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32 diuretics and kidney diseases 14th

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O
Osamu Yamaguchi

Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Edition

Health & Medicine
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O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 32 利尿薬と腎疾患
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 殆どの利尿薬は,Naの再吸収を減らして,二次 的に尿量を増やしている. 他の溶質,K,Cl,Mg,CaもNa再吸収の影響を 受ける. ECFの容量を減らす目的が殆ど. 利尿薬の作用機序
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Na排泄とECF量 利尿薬治療 排泄量 摂取量 時間(日数) ナトリウム排泄,摂取量 (mEq/日) 細胞外液量 (Liters) 1,ECF量が減り,血圧,GFR が減少し,renin,Agn IIの 分泌が増加する. 2,これらの反応が,最終的に は利尿薬の慢性的利尿効 果を制する. 3,定状状態では,尿量と水 分摂取量は等量となり,血圧 低下,ECF量減少から高血 圧,浮腫が緩和される.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. クラス (例) 作用機序 尿細管の作用部位 浸透圧利尿薬 (mannitol) 尿細管内の浸透圧を上 昇して水,Naの再吸収を 阻止 主に近位尿細管 Loop利尿薬 (furosemide,bumeta nide) 管腔膜のNa+-K+Cl-共 輸送体を阻止 太い上行脚 サイアザイド利尿薬 (hydrochloro- thiazide,chlorthaidon e) 管腔膜のNa+-Cl-共輸 送体を阻止 遠位尿細管初期 (訳注;遠位直尿細管) 利尿薬のクラス,機序,作用部位
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. クラス (例) 作用機序 尿細管の 作用部位 炭酸脱水酵素阻害薬 (acetazolamide) H+分泌,HCO3 -再吸収阻 害,Na+再吸収減少 主に近位尿細管 Aldosterone拮抗薬 (spironolactone, eplerenone) 尿細管受容体のaldosterone 活性阻害,Na+再吸収減少,K+ 分泌減少 集合管 ナトリウムチャンネルブ ロッカー (triamterene,amilorid e) 管腔膜のNa+チャンネルにNa+ が入るのを阻止,Na+再吸収減 少,K+分泌減少 集合管 利尿薬のクラス,機序,作用部位
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. urea,mannitol,sucrose  糸球体毛細血管で濾過されるが,尿細管では容易に再吸 収されないため,尿細管内の浸透圧活性物質の濃度を著 明に上昇させる.  上昇した浸透圧が,水の再吸収を減らし,大量の尿細管液 が尿中に排泄される. 病的浸透圧利尿  高血糖時,再吸収しきれない糖(transport maximumを超 える糖)が尿細管内に流入した場合. 血糖が約250mg/dLを超えると,過剰分の糖の内のわずか した再吸収されず,浸透圧をあげて利尿作用を呈する コントロール不良の糖尿病の特徴の1つが,polyuria(多 尿,polydipsia(多飲). 浸透圧利尿薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.  furosemide, ethacrynic acid, bumetanide  太い上行脚で1Na,2Cl,1K共輸送体を阻止する.  大量の溶質がnephronの遠位側に移動して浸透圧を上昇,水 の再吸収を妨げる.  Henleループから腎髄質間質へのイオンの再吸収を減らし,対向 流増幅系を破綻させ,髄質間質液の浸透圧を下げる.  尿の希釈力障害 Na,Clの再吸収を阻害するため,これらのイオンが尿と共に排泄さ れるため.  尿の濃縮力障害 髄質間質液のこれらのイオン濃度,浸透圧が低下し水の再吸収 が減少し,最大濃縮力が大きく減退する.  これら複数の理由により,糸球体で濾過液の20-30%が尿に排泄 される. 数分間は,通常の25倍まで尿量が増加しうる. Loop利尿薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium cotransporter (NKCC2) 尿細管 細胞 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 傍細胞 拡散 ループ利尿薬 • 基底外側膜のNa+- K+ ATPaseポンプが, 細胞内のNa+濃度を 低く維持し陰性の電 位を確保. • 尿細管腔膜にある 1-sodium, 2- chloride, 1- potassium 共輸送 体が,Naの拡散時の 位置エネルギーの放出 を利用してこれらのイオ ンを再吸収.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium cotransporter (NKCC2) 尿細管 細胞 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 傍細胞 拡散 ループ利尿薬 強力な利尿薬 • furosemide, • ethacrynic acid, • bumetanide などは,NKCC2共輸送 体の活性を阻害.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. サイアザイド由来利尿薬,chlorothiazide(ヒド ロクロロチアジド®) 初期遠位尿細管で,Na+-Cl-共輸送体を阻害 条件が良いと,糸球体濾過液の5~10%を尿に 排泄. 通常遠位尿細管から再吸収されるNa+の量 に匹敵. サイアザイド系利尿薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遠位尿細管とサイアザイド系利尿薬 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 サイアザイド系利尿薬 • サイアザイド系 の利尿薬は, 高血圧,心不 全の治療薬と して広く用いら れているが,作 用部位 は,Na+-Cl- 共輸送体の抑 制.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. acetazolamide(ダイアモックス®) 尿細管におけるHCO3 -再吸収に必須な炭酸脱水 酵素を阻害. 作用部位は,炭酸脱水酵素が最も潤沢に存在する近 位尿細管.(他に集合尿細管の間在細胞にも存在). 近位尿細管のH+分泌,HCO3 -再吸収は,Na+-H-対向 輸送によるNa再吸収と共役しているため, HCO3 -の再 吸収減少は,Na+再吸収も減らす. HCO3 -,Na+があ尿細管内に滞留するため浸透圧を上 昇させ尿量が増加 HCO3 -を喪失する分,acidosisに傾くのが欠点. 炭酸脱水酵素阻害薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 拡散したCO2と水から炭酸を合成,HCO3 -とH+に解離 腎 間質液 尿細管 管腔 尿細管細胞 炭酸 脱水酵素 近位尿細管,太い上行脚,初期遠位尿細管の上皮細胞 1),H+分泌過程 は,CO2が尿細管 細胞に拡散するか、 尿細管上皮細胞 の代謝によって形 成されるときに始 まる. 2),炭酸脱水酵 素の下で、CO2は H2Oと結合して H2CO3を形成し、 HCO3 -とH+に解 離する.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. spironolactone(アルダクトンA®) eplerenone (セララ®) 集合尿細管,集合管の上皮細胞のaldosterone 受容体結合部位で競合 Na+再吸収,K+分泌を減少 Na+が尿細管内に滞留して浸透圧を上げ尿量を増加 aldosteroneのK+分泌作用も阻害するためK+排泄量 低下 K+を細胞内からECFへ移動→K濃度上昇 カリウム保持性利尿薬(他の多くの利尿薬はK喪失性) 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬とNa+チャンネル阻害薬 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 鉱質コルチコイド 受容体拮抗薬 Na+チャンネル阻害薬 • 後期遠位尿細管およ び皮質集合尿細管 の主細胞 • 鉱質コルチコイド受 容体拮抗薬 Na+-K+ ATP ase作用を抑制 spironolactone (訳注:アルダクトン®) eplerenose (訳注:セララ®) • Na+チャンネル阻害 薬 amiloride triamterene (訳注:トリテレン®) • いずれもカリウム保 持性利尿薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. amiloride, triamterene 集合尿細管でのNa+再吸収,K+分泌を阻害 管腔面のNaチャンネルにNaが入るのを直接阻害 する. 基底外側膜のNa輸送を減少し,Na+-K+ ATAase ポンプの活性を低下. K+の細胞内移送を低下させ,尿細管内への分泌も低 下. このため,本剤もカリウム保持性利尿薬で,尿内の K+排泄を減少する Naチャンネル阻害薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬とNa+チャンネル阻害薬 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 鉱質コルチコイド 受容体拮抗薬 Na+チャンネル阻害薬 • 後期遠位尿細管およ び皮質集合尿細管 の主細胞 • 鉱質コルチコイド受 容体拮抗薬 Na+-K+ ATP ase作用を抑制 spironolactone (訳注:アルダクトン®) eplerenose (訳注:セララ®) • Na+チャンネル阻害 薬 amiloride triamterene (訳注:トリテレン®) • いずれもカリウム保 持性利尿薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎疾患 , , . 2018 , 14% ,3 , .
