin Factor II
組織因子 Factor III; 組織トロンボプラスチン
Calcium Factor IV
Factor V Proaccelerin;不安定因子; Ac-globulin
Factor VII Serum prothrombin conversion accelerator
(SPCA); proconvertin;安定化因子
Factor VIII 抗血友病因子(AHF);抗血友病グロブリン(AHG);抗血
友病因子A
凝固因子と同義語1

10. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
凝固因子 同意語
Factor IX Pasma thromboplastin component (PTC);
クリスマス因子;抗血友病因子B
Factor X Stuart因子;Stuart-Prower因子
Factor XI Plasma thromboplastin antecedent(PTA);
抗血友病因子C
Factor XII Hageman factor
Factor XIII フィブリン安定化因子
Prekallikrein Fletcher因子
高分子量キニノゲ
ン
Fitzgerald因子;HMWK(high-molecular-
weight kininogen)
血小板
凝固因子と同義語2

11. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 血管損傷が,重篤な場合には15-20秒以
内に凝固が始まるが,損傷が軽度であれば1-
2分で始まる.
2. 損傷血管壁,血小板,血中蛋白質などからの
活性化物質が凝固過程を促す.
3. 損傷部がそれほど大きくなければ,3-6分以
内に開放部は凝血塊で満たされる.
4. 20分から一時間で,凝血塊は収縮して血管
を閉鎖する.
損傷部位における凝固

12. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
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 線維芽細胞の浸潤による,凝血塊を覆う結
合組織の形成
微少な損傷部位
凝血塊形成後数時間で開始
血小板から分泌されたgrowth factorが関与
凝血塊から結合組織になるまで約1-2週間
 凝血塊の溶解
組織にまででた過剰な凝血塊を溶解するため,特
殊な物質が凝血塊から出て活性化される.
凝血塊の繊維化と溶解

13. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
血液凝固に関与する50以上の重要な物質が
発見されてきた.
procoaglants
anticoagulants
健常時は,anticoagulantsが優位.
血管損傷時は,procoagulantsが活性化さ
れてanticoagulantsを凌駕する.
血液凝固のメカニズム

14. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 血管損傷に応じて,12以上の凝固因子から
なる複雑な化学反応のカスケードが始まる.
結果的にprothrombin活性化複合体を形
成.
2. prothrombin activatorは
prothrombinからthrombinへの変換を
触媒
3. thrombinは,fibrinogenからfibrin繊
維への変換を触媒する酵素
必須の三段階

15. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
prothrombinからfibrin繊維

16. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
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prothrombinは,血漿蛋白 α2-globulin
分子量68700
血中濃度15mg/dl
不安定で,容易に小分子に分離
thrombin m.w.33700
prothrombinは,肝で持続的に産生
肝不全でprothrombin産生不能となると,1日
で凝固障害が出現
prothrombinの活性化には,Vit.Kが必要.
prothrombinとthrombin

17. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
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fibrinogen
 分子量34万
 血漿中に100-700mg/dl
 肝臓で産生されるため,肝疾患で減少
通常は,分子量が大きいために間質に漏れ出ること
はないが,血管透過性が異常に亢進している場合に
は間質に漏れ出て凝固反応を起こす.
fibrinogenからfibrin形成1

18. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
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thrombin:
弱い蛋白分解酵素
fibrinogen一分子に作用して,4個の小分子量ペプ
チドを切除
一分子のfibrin単量体を形成
fibrin単量体は,自動的に他のfibrin単量体と重合し
てfibrin繊維を形成 (数秒で)
当初できたfibrin繊維は非共役水素結合で,結びつき
が脆弱だが,数分後には血小板から放出されるfibrin-
stabilizing factorがthrombinに活性化されて共役
結合化して強固なメッシュ構造を獲得する.
fibrinogenからfibrin形成2

19. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 凝固は,周囲の血液に数分以内に拡大
thrombinの蛋白分解作用が,fibrinogenや
他の凝固因子を活性化している.
thrombinは,prothrombinに対して直接的な蛋白
分解作用を有し,さらなるthrombin生成を促す.
prothrombin activatorの形成に関与する凝固因
子にも作用
一度相当量のthrombinが形成される
と,positive feedbackがかかり,さらなる
thrombinが形成され失血が止まるまで凝固を
繰り返す.
凝固のpositive feedback

20. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 血管壁,近傍組織の外傷
2. 血液の損傷
3. 損傷した血管内皮細胞や血管外のコラーゲン
などと血液の接触
いずれの場合も,prothrombin activatorの産
生を経てprothrombinからthrombinへの変換,
および以降の凝固カスケードへの進展.
1. extrinsic pathway;血管壁,および周囲の損傷
2. intrinsic pathway;血液への損傷,コラーゲンと血
液の接触
血液凝固の開始

21. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血管壁,血管外の損傷組織が血液と接触するこ
とで,prothrombin activatorの形成が始まる.
1. 組織因子の放出.損傷組織が組織因子(組織ト
ロンボプラスチン)を放出.これらは,細胞膜のリン
脂質や蛋白分解酵素として働くリポ蛋白複合体
からなる.
2. 第X因子の活性化.組織因子のリポ蛋白複合体
がCa++存在下に第VII因子と結合して第X因
子を活性化
外因性経路1

22. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
3. prothrombin activator形成とXa,第V因
子の役割.
 Xa因子は,直ちに組織因子の一部である組織リン脂
質ないし血小板から放出されたリン脂質,さらに第V因
子とともにprothrombin activatorを形成.
 数秒以内にCa++存在下にprothrombinは
thrombinに分かれ凝固反応が進展する.
 当初,prothrombin activator 複合体の中の第
V因子は,不活性であるが,thrombinが形成されだす
とthrombinの蛋白分解作用が第V因子を活性化す
る.この活性化が,prothrombin活性化の強力な促
進因子となる.
外因性経路2

23. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
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24. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
内因性経路

25. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
内因性経路の最初の2ステップ以外ではCa++
が凝固反応の促進に関わる.
採血した血液の凝固を防ぐために,凝固の閾値
以下にCa++濃度を低下させる.
citrate ionと反応させて非イオン化させる.
oxalate ionと置き換える.
凝固経路とCa++

26. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
血管の破綻時には,内外両経路が同時に進行.
組織因子は,外因性経路を起動
XII因子や血小板がコラーゲンと接触すると内
因性経路を起動.
外因性経路の反応は,爆発的
組織因子,第X,VII,V因子の量が律速因子
重篤な組織損傷では,最短15秒で凝固が起きる.
内因性経路は,よりゆっくり進行
凝固するまでに1-6分はかかる.
内因性,外因性経路の相互作用

27. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
健常時の抗凝固機構

28. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 血管内皮細胞表面の平滑性が,内因性凝固系
の接触性活性化を予防している.
2. 血管内皮細胞のglycocalyx層が凝固因子や
血小板をはねつけている.
3. 内皮細胞に付着しているthrombomodulin
が,thrombinと結合し,thrombinによる凝固
過程を防いでいる.またこの結合がplasma
protein Cを活性化し活性化V因子,VIII因子
を不活化して抗凝固作用を発揮している.
内皮細胞表面の因子

29. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
もっとも重要な抗凝固物質は,thrombinを
血中から除去するもの
fibrin繊維
凝固過程で,prothrombinから生成される
thrombinの85-90%はfibrin繊維に吸収される.
antirhrombin IIIと呼ばれる α-Gl
(antithrombin-heparin cofactor)
fibrin繊維に吸収されなかったthrombinと結
合
Fibrinの抗トロンビン作用とアンチトロンビンIII

30. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
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 高度に陰性荷電した共役ムコ多糖
 antithrombin IIIと結合すると,thrombin
を除去するATIIIの能力が100ないし1000倍
も高まる.
 heparinとATIIIとの結合体は,活性型
XII,XI,X,IXをも除去する.
 毛細血管周囲の好塩基性マスト細胞でもっとも
産生され,循環系に拡散している. 血液内の好塩
基細胞でも産生される.
 マスト細胞は,肺や肝など,血流が遅くなりclotを
生じやすい臓器で豊富に認められる.
Heparin

31. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血漿蛋白には
plasminogen(profibrinolysin)が含ま
れており,これは活性化されると
plasmin(fibrinolysin)となる.
 plasminは,膵液内の重要な消化酵素
trypsinに似た蛋白分解酵素.
 plasminは,fibrin繊維を消化するほ
か,fibrinogen,V,VIII,XII因
子,prothrombinなどを分解する.
Plasminによる溶血

32. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 凝血塊の形成
2. 大量のplasminogenが凝血塊に捕捉される.
3. 損傷組織,および血管内皮細胞から,強力な活
性化因子tissue plasminogen
activator(t-PA)が非常にゆっくり放出される.
4. 数日後,t-PAがplasminogenをplasmin
に変換し,残存する不要な凝血塊を除去する.
plasminの線溶系により末梢の数百万もの微小
血栓を除去することができる.
plasminogenの活性化

33. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1.ビタミンK欠乏症
2.血友病
3.血小板減少症
人で大量出血を起こす条件

34. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 重要な5つの凝固因子
prothrombin,VII,IX,X,protein C
においてグルタミン酸残基にカルボキシル基を
付加するために必須の物質がビタミンK
 ビタミンKは,腸内細菌叢で持続的に合成されているため,健常人で
は欠乏症になりにくい.
 消化器疾患患者では,ビタミンKが脂溶性であるため脂肪吸収不
足の結果として欠乏症が起こりうる.
 胆汁排出障害は,脂肪の消化吸収を妨げビタミンK吸収障害を惹
き起こす.
 ビタミンK欠乏症の患者に,術前4-8時間前に投与して,かつ正常
な肝実質細胞が1/2以上残存していれば,術中の過剰な出血は防
止できる.
ビタミンK欠乏症

35. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 男性にのみ出現
 85%は血友病A(古典的血友病)
第VIII因子異常
 15%は血友病B
第IX因子異常
 X染色体による伴性劣性遺伝
X染色体の一つが適切な遺伝子を持っていれる女性には出
現しない
女性のX染色体に欠損があれば血友病保因者
 男の子供の半数に伝播
 女の子供の半数に保因状態を伝播
 外傷後でないと出血症状は出現しない.
血友病

36. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 第VIII因子 二つの構成成分を持つ
1. 大きな構成成分
分子量 数百万
この構成成分の欠落がvon Willebrand病
2. 小さな構成成分
分子量 23万
内因性経路で重要
この構成成分の欠落が古典的血友病
唯一の治療は,精製された第VIII因子を投与するこ
とで,非常に高額だったが,遺伝子組み換えVIII因子が
使えるようになってきた.
血友病A

37. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 紫斑が特徴
 血小板数が5万/μl.以下にならなければ出血は
起こらない. 1万/μl.はしばしば致死的.
 凝血塊が,凝縮しなかったら血小板減少が疑わ
しい.
 idiopathic thrombocytopenia
 原因不明の血小板減少.
 血小板に対する特異抗体を持つことも.
 血小板に富む新鮮な全血輸血で症状が改善するこ
とも.
 脾摘が有効
血小板減少症

38. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血管内皮細胞の表面が粗になった場合,凝
固過程を惹起しやすい
動脈硬化
感染
外傷
 血管内の血液の流れが非常にゆっくりになっ
た場合
小さな血栓や,凝固促進因子が形成される.
血栓塞栓の下地

39. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 遺伝子組み換えのt-PAが使用可能
 plasminogenをplasminに変換して,血
管内の血栓を溶解.
例えば,血栓性閉塞後,1時間以内に使用
すれば,isン増は重篤な損傷から免れる可能性が
ある.
t-PA

40. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 患者をベッド上で不動化して,膝下に枕などをあ
てがっていると,血液のうっ滞で血管内に血栓が形
成される.
 静脈内で,血液の流れる方向に,大きさを増して
ゆく.時として総腸骨静脈,下大静脈まで.
 1割の確率で,大きな血栓が肺動脈までちぎれ,
飛んで行き肺塞栓を起こす.
両側肺動脈を閉塞すれば,即死する.
片側性であれば死を免れるか,その数時間ないし数日
後にさらなる肺塞栓子ができ死に至る可能性もある.
t-PAが救命に寄与するかもしれない.
鼡径静脈血栓と肺塞栓

41. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 広範な損傷部位,壊死組織から大量の組織因子
が血中に放出された結果おこる.
 凝固そのものは小規模だが,無数に発生し末梢
血管を広範に閉塞する.
 敗血症患者では,endotoxinのような細菌毒
素が凝固機構を活性化させてDICを惹起する.
 抹消血管の閉塞から組織への酸素,栄養素の供
給が途絶える. 敗血症ショックの死亡率が85%
以上に上る所以である.
 DICで出血症状を呈する場合もある. 凝固因
子の涸渇のために出現する症状である.
播種性血管内凝固
Disseminated Intravascular Coagulation

42. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
臨床で使用される抗凝固薬

43. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 いくつかの動物から抽出され,精製されている.
 比較的少量のヘパリン 0.5-1mg/kgで
凝固時間は正常の6分から30分以上に,直ち
に延長する.
 効果は1.5-4時間持続する.
 heparinaseという酵素により分解される.
ヘパリン heparin

44. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 warfarin
 活性型prothrombin,第VII,IX,X因子(すべて肝で産生さ
れる)を減少する.
 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKOR
c1)の作用を不活化することによる.
(VKOR c1は不活型の酸化型Vit.Kを活性型の
還元型Vit.Kに変換する)
 warfarinは,VKOR c1を阻害することで活性型Vit.Kを減
らす.すると,各凝固因子はもはやカルボキシル化されず不活性と
なる.
 投与12時間後で,凝固活性は半減.24時間後に正常の
20%にまで低下する. 投与中止後1-3日で正常凝固能に復
帰する.
クマリン coumarin

45. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 ガラス試験管内では,約6分間で凝固する
 シリコン処理した容器では,1時間以上凝固し
ない. 内因性凝固経路の主たる開始因子で
ある血小板,第XII因子の接触活性化を防ぐ
ため. 未処理のガラス容器は,接触による活性
化のために凝固が早まる.
体外での血液凝固予防1

46. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 heparin
人工心肺,人工透析
 calcium ion濃度を低下させる物質
 可溶性蓚酸化合物
蓚酸カルシウムの沈殿を起こし,カルシウムイオン濃度が低下するため
に凝固が阻止される.
 負に荷電したクエン酸イオン
sodium,ammonium,potassium citrate
 クエン酸イオンがカルシウムイオンと結合して,カルシウムイオンを減少させ凝
固を阻止する. 蓚酸は人体に有害だが,中等量のクエン酸は静注も可能.
肝で代謝される.
 クエン酸で抗凝固された500mlの血液を5分で輸血しても問題は起こらな
い.
 肝不全状態,ないし大量のクエン酸処理血液製剤を1分以内に輸注すると,
血中のカルシウムイオンが低下してテタニーを起こし,痙攣死に至るかもしれ
ない.
体外での血液凝固予防2

47. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
血液凝固検査

48. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 鋭利な針で指先,耳朶を刺すと,出血は1-6
分間持続する.
 時間は,傷の深さと,創部の充血度による.
 凝固因子の一つでも欠損していると延長しう
るが,血小板の不足でことに延長する.
出血時間

49. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 ガラス試験管に採った血液を30秒ごとに前
後に振って凝固の有無を確認する.
正常は6-10分間
複数の試験管を使用して精度を上げることが
できる.
 方法によりばらつきが大きく,ほとんどの病院で
は行われていない.
凝固時間

50. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血中のprothrombinの濃度を示す.
1. 採血した血液に蓚酸をいれ,prothrombinから
thrombinへの変化を防ぐ.
2. その血液に多量のCa++と組織因子を入れる.
3. 多量のCa++が蓚酸の効果を無効化し,組織因
子がprothrombin-to-thrombin反応を活
性化する(外因性経路の如く).
 凝固に要する時間がprothrombin time
 時間は,prothrombin濃度に依存
 正常prothrombin timeは約12秒
prothrombin time 1

51. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
prothrombin時間と濃度の関係

52. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 同一検体でも,組織因子の活性が異なったり,分
析機器が異なればprothrombin時間は,かなり
ばらつく.
 組織因子は,胎盤など人の組織から分離される
が,その処理毎に活性は異なる.
 international normalized ratio(INR)
INR=(PTtest/PTnormal)ISI
正常値:0.9-1.3
warfarin治療中なら2.0-3.0
prothrombin time 2

53. 37 Hemostasis and Blood Coagulation
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
37 止血と血液凝固