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 急性腎傷害acute kidney injury(AKI) 数日以内の急な腎機能の喪失 “急性腎不全acute renal failure”は,急に腎機 能が完全に停止して透析のような腎代替療法を要 する傍な急性腎傷害のためにとっておく. AKIも,症例によっては腎機能がほぼ正常に回復す る. 2. 慢性腎疾患chronic kidney disease(CKD)  機能しないネフロンが次第に増加して,進行性に 腎機能を低下させる. 重症腎疾患の二つの種類
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 急性腎傷害 Acute Kidney Injury
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 腎前性AKI:腎への血液供給減少 心不全,循環血液量減少 2. 腎内性AKI:腎臓自体の異常 腎血管,糸球体,尿細管の異常 3. 腎後性AKI:腎杯から膀胱の出口までの閉塞  カルシウム,尿酸,シスチンなどの沈着による結石  敗血症性AKIでは,腎前性(血圧低下)と腎内性 (血管内皮細胞傷害,尿細管傷害)が同時に起き ている可能性. AKIは,大きく三種類に分類される
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎は,通常約1100mL/分,心拍出量の約 20~25%に相当する潤沢な血流がある. 体液の量と溶質の濃度調節を効率良く行うために, 糸球体濾過量を高く維持する目的で十分な血漿 を提供するのが主たる目的 腎血流量減少は,GFR減少から,水,溶質の尿中排 泄量を減少する. 急に腎血流量を減らす事象は,乏尿をきたす. 水と溶質の体内貯留の原因. 急激な血流減少が著明になると無尿となる. 腎前性AKI
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎血流量が,正常の約20~25%を下回らなければ,腎細 胞傷害がおこる以前に血流が復活することによりAKIは 回復しうる.  他の臓器と比較すると,腎は,より大きな血流減少に耐えうる. 腎血流量が減少すると,糸球体濾過量が減少し,NaClの 濾過も減少する. 再吸収すべきNaClが減少する分,エネルギー消費,酸素消 費が減少する. GFRがゼロに近づくと,腎の酸素消費量は,尿細管がNaを 再吸収せずに生き続けるのに必要な量に近づく. 腎血流量が,この基本的必要量を下回る(通常量の 20~25%以下)と,腎細胞,ことに尿細管上皮細胞の壊死 に至る. 腎前性AKI
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎前性AKIの原因が是正されずに,虚血が数 時間以上に遷延すると,腎内性AKIに進展する. 腎血流の急激な減少は,入院患者のAKIのよ くある原因で,とくに重篤な外傷が持続する患 者で多い. 腎前性AKI
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 血管内容量減少 出血(例,外傷,手術,出産後,消化管出血) 下痢,嘔吐 熱傷 心不全 心筋梗塞 心臓弁膜症 末梢血管拡張による低血圧 アナフィラキシーショック 麻酔 敗血症,重症感染症 一次性腎血行動態異常 腎動脈狭窄,塞栓,腎動静脈の血栓 腎前性AKIの原因
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎臓自体が起源の異常で急に尿量が減少す る. 1. 糸球体毛細血管,その他の小血管の傷害 2. 腎尿細管上皮の傷害 3. 腎の間質の傷害  主体となる部位を表す分類で,腎臓の血管と尿 細管は相互依存しており,血管を傷害する病態は 尿細管も傷害し,その逆もあり得る. 腎内性AKI
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 小血管and/or糸球体傷害 血管炎(結節性多発動脈炎) コレステロール塞栓 悪性高熱 急性糸球体腎炎 尿細管上皮傷害(尿細管壊死) 虚血性急性尿細管壊死 毒素性急性尿細管壊死(例,重金属,ethylene glycol, 殺虫薬,毒キノコ,四塩化炭素中毒) 腎間質傷害 急性腎盂腎炎 急性アレルギー性間質性腎炎 腎内性AKIの原因
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 糸球体を損傷する異常な免疫反応が原因の腎内性 AKIの一型 本症の患者の95%は,A群β連鎖球菌(咽頭痛,扁桃炎, 皮膚軟部組織)感染の後1~3週間後に発症 数週後に,抗体と抗原との不溶性の免疫複合体が糸球 体の,特に基底膜部分に捕捉される.  免疫複合体の沈着により,内皮細胞と上皮細胞との間の血 管間膜細胞mesangial cellが増殖し,さらに大量のWBC が糸球体に捕捉される.  多くの糸球体が,この免疫反応により塞がれる一方,阻害さ れなかった糸球体は,透過性が過剰になり,濾液に蛋白や RBCを漏出する. 炎症は,約2週間で沈静化し,腎機能は正常化するが, CKDに進展する症例もある. 糸球体腎炎によるAKI
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 虚血が,尿細管細胞上皮への栄養,酸素の送 達を損ない,遷延すると,上皮細胞の損傷,破壊 が起こりうる. 尿細管細胞が脱落して,ネフロンを閉鎖し尿の排出 が無くなる. 腎血流が正常化しても,尿細管が詰まっていて,尿 排出が不可のことも. よくある原因は,循環系のショックに関連した腎 前性の原因. 重篤な腎虚血による急性尿細管壊死
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 尿細管上皮を傷害し,AKIの原因になり得る腎毒 性物質,薬剤は多い 四塩化炭素,重金属(水銀,鉛など),ethylene glycol(不凍液の主成分),殺虫剤,薬物(テトラサイクリ ンなど),シスプラチン 尿細管上皮に特異的毒作用を有し,細胞を壊死 させ基底膜から脱落して,尿細管を塞ぐ.ものによっ ては,基底膜をも破壊. 基底膜が正常であれば,新たな尿細管細胞が膜 上に再生されうるので,10~20日後には修復される. 毒素,薬剤による急性尿細管壊死
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 複数の下位尿路の異常が,尿路を塞ぎAKIとなり 得る. 一側腎の尿排泄が消失しても,反対側の腎の代 償により,体液バランスは維持される. 数時間以内に原因が解除されれば,腎機能は回 復する. 数日から数週持続する慢性閉塞では,不可逆性 の腎傷害を生じる. 1. 巨大な結石,凝血槐による両側の尿管,腎杯の閉塞. 2. 膀胱の閉塞 3. 尿道の閉塞 下位尿路の異常による腎後性AKI
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 水,代謝後の老廃物,電解質,ECFの蓄積 水,塩の過負荷 浮腫,高血圧 Kの過剰な蓄積 8mEq/L以上の高カリウム血症は致死的. H+排泄不充分 代謝性アシドーシス –致死的となることも –高カリウム血症を悪化 重篤症例では,無尿 AKIの生理学的影響
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 機能性ネフロンの不可逆性喪失が 慢性腎疾患に関与
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 少なくとも3ヶ月以上持続する腎障害,腎機能 減少 機能しているネフロンが,進行性かつ不可逆性 に大量に喪失して行くことと関係. 機能しているネフロンが正常よりすくなくとも70- 75%以上減少しないと明らかな臨床症状を呈 さない. 機能しているネフロン数が,正常の20~25%を下回 らなければ,電解質濃度,体液量が比較的正常に 維持される. 慢性腎疾患 chronic kidney disease,CKD
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 慢性腎不全CKDの原因 代謝障害 糖尿病 肥満 アミロイドーシス 高血圧 腎血管障害 動脈硬化 腎硬化症-高血圧 免疫学的障害 糸球体腎炎 結節性多発動脈炎 紅斑性狼瘡(SLE)
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 慢性腎不全CKDの原因 感染症 腎盂腎炎 結核 一次性尿細管障害 ネフロトキシン腎(細胞)毒素(鎮痛薬,重金属) 尿路閉塞 腎結石 前立腺肥大 尿路狭窄 先天障害 多発嚢胞 腎組織の先天欠損(腎低形成) 原因は,多彩だが結末は,いずれも機能ネフロンの減少.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 終末期腎疾患 end-stage renal disease (ESRD) 透析療法あるいは,腎移植を受けないと生存できない状 態まで機能ネフロンが減少している状態.  腎の大量切除の実験  当初は,残存ネフロンの順応機転により腎機能維持  GFR増加,血流量増加,尿量増加など  正確なメカニズムは不明 – 残存ネフロンの肥大,血管抵抗低下,尿細管の再吸 収能↑  数年以上経過すると,この順応機転が残存ネフロンの 特に糸球体を障害 終末期腎疾患に至るCKDの悪循環
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 残存ネフロンに対する進行性の傷害 血圧上昇や輸入細動脈の血管拡張などによる,残 存糸球体の圧の上昇,ないし伸展が関与 1. 細い細動脈や糸球体の圧が慢性的に上昇して 伸展すると,これらの血管を傷害,硬化(正常組織 と結合組織の置換) 2. この硬化は,最終的に糸球体を破壊. 3. 腎機能のさらなる低下 4. 残存ネフロンの,さらなる順応変化 5. ESRDに至る悪循環 終末期腎疾患に至るCKDの悪循環
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 原発性腎疾患からESRDに至る悪循環 残存ネフロンの 肥大, 血管拡張 ネフロン 数 糸球体 硬化症 血圧 上昇 原発性 腎疾患 糸球体 圧 and/or 濾過 この悪循環を絶つ最も 効果的な方法は, 血圧低下,糸球体の静 水圧低下 • ACE阻害薬 • Ang II 受容体拮抗 薬
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 原因 患者の割合(%) 糖尿病 45 高血圧 27 糸球体腎炎 8 多嚢胞腎 2 その他,不明 18 末期腎疾患の最も多い原因 1980年代初頭は,糸球体腎炎が最も多い原因だったが,近 年は,DMとHTで70%以上を占める.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. DM,HTの最も重要な危険因子 2型糖尿病は,肥満と深く関係 全ての型のDMの90%以上が肥満と関係 本態性高血圧の主要な原因 成人のHT進展リスクの65~75%を肥満が占める. 肥満は,DMやHTの原因となる他,すでに腎疾 患を有する患者の腎機能を悪化させる付加的 かつ相乗効果を有する可能性がある. 肥満
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 動脈硬化,atherosclerosis 大きな腎動脈の硬化により,進行性の血管狭窄 2. 線維性筋性過形成,fibromuscular hyperplasia ひとつ以上の大きな動脈の過形成で,血管閉塞の原 因になり得る. 3. 腎硬化症,nephrosclerosis より細い動脈,細動脈,糸球体の硬化性病変による. CKDの原因としての腎血管傷害
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 大きな動脈の硬化,過形成は,扁側性に起こる. 扁側性の腎機能消失 一方の腎動脈が狭窄し他方は正常でも,高血 圧の原因となり得る. two kidney Goldblatt hypertension 動脈硬化,過形成
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎疾患で,最多. 60歳以降で死亡した人の解剖で,約70%に認める. 細い小葉間動脈,輸入細動脈に発症. 血管の内膜を貫いて血漿が漏出することから発症 この漏出が,血管の中膜層にフィブリン様の沈着を来す. 血管壁の進行性肥厚 最終的には,血管の狭窄に至り,症例によっては閉塞. 腎の細い動脈には,側副血行路が存在しないため,閉 塞は,相当する数のネフロンの破壊につながり,腎の組 織が繊維組織に置き換わる. 硬化が,糸球体に起こった場合 →糸球体硬化症,glomerulosclerosis 良性腎硬化症, benign nephrosclerosis
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 30歳台以降の殆どの人で,ある程度の本症が 発症している. 40歳以降,10年ごとに機能しているネフロンが 10%づつ減少する. 糸球体と,機能しているネフロンの喪失は,進行性の 腎血流量減少,GFR減少として現れる. 基礎にHTやDMが無い健康人でさえ,80歳までに は血漿流量,GFRは,40~50%減少する. 腎硬化症,糸球体硬化症
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 加齢と機能している糸球体数の変化 年齢(歳) 糸球体(×10 6 )
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 頻度,重症度,いずれもHT,DMを合併すると著 明に悪化する. 良性と言いながら,HTを合併すると急速に進行する 悪性腎硬化症となりうる. 悪性腎硬化症の組織学的特徴 細動脈の大量のフィブリン様沈着 血管の進行性肥厚 当該ネフロンの高度の虚血 原因は不明だが,同年齢,同程度のHTないしDMが ある人でも白人より黒人に悪性腎硬化症,重症糸 球体硬化症が多い. 腎硬化症,糸球体硬化症
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一次性疾患の場合も,SLEのような全身疾患に二次性 に発症する場合もある.  急性糸球体腎炎と異なり,溶連菌の関与は希. 1. 抗原抗体複合体が糸球体膜に沈着して発症 2. 複合体の蓄積から炎症を惹起 3. 進行性の膜の肥厚 4. 最終的には,繊維組織の浸潤 疾患後期には,糸球体毛細血管濾過係数が大きく減少  糸球体の房の濾過毛細血管数の減少が一因  糸球体膜の肥厚が一因 最終段階では,多くの糸球体が線維性組織に置換され 濾過不能となる. 慢性糸球体腎炎
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一次性,二次性が存在 血管,糸球体,尿細管の損傷から個々のネフロンが 破壊されて発症 毒素,薬剤,細菌感染による直接的間質損傷 腎盂腎炎  細菌感染による間質の傷害  Escherichia coli感染  便による尿路の汚染が原因  菌の腎臓への到達経路 – 血行性 or 尿路上行性 間質性腎炎ｰ腎盂腎炎
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 膀胱が,菌を洗い流せない状況 1. 完全に排尿しきれないで,尿が残る場合. 2. 排出路の閉塞  菌が,膀胱内に増殖して膀胱炎を発症  vesicoureteral reflex,膀胱尿管逆流  排尿時に,膀胱壁が尿管を締め付けて腎臓への逆流 を防ぐ機構が,機能しない場合.  菌が,腎杯,腎髄質に到達し腎盂腎炎を発症  腎盂腎炎は,腎髄質から発症  対向流増幅系が犯されて,尿の濃縮力を傷害  進行すると,髄質のみに収まらず腎全体を傷害 し,CKDに進展 間質性腎炎ｰ腎盂腎炎
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 大量の血漿蛋白が尿に漏出 通常,何らかのCKDを合併している 糸球体膜の透過性亢進が主因 1. 慢性糸球体腎炎 2. アミロイドーシス 糸球体の基底膜を傷害 3. minimal-change nephrotic syndrome  異常な免疫反応から,T-cellによるサイトカインの分泌が 増加して,podocyteを損傷し,albuminのような低分子 量蛋白の透過性が増す.  2-6歳の小児に,しばしば認められる. – 尿中蛋白量 40g/日にもおよび,患児の血漿蛋白濃度 が2g/dL以下となり,膠質浸透圧が正常の28mmHgか ら10mmHgまで低下,間質の著明な浮腫を生じる. ネフローゼ症候群
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 機能しているネフロンの減少は,残存ネフロンの 水,溶質排泄の増量を要する. 機能しているネフロン数の減少が,75~80%まで に留まる患者では,正常量の水,電解質を排泄 可能で,体内の貯留は認めない. ネフロン数が,さらに減少すると水と電解質の貯留 が起こる. ネフロン数が,正常の5~10%まで減少すると通常死 に至る. CKDのネフロン機能
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 電解質とは対照的に,多くの代謝産物,たとえば urea, creatinineなどは,破壊されたネフロンの 数に比例して蓄積する. urea, creatinineなどの排泄は, 糸球体濾過に大 きく依存しており,電解質のように活発な再吸収を 受けないため. 例)creatinineの濾過量 =GFR×血漿creatinine濃度 =creatinine 排泄量 CKDのネフロン機能
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 血漿creatinine 濃度 (mg/dL) creatinine産生と 腎排泄量(g/日) GFRの減少とcreatinine 濃度,排泄量の変化 GFRが半減する と,creatinineの排泄量(赤 の実線)が一過性に減少する が,血漿creatinine濃度が 増加して,その排泄量が増え るため,creatinineの産生量 (赤の点線,一定)とのバラン スがとれるようになる.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. リン酸,尿酸,H+などは,GFRが20~30%以下に なるまでは正常範囲に維持される. GFRがさらに減少すると,これらの物質の濃度 が上昇するが,GFRの減少とは比例しない. その他の溶質の,CKD時の順応パターン
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • urea, creatinineなどは,破壊されたネフロン の数に比例して蓄積する. • urea, creatinineなどの排泄は, 糸球体濾 過に大きく依存しており,電解質のように活発 な再吸収を受けないため.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • リン酸,尿酸,H+などは,GFRが 20~30%以下になるまでは正常範 囲に維持される(Bの範囲). • GFRがさらに減少すると,これらの 物質の濃度が上昇するが,GFRの 減少とは比例しない.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • 血漿濃度が,比較的維持されるのは, 糸球体で濾過される量がしだいに増 加し,尿細管での再吸収が減少ない し,症例によっては尿細管からの分泌 が増すため.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • Na,Clの場合は,GFRが著明に減少 しても,事実上一定に保たれる. • 尿細管からの再吸収が減少するため に達成されている.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 正常 ネフロン75%喪失 ネフロン数 2,000,000 500,000 全糸球体濾過量 (GFR;mL/分) 125 40 単一ネフロンGFR (nL/分) 62.5 80 全ネフロン排泄量 (mL/min) 1.5 1.5 単一ネフロン排泄量 (nL/分) 0.75 3.0 腎全体と1ネフロンあたりの排泄量 ネフロンが75%喪失すると,残存単一ネフロンは,正常の4倍 (3.0/0.75)の排泄を要する.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. ネフロン数が75%減少すると,残存単一ネフロン は,正常時の4倍量の排泄をする必要がある. 順応機序 血管肥大による血流量の増加 糸球体の肥大によるGFRの増量 血管が拡張する方向への機能的変化 尿細管での再吸収の減少 残存ネフロンによる順応
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 残存ネフロンで,尿細管液流速が速くなり,尿を 濃縮,希釈する能力が失われる. 濃縮障害 1. 流速が速く,集合管での水の再吸収を妨げる. 2. Henleループ,集合管での流速が速く,髄質間質 の液を濃縮する対向流増幅系の機能を妨げる. 希釈障害 1. Henleループの速い流れ,ureaなどの溶質の負 荷量の増量により濃度が上昇し,希釈が傷害さ れる. 等張尿 濃縮,希釈能の喪失
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 機能ネフロンの減少と等張尿の出現 両側腎のネフロン数 尿比重 最大 最小 等張尿 糸球体濾過液比重
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. CKDの体液対する影響 1. 水と食事の摂取量 2. 腎不全の程度 重要な影響 1. 水,塩の貯留による全身浮腫 2. 代謝による酸性物質の除去不可によるアシドーシス. 3. 非蛋白窒素の上昇  urea, creatinine,uric acid 4. 他の腎排泄物質の濃度上昇 1. フェノール,リン酸,リン酸,カリウム,グアニジン塩基 体液に対する腎不全の影響ｰ尿毒症
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎不全が,ECF構成成分に及ぼす影響 NPN:非蛋白性窒素
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 非蛋白性窒素 urea, uric acid, creatinine,その他 蛋白代謝の終末産物 腎機能が廃絶すると,ureaなどの非蛋白性窒 素の濃度は,1-2週間で10倍にまで上昇. CKDでは,GFRの低下と比例して非蛋白物質 の濃度が上昇 非蛋白物質 urea, creatinineの濃度測定 が,CKD重症度の評価上,極めて重要 尿素,その他の非蛋白性窒素の増加
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 代謝により,通常約50-80mmol/日の酸を産生. 腎不全時には,酸が体液に蓄積 通常,体液の緩衝システムは,500から 1000mmolの酸を緩衝可能で,致死的H+の 上昇から防いでいる. 骨に由来するリン酸化合物も,さらに数千 mmolのH+を緩衝可能 ただし,この緩衝系が枯渇すると,pHは激烈に 低下し,約6.8を下回れば昏睡から死に至る. CKD時のアシドーシス
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. CKDでは,殆ど全ての人で貧血がおこる. 腎によるerythropoietinの分泌減少が原因. erythropoietinは,骨髄を刺激してRBCの産生を 促す. 1989年以来,遺伝子組み換えの erythropoietinが利用可能になり,慢性腎不 全患者の貧血治療に供されている. erythropoietin分泌減少による貧血
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Vit.Dが,始めに肝で,次に腎臓で,1,23- dihydroxycholecalciferolに変換されると,消化 管からのカルシウム吸収を促進する. 腎障害は,活性化Vit.Dの血中濃度を減少し,カル シウムの吸収を減少する. GFRの減少から血清リン酸イオン濃度が上昇 血漿内でリン酸イオンとCa2+との結合を促進 血漿Ca2+の低下から,副甲状腺ホルモンの分泌を 刺激 2次的副甲状腺機能亢進が,骨からのカルシウム 放出を刺激し,骨の無機質成分脱落を惹き起こす. CKD時の骨軟化症 osteomalacia
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 高血圧は,糸球体と腎の血管を傷害し,ESRD の主要な原因. 腎機能の以上が,高血圧の原因ともなり得る. 悪循環 腎傷害から血圧上昇 高血圧が腎臓を傷害 さらに血圧上昇 最終的なESRD 腎疾患によっては,HTとならない場合も存在 高血圧と腎疾患
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GFR減少,尿細管再吸収増加する腎疾患は, 殆ど間違いなく,様々な程度に高血圧を招来. 1. 腎血管抵抗上昇 腎血流量,GFRを減少.腎動脈狭窄による高血圧. 2. 糸球体毛細血管濾過恒数の低下. 慢性糸球体腎炎で炎症による糸球体毛細血管膜 のの肥厚による濾過恒数の低下 3. 尿細管からの過剰な再吸収. 過剰なaldosterone分泌により皮質集合尿細管か らのNa再吸収増加による高血圧 Na,水の排泄を減らす腎疾患はHTを誘導
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一度HTを生じると,圧Na利尿,圧利尿の結果腎の Na,水の排泄は正常化する. →摂取と排泄のバランスは,再び均衡する.  腎血管抵抗の上昇,糸球体毛細血管恒数の低 下の際も,血圧が上昇した後はGFRは,ほぼ正常 にもどる.  尿細管再吸収増加による血圧上昇後も,当初の 尿量減少から増加に転じて正常化する.  血圧上昇後に,水とNaの排泄が正常化することは, 圧Na利尿,圧利尿により血圧がより高い圧にリ セットされる事を意味している. Na,水の排泄を減らす腎疾患はHTを誘導
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎の一部が虚血となり,他は虚血が無い場合 例,扁側性の高度の腎動脈狭窄 虚血側からreninが大量に分泌される. reninが,ang IIの産生を増し,HTを来す. 1. 虚血腎組織が,正常より少ない量の水,塩を排泄 2. 虚血部分がreninの分泌を増し,結果としてAng II形成が増加し,非虚血腎に影響して塩,水の保 持を続ける. 3. 過剰な塩,水がHTを惹き起こす 斑紋状病変からのrenin分泌によるHT
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一側ないし両側腎が,斑紋状に損傷 例,動脈硬化,血管損傷 1. 虚血のネフロンは,水と塩の排泄が減少し,大量の reninを分泌し,Ang II産生を促す. 2. Ang IIの高い濃度は,周囲の正常に水,塩を排泄 しているネフロンを傷害. 3. 結果としてHTを惹起し,全体の塩と水の排泄を維 持 斑紋状病変からのrenin分泌によるHT
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一側腎全体と,他側腎の一部の喪失など,大量 の数のネフロン全体が失われた場合. 殆どCKDとなる. 残存ネフロンが正常で,塩分摂取量が過剰でなけ れば,著明な高血圧を来さない可能性がある. 血圧がわずかに上昇しただけでも,GFRが上昇し, 残存ネフロンの尿細管でのNaの再吸収を減少す るため,水,塩の排泄が促進される. 大量の塩分摂取などの追加ストレスがかかると重 度の高血圧になる可能性がある. 血圧上昇により, 水と塩分の摂取と排泄の均衡が保たれる. 全ネフロンを消失するがHTを来さない腎疾患
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GFRを増加,ないし尿細管の再吸収減少 →水,塩の排泄能力を高める 塩,水分を保持する神経,内分泌信号を阻止す る薬剤 βブロッカー,ARB,ACE阻害薬 腎の血管を拡張してGFRを増加する薬剤 Caチャンネルブロッカー 尿細管での再吸収を直接阻害する利尿薬 高血圧の効果的治療
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 尿細管上皮の輸送蛋白は,個々の遺伝子に反 応して形成されている. 遺伝子の発現が,欠損していたり異常な場合は, 尿細管上皮の物質輸送に異常が生じる. 多くの遺伝的尿細管障害が,膜を介した物質 の異常な輸送を生じる. 毒素,虚血による上皮細胞の損傷も,重要な腎 尿細管障害を惹起する. 特異的な尿細管障害
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 血糖は正常濃度なのに,尿細管の糖再吸収機 構が障害されている. 大量の糖が,尿中に排泄 糖尿病でも,尿に糖が排泄されるため,比較的良性 な腎性糖尿との鑑別が重要 腎性糖尿
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. いくつかのアミノ酸は,再吸収のための相互輸送シ ステムを共有している. 全身性アミノ酸尿症 全てのアミノ酸の再吸収能が欠落 特発性シスチン尿症 大量のシスチンが再吸収される,尿中に晶出して尿路 結石の原因になる. グリシン尿症 グリシンが再吸収されない. βアミノイソ酪酸尿症 人工の5%に発症. 明らかな問題となる臨床症状はな い. アミノ酸尿症
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 体内のリン酸イオンが,非常に低下した場合に, 尿細管が充分な量のリン酸イオンを再吸収で きない状態 ECFのリン酸イオン濃度は,広い範囲で変動可能 なイオンのため,通常は臨床症状を呈さない. ⾧期にわたると,骨の石灰化が減少し, ricket くる病を生じる. Vit.D治療に抵抗性のくる病 腎性低リン酸血症
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 尿細管が,適切な量のH+を分泌できない状態 大量のNaHCHO3が尿中に喪失. 持続性代謝性アシドーシス 遺伝的疾患ないし尿細管の広範な傷害による. 腎尿細管性アシドーシス
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎尿細管が,ADHに反応しない状態 大量の希釈尿が排泄される. 充分な飲水がなされれば,重篤にはならない. 充分な飲水ができなければ,急速に脱水に陥る. 腎性尿崩症
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 事実上全てのアミノ酸,糖,リン酸イオンの尿中排 泄が,増加する.加えて 1. NaHCO3再吸収障害から代謝性アシドーシス 2. K,Caの排泄量増加 3. 腎性尿崩症 原因は,複数.尿細管細胞が,様々な物質を輸送 できない状態. 1. 遺伝的素因 2. 毒素,薬剤 3. 虚血などによる尿細管傷害  近位尿細管は,多くの薬剤,毒素を再吸収,分泌す る部位なので本症の影響を受けやすい. Fanconi症候群
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 突然変異による希な疾患. 太い上行脚の  1Na2Cl1K共輸送体の機能障害  尿細管腔面の膜のKチャンネルの欠損  基底外側膜のClチャンネルの欠損 通常,常染色体劣性遺伝による少なくとも5つの変異が 報告されている. 水,Na,Cl,K,Caの排泄増加 軽い脱水により,renin-angiotensin-aldosterone系 が賦活される. K+,H+排泄増加から低K血症,代謝性アルカローシス. Bartter症候群
28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 太い上行脚 Henleループの 太い上行脚 Henleループの 太い上行脚 低い 浸透圧 低い 浸透圧 Henleループの 太い上行脚 低い 浸透圧 • 濾過負荷の約25%を再吸収 • H+を分泌 • 水をほとんど透過しないため,遠位になるほど希釈状態となる.
28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium cotransporter (NKCC2) 尿細管 細胞 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 傍細胞 拡散 ループ利尿薬 • 基底外側膜のNa+- K+ ATPaseポンプが, 細胞内のNa+濃度を 低く維持し陰性の電 位を確保. • 尿細管腔膜にある 1-sodium, 2- chloride, 1- potassium 共輸送 体が,Naの拡散時の 位置エネルギーの放出 を利用してこれらのイオ ンを再吸収.
28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遠位尿細管のサイアザイド感受性Na-Cl共輸送 体障害を呈する常染色体劣性遺伝. Batter症候群の患者と似る 塩,水の喪失 軽い脱水 renin-angiotensin-aldosterone系の賦活 Batter症候群より,症状は軽度 治療は,尿細管機能を正常化することは,できないた め,NaCl,Kの補充が主体. 低カリウム血症に対しては,NSAIDsによる Prostaglandin合成の阻止とspironolactoneのよう なaldosterone拮抗薬が有効? Gitelman症候群
28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遠位尿細管,集合尿細管のamioride感受性 上皮Naチャンネル(ENaC)の様々な変異を呈 する希な常染色体優生遺伝疾患 ENaCの過剰な活性化により,Na,水の再吸収増 加,高血圧,代謝性アルカローシス(primary aldosteronismに似る) Na貯留,renin分泌減少,Ang IIレベル低下から副 腎によるaldosterone分泌が低下. 利尿薬amiorideにより過剰なENaCの活性を阻 止することで治療可能. Liddle症候群
28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 米国では,70万人がESRD治療を受けている. 米国では,約19,000例/年の腎移植がなされて いるが,10万人以上が待機中. 移植を受けた患者は,透析治療を受けてる患 者より寿命が⾧く,健康上の問題も少ない. 透析にかかわる免疫抑制剤 急性期の拒否反応を予防する上で,全員に必要. 感染,悪性腫瘍リスクを上昇させるが,時間と共に 使用量を減量することによりリスクが大きく軽減. 腎移植
28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 全米で,47万5千人が透析中 透析は,ある種のAKIでは,腎機能が回復する までの間使用されもいる. 透析は,腎機能の全てを代償できないので,透 析患者は,通常,かなりの障害を受け続ける. 人工透析
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 半透膜 血流 透析 液流 水 老廃物 新鮮透析液 恒温槽 使用済み 透析液 透析液 出口 透析液 入り口 透析膜 気胞 トラップ 人工腎臓による 透析の原理 透析膜を介した溶質の移動 の速度は,以下に依存 1)2つの溶液の濃度勾配 2)膜の,溶質に対する透過性 3)膜の表面積 4)透析液と血液との接触時 間
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 半透膜 血流 透析 液流 水 老廃物 新鮮透析液 恒温槽 使用済み 透析液 透析液 出口 透析液 入り口 透析膜 気胞 トラップ 人工腎臓による 透析の原理 ある時間に,人工腎臓内に ある血液は500mL以下で, 流量は数百mL/分,拡散面 積は0.6~2.5m2. 抗凝固目的に,入り口から 少量のヘパリンを混入. 拡散に加えて,静水圧をか けてbulk flow, 血液濾過 による液と溶質の移動も行っ ている.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 成分 正常血漿 透析液 尿毒症の血漿 電解質(mEq/L) Na+ 145 133 142 K+ 5 1.0 7 Ca2+ 3 3.0 2 Mg2+ 1.5 1.5 1.5 Cl- 107 105 107 HCO3 - 24 35.7 14 Lactate- 1.2 1.2 1.2 HPO4 - 3 0 9 Urate- 0.3 0 2 Sulfate2- 0.5 0 3 非電解質 糖 100 125 100 尿素 26 0 200 クレアチニン 1 0 6 透析液の組成 リン酸イオン,尿素,尿 素イオン,硫酸イオン,ク レアチニンは尿毒症で高 値だが,透析液中ではい ずれもゼロであることに 注意.
O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. ureaの浄化速度 人工腎 100~225mL/分 正常腎 70mL/分 人工腎の運転時間は, せいぜい4~6時間/日で3回/週 人工腎が,生体の正常腎にとってかわるには限 界がある. 人工透析では,腎臓のerythropoietin分泌能などを 代行できない点も留意が必要. 透析効率
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  • 2. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 32 利尿薬と腎疾患
  • 3. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 殆どの利尿薬は,Naの再吸収を減らして,二次 的に尿量を増やしている. 他の溶質,K,Cl,Mg,CaもNa再吸収の影響を 受ける. ECFの容量を減らす目的が殆ど. 利尿薬の作用機序
  • 4. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Na排泄とECF量 利尿薬治療 排泄量 摂取量 時間(日数) ナトリウム排泄,摂取量 (mEq/日) 細胞外液量 (Liters) 1,ECF量が減り,血圧,GFR が減少し,renin,Agn IIの 分泌が増加する. 2,これらの反応が,最終的に は利尿薬の慢性的利尿効 果を制する. 3,定状状態では,尿量と水 分摂取量は等量となり,血圧 低下,ECF量減少から高血 圧,浮腫が緩和される.
  • 5. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. クラス (例) 作用機序 尿細管の作用部位 浸透圧利尿薬 (mannitol) 尿細管内の浸透圧を上 昇して水,Naの再吸収を 阻止 主に近位尿細管 Loop利尿薬 (furosemide,bumeta nide) 管腔膜のNa+-K+Cl-共 輸送体を阻止 太い上行脚 サイアザイド利尿薬 (hydrochloro- thiazide,chlorthaidon e) 管腔膜のNa+-Cl-共輸 送体を阻止 遠位尿細管初期 (訳注;遠位直尿細管) 利尿薬のクラス,機序,作用部位
  • 6. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. クラス (例) 作用機序 尿細管の 作用部位 炭酸脱水酵素阻害薬 (acetazolamide) H+分泌,HCO3 -再吸収阻 害,Na+再吸収減少 主に近位尿細管 Aldosterone拮抗薬 (spironolactone, eplerenone) 尿細管受容体のaldosterone 活性阻害,Na+再吸収減少,K+ 分泌減少 集合管 ナトリウムチャンネルブ ロッカー (triamterene,amilorid e) 管腔膜のNa+チャンネルにNa+ が入るのを阻止,Na+再吸収減 少,K+分泌減少 集合管 利尿薬のクラス,機序,作用部位
  • 7. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. urea,mannitol,sucrose  糸球体毛細血管で濾過されるが,尿細管では容易に再吸 収されないため,尿細管内の浸透圧活性物質の濃度を著 明に上昇させる.  上昇した浸透圧が,水の再吸収を減らし,大量の尿細管液 が尿中に排泄される. 病的浸透圧利尿  高血糖時,再吸収しきれない糖(transport maximumを超 える糖)が尿細管内に流入した場合. 血糖が約250mg/dLを超えると,過剰分の糖の内のわずか した再吸収されず,浸透圧をあげて利尿作用を呈する コントロール不良の糖尿病の特徴の1つが,polyuria(多 尿,polydipsia(多飲). 浸透圧利尿薬
  • 8. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed.  furosemide, ethacrynic acid, bumetanide  太い上行脚で1Na,2Cl,1K共輸送体を阻止する.  大量の溶質がnephronの遠位側に移動して浸透圧を上昇,水 の再吸収を妨げる.  Henleループから腎髄質間質へのイオンの再吸収を減らし,対向 流増幅系を破綻させ,髄質間質液の浸透圧を下げる.  尿の希釈力障害 Na,Clの再吸収を阻害するため,これらのイオンが尿と共に排泄さ れるため.  尿の濃縮力障害 髄質間質液のこれらのイオン濃度,浸透圧が低下し水の再吸収 が減少し,最大濃縮力が大きく減退する.  これら複数の理由により,糸球体で濾過液の20-30%が尿に排泄 される. 数分間は,通常の25倍まで尿量が増加しうる. Loop利尿薬
  • 9. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium cotransporter (NKCC2) 尿細管 細胞 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 傍細胞 拡散 ループ利尿薬 • 基底外側膜のNa+- K+ ATPaseポンプが, 細胞内のNa+濃度を 低く維持し陰性の電 位を確保. • 尿細管腔膜にある 1-sodium, 2- chloride, 1- potassium 共輸送 体が,Naの拡散時の 位置エネルギーの放出 を利用してこれらのイオ ンを再吸収.
  • 10. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium cotransporter (NKCC2) 尿細管 細胞 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 傍細胞 拡散 ループ利尿薬 強力な利尿薬 • furosemide, • ethacrynic acid, • bumetanide などは,NKCC2共輸送 体の活性を阻害.
  • 11. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. サイアザイド由来利尿薬,chlorothiazide(ヒド ロクロロチアジド®) 初期遠位尿細管で,Na+-Cl-共輸送体を阻害 条件が良いと,糸球体濾過液の5~10%を尿に 排泄. 通常遠位尿細管から再吸収されるNa+の量 に匹敵. サイアザイド系利尿薬
  • 12. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遠位尿細管とサイアザイド系利尿薬 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 サイアザイド系利尿薬 • サイアザイド系 の利尿薬は, 高血圧,心不 全の治療薬と して広く用いら れているが,作 用部位 は,Na+-Cl- 共輸送体の抑 制.
  • 13. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. acetazolamide(ダイアモックス®) 尿細管におけるHCO3 -再吸収に必須な炭酸脱水 酵素を阻害. 作用部位は,炭酸脱水酵素が最も潤沢に存在する近 位尿細管.(他に集合尿細管の間在細胞にも存在). 近位尿細管のH+分泌,HCO3 -再吸収は,Na+-H-対向 輸送によるNa再吸収と共役しているため, HCO3 -の再 吸収減少は,Na+再吸収も減らす. HCO3 -,Na+があ尿細管内に滞留するため浸透圧を上 昇させ尿量が増加 HCO3 -を喪失する分,acidosisに傾くのが欠点. 炭酸脱水酵素阻害薬
  • 14. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 拡散したCO2と水から炭酸を合成,HCO3 -とH+に解離 腎 間質液 尿細管 管腔 尿細管細胞 炭酸 脱水酵素 近位尿細管,太い上行脚,初期遠位尿細管の上皮細胞 1),H+分泌過程 は,CO2が尿細管 細胞に拡散するか、 尿細管上皮細胞 の代謝によって形 成されるときに始 まる. 2),炭酸脱水酵 素の下で、CO2は H2Oと結合して H2CO3を形成し、 HCO3 -とH+に解 離する.
  • 15. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. spironolactone(アルダクトンA®) eplerenone (セララ®) 集合尿細管,集合管の上皮細胞のaldosterone 受容体結合部位で競合 Na+再吸収,K+分泌を減少 Na+が尿細管内に滞留して浸透圧を上げ尿量を増加 aldosteroneのK+分泌作用も阻害するためK+排泄量 低下 K+を細胞内からECFへ移動→K濃度上昇 カリウム保持性利尿薬(他の多くの利尿薬はK喪失性) 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬
  • 16. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬とNa+チャンネル阻害薬 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 鉱質コルチコイド 受容体拮抗薬 Na+チャンネル阻害薬 • 後期遠位尿細管およ び皮質集合尿細管 の主細胞 • 鉱質コルチコイド受 容体拮抗薬 Na+-K+ ATP ase作用を抑制 spironolactone (訳注:アルダクトン®) eplerenose (訳注:セララ®) • Na+チャンネル阻害 薬 amiloride triamterene (訳注:トリテレン®) • いずれもカリウム保 持性利尿薬
  • 17. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. amiloride, triamterene 集合尿細管でのNa+再吸収,K+分泌を阻害 管腔面のNaチャンネルにNaが入るのを直接阻害 する. 基底外側膜のNa輸送を減少し,Na+-K+ ATAase ポンプの活性を低下. K+の細胞内移送を低下させ,尿細管内への分泌も低 下. このため,本剤もカリウム保持性利尿薬で,尿内の K+排泄を減少する Naチャンネル阻害薬
  • 18. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬とNa+チャンネル阻害薬 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 鉱質コルチコイド 受容体拮抗薬 Na+チャンネル阻害薬 • 後期遠位尿細管およ び皮質集合尿細管 の主細胞 • 鉱質コルチコイド受 容体拮抗薬 Na+-K+ ATP ase作用を抑制 spironolactone (訳注:アルダクトン®) eplerenose (訳注:セララ®) • Na+チャンネル阻害 薬 amiloride triamterene (訳注:トリテレン®) • いずれもカリウム保 持性利尿薬
  • 19. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎疾患 , , . 2018 , 14% ,3 , .
  • 20. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 急性腎傷害acute kidney injury(AKI) 数日以内の急な腎機能の喪失 “急性腎不全acute renal failure”は,急に腎機 能が完全に停止して透析のような腎代替療法を要 する傍な急性腎傷害のためにとっておく. AKIも,症例によっては腎機能がほぼ正常に回復す る. 2. 慢性腎疾患chronic kidney disease(CKD)  機能しないネフロンが次第に増加して,進行性に 腎機能を低下させる. 重症腎疾患の二つの種類
  • 21. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 急性腎傷害 Acute Kidney Injury
  • 22. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 腎前性AKI:腎への血液供給減少 心不全,循環血液量減少 2. 腎内性AKI:腎臓自体の異常 腎血管,糸球体,尿細管の異常 3. 腎後性AKI:腎杯から膀胱の出口までの閉塞  カルシウム,尿酸,シスチンなどの沈着による結石  敗血症性AKIでは,腎前性(血圧低下)と腎内性 (血管内皮細胞傷害,尿細管傷害)が同時に起き ている可能性. AKIは,大きく三種類に分類される
  • 23. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎は,通常約1100mL/分,心拍出量の約 20~25%に相当する潤沢な血流がある. 体液の量と溶質の濃度調節を効率良く行うために, 糸球体濾過量を高く維持する目的で十分な血漿 を提供するのが主たる目的 腎血流量減少は,GFR減少から,水,溶質の尿中排 泄量を減少する. 急に腎血流量を減らす事象は,乏尿をきたす. 水と溶質の体内貯留の原因. 急激な血流減少が著明になると無尿となる. 腎前性AKI
  • 24. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎血流量が,正常の約20~25%を下回らなければ,腎細 胞傷害がおこる以前に血流が復活することによりAKIは 回復しうる.  他の臓器と比較すると,腎は,より大きな血流減少に耐えうる. 腎血流量が減少すると,糸球体濾過量が減少し,NaClの 濾過も減少する. 再吸収すべきNaClが減少する分,エネルギー消費,酸素消 費が減少する. GFRがゼロに近づくと,腎の酸素消費量は,尿細管がNaを 再吸収せずに生き続けるのに必要な量に近づく. 腎血流量が,この基本的必要量を下回る(通常量の 20~25%以下)と,腎細胞,ことに尿細管上皮細胞の壊死 に至る. 腎前性AKI
  • 25. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎前性AKIの原因が是正されずに,虚血が数 時間以上に遷延すると,腎内性AKIに進展する. 腎血流の急激な減少は,入院患者のAKIのよ くある原因で,とくに重篤な外傷が持続する患 者で多い. 腎前性AKI
  • 26. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 血管内容量減少 出血(例,外傷,手術,出産後,消化管出血) 下痢,嘔吐 熱傷 心不全 心筋梗塞 心臓弁膜症 末梢血管拡張による低血圧 アナフィラキシーショック 麻酔 敗血症,重症感染症 一次性腎血行動態異常 腎動脈狭窄,塞栓,腎動静脈の血栓 腎前性AKIの原因
  • 27. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎臓自体が起源の異常で急に尿量が減少す る. 1. 糸球体毛細血管,その他の小血管の傷害 2. 腎尿細管上皮の傷害 3. 腎の間質の傷害  主体となる部位を表す分類で,腎臓の血管と尿 細管は相互依存しており,血管を傷害する病態は 尿細管も傷害し,その逆もあり得る. 腎内性AKI
  • 28. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 小血管and/or糸球体傷害 血管炎(結節性多発動脈炎) コレステロール塞栓 悪性高熱 急性糸球体腎炎 尿細管上皮傷害(尿細管壊死) 虚血性急性尿細管壊死 毒素性急性尿細管壊死(例,重金属,ethylene glycol, 殺虫薬,毒キノコ,四塩化炭素中毒) 腎間質傷害 急性腎盂腎炎 急性アレルギー性間質性腎炎 腎内性AKIの原因
  • 29. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 糸球体を損傷する異常な免疫反応が原因の腎内性 AKIの一型 本症の患者の95%は,A群β連鎖球菌(咽頭痛,扁桃炎, 皮膚軟部組織)感染の後1~3週間後に発症 数週後に,抗体と抗原との不溶性の免疫複合体が糸球 体の,特に基底膜部分に捕捉される.  免疫複合体の沈着により,内皮細胞と上皮細胞との間の血 管間膜細胞mesangial cellが増殖し,さらに大量のWBC が糸球体に捕捉される.  多くの糸球体が,この免疫反応により塞がれる一方,阻害さ れなかった糸球体は,透過性が過剰になり,濾液に蛋白や RBCを漏出する. 炎症は,約2週間で沈静化し,腎機能は正常化するが, CKDに進展する症例もある. 糸球体腎炎によるAKI
  • 30. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 虚血が,尿細管細胞上皮への栄養,酸素の送 達を損ない,遷延すると,上皮細胞の損傷,破壊 が起こりうる. 尿細管細胞が脱落して,ネフロンを閉鎖し尿の排出 が無くなる. 腎血流が正常化しても,尿細管が詰まっていて,尿 排出が不可のことも. よくある原因は,循環系のショックに関連した腎 前性の原因. 重篤な腎虚血による急性尿細管壊死
  • 31. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 尿細管上皮を傷害し,AKIの原因になり得る腎毒 性物質,薬剤は多い 四塩化炭素,重金属(水銀,鉛など),ethylene glycol(不凍液の主成分),殺虫剤,薬物(テトラサイクリ ンなど),シスプラチン 尿細管上皮に特異的毒作用を有し,細胞を壊死 させ基底膜から脱落して,尿細管を塞ぐ.ものによっ ては,基底膜をも破壊. 基底膜が正常であれば,新たな尿細管細胞が膜 上に再生されうるので,10~20日後には修復される. 毒素,薬剤による急性尿細管壊死
  • 32. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 複数の下位尿路の異常が,尿路を塞ぎAKIとなり 得る. 一側腎の尿排泄が消失しても,反対側の腎の代 償により,体液バランスは維持される. 数時間以内に原因が解除されれば,腎機能は回 復する. 数日から数週持続する慢性閉塞では,不可逆性 の腎傷害を生じる. 1. 巨大な結石,凝血槐による両側の尿管,腎杯の閉塞. 2. 膀胱の閉塞 3. 尿道の閉塞 下位尿路の異常による腎後性AKI
  • 33. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 水,代謝後の老廃物,電解質,ECFの蓄積 水,塩の過負荷 浮腫,高血圧 Kの過剰な蓄積 8mEq/L以上の高カリウム血症は致死的. H+排泄不充分 代謝性アシドーシス –致死的となることも –高カリウム血症を悪化 重篤症例では,無尿 AKIの生理学的影響
  • 34. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 機能性ネフロンの不可逆性喪失が 慢性腎疾患に関与
  • 35. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 少なくとも3ヶ月以上持続する腎障害,腎機能 減少 機能しているネフロンが,進行性かつ不可逆性 に大量に喪失して行くことと関係. 機能しているネフロンが正常よりすくなくとも70- 75%以上減少しないと明らかな臨床症状を呈 さない. 機能しているネフロン数が,正常の20~25%を下回 らなければ,電解質濃度,体液量が比較的正常に 維持される. 慢性腎疾患 chronic kidney disease,CKD
  • 36. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 慢性腎不全CKDの原因 代謝障害 糖尿病 肥満 アミロイドーシス 高血圧 腎血管障害 動脈硬化 腎硬化症-高血圧 免疫学的障害 糸球体腎炎 結節性多発動脈炎 紅斑性狼瘡(SLE)
  • 37. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 慢性腎不全CKDの原因 感染症 腎盂腎炎 結核 一次性尿細管障害 ネフロトキシン腎(細胞)毒素(鎮痛薬,重金属) 尿路閉塞 腎結石 前立腺肥大 尿路狭窄 先天障害 多発嚢胞 腎組織の先天欠損(腎低形成) 原因は,多彩だが結末は,いずれも機能ネフロンの減少.
  • 38. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 終末期腎疾患 end-stage renal disease (ESRD) 透析療法あるいは,腎移植を受けないと生存できない状 態まで機能ネフロンが減少している状態.  腎の大量切除の実験  当初は,残存ネフロンの順応機転により腎機能維持  GFR増加,血流量増加,尿量増加など  正確なメカニズムは不明 – 残存ネフロンの肥大,血管抵抗低下,尿細管の再吸 収能↑  数年以上経過すると,この順応機転が残存ネフロンの 特に糸球体を障害 終末期腎疾患に至るCKDの悪循環
  • 39. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 残存ネフロンに対する進行性の傷害 血圧上昇や輸入細動脈の血管拡張などによる,残 存糸球体の圧の上昇,ないし伸展が関与 1. 細い細動脈や糸球体の圧が慢性的に上昇して 伸展すると,これらの血管を傷害,硬化(正常組織 と結合組織の置換) 2. この硬化は,最終的に糸球体を破壊. 3. 腎機能のさらなる低下 4. 残存ネフロンの,さらなる順応変化 5. ESRDに至る悪循環 終末期腎疾患に至るCKDの悪循環
  • 40. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 原発性腎疾患からESRDに至る悪循環 残存ネフロンの 肥大, 血管拡張 ネフロン 数 糸球体 硬化症 血圧 上昇 原発性 腎疾患 糸球体 圧 and/or 濾過 この悪循環を絶つ最も 効果的な方法は, 血圧低下,糸球体の静 水圧低下 • ACE阻害薬 • Ang II 受容体拮抗 薬
  • 41. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 原因 患者の割合(%) 糖尿病 45 高血圧 27 糸球体腎炎 8 多嚢胞腎 2 その他,不明 18 末期腎疾患の最も多い原因 1980年代初頭は,糸球体腎炎が最も多い原因だったが,近 年は,DMとHTで70%以上を占める.
  • 42. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. DM,HTの最も重要な危険因子 2型糖尿病は,肥満と深く関係 全ての型のDMの90%以上が肥満と関係 本態性高血圧の主要な原因 成人のHT進展リスクの65~75%を肥満が占める. 肥満は,DMやHTの原因となる他,すでに腎疾 患を有する患者の腎機能を悪化させる付加的 かつ相乗効果を有する可能性がある. 肥満
  • 43. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1. 動脈硬化,atherosclerosis 大きな腎動脈の硬化により,進行性の血管狭窄 2. 線維性筋性過形成,fibromuscular hyperplasia ひとつ以上の大きな動脈の過形成で,血管閉塞の原 因になり得る. 3. 腎硬化症,nephrosclerosis より細い動脈,細動脈,糸球体の硬化性病変による. CKDの原因としての腎血管傷害
  • 44. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 大きな動脈の硬化,過形成は,扁側性に起こる. 扁側性の腎機能消失 一方の腎動脈が狭窄し他方は正常でも,高血 圧の原因となり得る. two kidney Goldblatt hypertension 動脈硬化,過形成
  • 45. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎疾患で,最多. 60歳以降で死亡した人の解剖で,約70%に認める. 細い小葉間動脈,輸入細動脈に発症. 血管の内膜を貫いて血漿が漏出することから発症 この漏出が,血管の中膜層にフィブリン様の沈着を来す. 血管壁の進行性肥厚 最終的には,血管の狭窄に至り,症例によっては閉塞. 腎の細い動脈には,側副血行路が存在しないため,閉 塞は,相当する数のネフロンの破壊につながり,腎の組 織が繊維組織に置き換わる. 硬化が,糸球体に起こった場合 →糸球体硬化症,glomerulosclerosis 良性腎硬化症, benign nephrosclerosis
  • 46. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 30歳台以降の殆どの人で,ある程度の本症が 発症している. 40歳以降,10年ごとに機能しているネフロンが 10%づつ減少する. 糸球体と,機能しているネフロンの喪失は,進行性の 腎血流量減少,GFR減少として現れる. 基礎にHTやDMが無い健康人でさえ,80歳までに は血漿流量,GFRは,40~50%減少する. 腎硬化症,糸球体硬化症
  • 47. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 加齢と機能している糸球体数の変化 年齢(歳) 糸球体(×10 6 )
  • 48. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 頻度,重症度,いずれもHT,DMを合併すると著 明に悪化する. 良性と言いながら,HTを合併すると急速に進行する 悪性腎硬化症となりうる. 悪性腎硬化症の組織学的特徴 細動脈の大量のフィブリン様沈着 血管の進行性肥厚 当該ネフロンの高度の虚血 原因は不明だが,同年齢,同程度のHTないしDMが ある人でも白人より黒人に悪性腎硬化症,重症糸 球体硬化症が多い. 腎硬化症,糸球体硬化症
  • 49. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一次性疾患の場合も,SLEのような全身疾患に二次性 に発症する場合もある.  急性糸球体腎炎と異なり,溶連菌の関与は希. 1. 抗原抗体複合体が糸球体膜に沈着して発症 2. 複合体の蓄積から炎症を惹起 3. 進行性の膜の肥厚 4. 最終的には,繊維組織の浸潤 疾患後期には,糸球体毛細血管濾過係数が大きく減少  糸球体の房の濾過毛細血管数の減少が一因  糸球体膜の肥厚が一因 最終段階では,多くの糸球体が線維性組織に置換され 濾過不能となる. 慢性糸球体腎炎
  • 50. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一次性,二次性が存在 血管,糸球体,尿細管の損傷から個々のネフロンが 破壊されて発症 毒素,薬剤,細菌感染による直接的間質損傷 腎盂腎炎  細菌感染による間質の傷害  Escherichia coli感染  便による尿路の汚染が原因  菌の腎臓への到達経路 – 血行性 or 尿路上行性 間質性腎炎ｰ腎盂腎炎
  • 51. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 膀胱が,菌を洗い流せない状況 1. 完全に排尿しきれないで,尿が残る場合. 2. 排出路の閉塞  菌が,膀胱内に増殖して膀胱炎を発症  vesicoureteral reflex,膀胱尿管逆流  排尿時に,膀胱壁が尿管を締め付けて腎臓への逆流 を防ぐ機構が,機能しない場合.  菌が,腎杯,腎髄質に到達し腎盂腎炎を発症  腎盂腎炎は,腎髄質から発症  対向流増幅系が犯されて,尿の濃縮力を傷害  進行すると,髄質のみに収まらず腎全体を傷害 し,CKDに進展 間質性腎炎ｰ腎盂腎炎
  • 52. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 大量の血漿蛋白が尿に漏出 通常,何らかのCKDを合併している 糸球体膜の透過性亢進が主因 1. 慢性糸球体腎炎 2. アミロイドーシス 糸球体の基底膜を傷害 3. minimal-change nephrotic syndrome  異常な免疫反応から,T-cellによるサイトカインの分泌が 増加して,podocyteを損傷し,albuminのような低分子 量蛋白の透過性が増す.  2-6歳の小児に,しばしば認められる. – 尿中蛋白量 40g/日にもおよび,患児の血漿蛋白濃度 が2g/dL以下となり,膠質浸透圧が正常の28mmHgか ら10mmHgまで低下,間質の著明な浮腫を生じる. ネフローゼ症候群
  • 53. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 機能しているネフロンの減少は,残存ネフロンの 水,溶質排泄の増量を要する. 機能しているネフロン数の減少が,75~80%まで に留まる患者では,正常量の水,電解質を排泄 可能で,体内の貯留は認めない. ネフロン数が,さらに減少すると水と電解質の貯留 が起こる. ネフロン数が,正常の5~10%まで減少すると通常死 に至る. CKDのネフロン機能
  • 54. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 電解質とは対照的に,多くの代謝産物,たとえば urea, creatinineなどは,破壊されたネフロンの 数に比例して蓄積する. urea, creatinineなどの排泄は, 糸球体濾過に大 きく依存しており,電解質のように活発な再吸収を 受けないため. 例)creatinineの濾過量 =GFR×血漿creatinine濃度 =creatinine 排泄量 CKDのネフロン機能
  • 55. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 血漿creatinine 濃度 (mg/dL) creatinine産生と 腎排泄量(g/日) GFRの減少とcreatinine 濃度,排泄量の変化 GFRが半減する と,creatinineの排泄量(赤 の実線)が一過性に減少する が,血漿creatinine濃度が 増加して,その排泄量が増え るため,creatinineの産生量 (赤の点線,一定)とのバラン スがとれるようになる.
  • 56. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. リン酸,尿酸,H+などは,GFRが20~30%以下に なるまでは正常範囲に維持される. GFRがさらに減少すると,これらの物質の濃度 が上昇するが,GFRの減少とは比例しない. その他の溶質の,CKD時の順応パターン
  • 57. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • urea, creatinineなどは,破壊されたネフロン の数に比例して蓄積する. • urea, creatinineなどの排泄は, 糸球体濾 過に大きく依存しており,電解質のように活発 な再吸収を受けないため.
  • 58. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • リン酸,尿酸,H+などは,GFRが 20~30%以下になるまでは正常範 囲に維持される(Bの範囲). • GFRがさらに減少すると,これらの 物質の濃度が上昇するが,GFRの 減少とは比例しない.
  • 59. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • 血漿濃度が,比較的維持されるのは, 糸球体で濾過される量がしだいに増 加し,尿細管での再吸収が減少ない し,症例によっては尿細管からの分泌 が増すため.
  • 60. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. その他の溶質の,CKD時の順応パターン 糸球体濾過量 (正常に対する%) 血漿濃度 • Na,Clの場合は,GFRが著明に減少 しても,事実上一定に保たれる. • 尿細管からの再吸収が減少するため に達成されている.
  • 61. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 正常 ネフロン75%喪失 ネフロン数 2,000,000 500,000 全糸球体濾過量 (GFR;mL/分) 125 40 単一ネフロンGFR (nL/分) 62.5 80 全ネフロン排泄量 (mL/min) 1.5 1.5 単一ネフロン排泄量 (nL/分) 0.75 3.0 腎全体と1ネフロンあたりの排泄量 ネフロンが75%喪失すると,残存単一ネフロンは,正常の4倍 (3.0/0.75)の排泄を要する.
  • 62. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. ネフロン数が75%減少すると,残存単一ネフロン は,正常時の4倍量の排泄をする必要がある. 順応機序 血管肥大による血流量の増加 糸球体の肥大によるGFRの増量 血管が拡張する方向への機能的変化 尿細管での再吸収の減少 残存ネフロンによる順応
  • 63. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 残存ネフロンで,尿細管液流速が速くなり,尿を 濃縮,希釈する能力が失われる. 濃縮障害 1. 流速が速く,集合管での水の再吸収を妨げる. 2. Henleループ,集合管での流速が速く,髄質間質 の液を濃縮する対向流増幅系の機能を妨げる. 希釈障害 1. Henleループの速い流れ,ureaなどの溶質の負 荷量の増量により濃度が上昇し,希釈が傷害さ れる. 等張尿 濃縮,希釈能の喪失
  • 64. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 機能ネフロンの減少と等張尿の出現 両側腎のネフロン数 尿比重 最大 最小 等張尿 糸球体濾過液比重
  • 65. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. CKDの体液対する影響 1. 水と食事の摂取量 2. 腎不全の程度 重要な影響 1. 水,塩の貯留による全身浮腫 2. 代謝による酸性物質の除去不可によるアシドーシス. 3. 非蛋白窒素の上昇  urea, creatinine,uric acid 4. 他の腎排泄物質の濃度上昇 1. フェノール,リン酸,リン酸,カリウム,グアニジン塩基 体液に対する腎不全の影響ｰ尿毒症
  • 66. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎不全が,ECF構成成分に及ぼす影響 NPN:非蛋白性窒素
  • 67. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 非蛋白性窒素 urea, uric acid, creatinine,その他 蛋白代謝の終末産物 腎機能が廃絶すると,ureaなどの非蛋白性窒 素の濃度は,1-2週間で10倍にまで上昇. CKDでは,GFRの低下と比例して非蛋白物質 の濃度が上昇 非蛋白物質 urea, creatinineの濃度測定 が,CKD重症度の評価上,極めて重要 尿素,その他の非蛋白性窒素の増加
  • 68. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 代謝により,通常約50-80mmol/日の酸を産生. 腎不全時には,酸が体液に蓄積 通常,体液の緩衝システムは,500から 1000mmolの酸を緩衝可能で,致死的H+の 上昇から防いでいる. 骨に由来するリン酸化合物も,さらに数千 mmolのH+を緩衝可能 ただし,この緩衝系が枯渇すると,pHは激烈に 低下し,約6.8を下回れば昏睡から死に至る. CKD時のアシドーシス
  • 69. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. CKDでは,殆ど全ての人で貧血がおこる. 腎によるerythropoietinの分泌減少が原因. erythropoietinは,骨髄を刺激してRBCの産生を 促す. 1989年以来,遺伝子組み換えの erythropoietinが利用可能になり,慢性腎不 全患者の貧血治療に供されている. erythropoietin分泌減少による貧血
  • 70. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Vit.Dが,始めに肝で,次に腎臓で,1,23- dihydroxycholecalciferolに変換されると,消化 管からのカルシウム吸収を促進する. 腎障害は,活性化Vit.Dの血中濃度を減少し,カル シウムの吸収を減少する. GFRの減少から血清リン酸イオン濃度が上昇 血漿内でリン酸イオンとCa2+との結合を促進 血漿Ca2+の低下から,副甲状腺ホルモンの分泌を 刺激 2次的副甲状腺機能亢進が,骨からのカルシウム 放出を刺激し,骨の無機質成分脱落を惹き起こす. CKD時の骨軟化症 osteomalacia
  • 71. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 高血圧は,糸球体と腎の血管を傷害し,ESRD の主要な原因. 腎機能の以上が,高血圧の原因ともなり得る. 悪循環 腎傷害から血圧上昇 高血圧が腎臓を傷害 さらに血圧上昇 最終的なESRD 腎疾患によっては,HTとならない場合も存在 高血圧と腎疾患
  • 72. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GFR減少,尿細管再吸収増加する腎疾患は, 殆ど間違いなく,様々な程度に高血圧を招来. 1. 腎血管抵抗上昇 腎血流量,GFRを減少.腎動脈狭窄による高血圧. 2. 糸球体毛細血管濾過恒数の低下. 慢性糸球体腎炎で炎症による糸球体毛細血管膜 のの肥厚による濾過恒数の低下 3. 尿細管からの過剰な再吸収. 過剰なaldosterone分泌により皮質集合尿細管か らのNa再吸収増加による高血圧 Na,水の排泄を減らす腎疾患はHTを誘導
  • 73. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一度HTを生じると,圧Na利尿,圧利尿の結果腎の Na,水の排泄は正常化する. →摂取と排泄のバランスは,再び均衡する.  腎血管抵抗の上昇,糸球体毛細血管恒数の低 下の際も,血圧が上昇した後はGFRは,ほぼ正常 にもどる.  尿細管再吸収増加による血圧上昇後も,当初の 尿量減少から増加に転じて正常化する.  血圧上昇後に,水とNaの排泄が正常化することは, 圧Na利尿,圧利尿により血圧がより高い圧にリ セットされる事を意味している. Na,水の排泄を減らす腎疾患はHTを誘導
  • 74. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎の一部が虚血となり,他は虚血が無い場合 例,扁側性の高度の腎動脈狭窄 虚血側からreninが大量に分泌される. reninが,ang IIの産生を増し,HTを来す. 1. 虚血腎組織が,正常より少ない量の水,塩を排泄 2. 虚血部分がreninの分泌を増し,結果としてAng II形成が増加し,非虚血腎に影響して塩,水の保 持を続ける. 3. 過剰な塩,水がHTを惹き起こす 斑紋状病変からのrenin分泌によるHT
  • 75. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一側ないし両側腎が,斑紋状に損傷 例,動脈硬化,血管損傷 1. 虚血のネフロンは,水と塩の排泄が減少し,大量の reninを分泌し,Ang II産生を促す. 2. Ang IIの高い濃度は,周囲の正常に水,塩を排泄 しているネフロンを傷害. 3. 結果としてHTを惹起し,全体の塩と水の排泄を維 持 斑紋状病変からのrenin分泌によるHT
  • 76. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 一側腎全体と,他側腎の一部の喪失など,大量 の数のネフロン全体が失われた場合. 殆どCKDとなる. 残存ネフロンが正常で,塩分摂取量が過剰でなけ れば,著明な高血圧を来さない可能性がある. 血圧がわずかに上昇しただけでも,GFRが上昇し, 残存ネフロンの尿細管でのNaの再吸収を減少す るため,水,塩の排泄が促進される. 大量の塩分摂取などの追加ストレスがかかると重 度の高血圧になる可能性がある. 血圧上昇により, 水と塩分の摂取と排泄の均衡が保たれる. 全ネフロンを消失するがHTを来さない腎疾患
  • 77. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. GFRを増加,ないし尿細管の再吸収減少 →水,塩の排泄能力を高める 塩,水分を保持する神経,内分泌信号を阻止す る薬剤 βブロッカー,ARB,ACE阻害薬 腎の血管を拡張してGFRを増加する薬剤 Caチャンネルブロッカー 尿細管での再吸収を直接阻害する利尿薬 高血圧の効果的治療
  • 78. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 尿細管上皮の輸送蛋白は,個々の遺伝子に反 応して形成されている. 遺伝子の発現が,欠損していたり異常な場合は, 尿細管上皮の物質輸送に異常が生じる. 多くの遺伝的尿細管障害が,膜を介した物質 の異常な輸送を生じる. 毒素,虚血による上皮細胞の損傷も,重要な腎 尿細管障害を惹起する. 特異的な尿細管障害
  • 79. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 血糖は正常濃度なのに,尿細管の糖再吸収機 構が障害されている. 大量の糖が,尿中に排泄 糖尿病でも,尿に糖が排泄されるため,比較的良性 な腎性糖尿との鑑別が重要 腎性糖尿
  • 80. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. いくつかのアミノ酸は,再吸収のための相互輸送シ ステムを共有している. 全身性アミノ酸尿症 全てのアミノ酸の再吸収能が欠落 特発性シスチン尿症 大量のシスチンが再吸収される,尿中に晶出して尿路 結石の原因になる. グリシン尿症 グリシンが再吸収されない. βアミノイソ酪酸尿症 人工の5%に発症. 明らかな問題となる臨床症状はな い. アミノ酸尿症
  • 81. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 体内のリン酸イオンが,非常に低下した場合に, 尿細管が充分な量のリン酸イオンを再吸収で きない状態 ECFのリン酸イオン濃度は,広い範囲で変動可能 なイオンのため,通常は臨床症状を呈さない. ⾧期にわたると,骨の石灰化が減少し, ricket くる病を生じる. Vit.D治療に抵抗性のくる病 腎性低リン酸血症
  • 82. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 尿細管が,適切な量のH+を分泌できない状態 大量のNaHCHO3が尿中に喪失. 持続性代謝性アシドーシス 遺伝的疾患ないし尿細管の広範な傷害による. 腎尿細管性アシドーシス
  • 83. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 腎尿細管が,ADHに反応しない状態 大量の希釈尿が排泄される. 充分な飲水がなされれば,重篤にはならない. 充分な飲水ができなければ,急速に脱水に陥る. 腎性尿崩症
  • 84. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 事実上全てのアミノ酸,糖,リン酸イオンの尿中排 泄が,増加する.加えて 1. NaHCO3再吸収障害から代謝性アシドーシス 2. K,Caの排泄量増加 3. 腎性尿崩症 原因は,複数.尿細管細胞が,様々な物質を輸送 できない状態. 1. 遺伝的素因 2. 毒素,薬剤 3. 虚血などによる尿細管傷害  近位尿細管は,多くの薬剤,毒素を再吸収,分泌す る部位なので本症の影響を受けやすい. Fanconi症候群
  • 85. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 突然変異による希な疾患. 太い上行脚の  1Na2Cl1K共輸送体の機能障害  尿細管腔面の膜のKチャンネルの欠損  基底外側膜のClチャンネルの欠損 通常,常染色体劣性遺伝による少なくとも5つの変異が 報告されている. 水,Na,Cl,K,Caの排泄増加 軽い脱水により,renin-angiotensin-aldosterone系 が賦活される. K+,H+排泄増加から低K血症,代謝性アルカローシス. Bartter症候群
  • 86. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 太い上行脚 Henleループの 太い上行脚 Henleループの 太い上行脚 低い 浸透圧 低い 浸透圧 Henleループの 太い上行脚 低い 浸透圧 • 濾過負荷の約25%を再吸収 • H+を分泌 • 水をほとんど透過しないため,遠位になるほど希釈状態となる.
  • 87. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium cotransporter (NKCC2) 尿細管 細胞 尿細管 細胞 尿細管 管腔 腎 間質液 傍細胞 拡散 ループ利尿薬 • 基底外側膜のNa+- K+ ATPaseポンプが, 細胞内のNa+濃度を 低く維持し陰性の電 位を確保. • 尿細管腔膜にある 1-sodium, 2- chloride, 1- potassium 共輸送 体が,Naの拡散時の 位置エネルギーの放出 を利用してこれらのイオ ンを再吸収.
  • 88. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遠位尿細管のサイアザイド感受性Na-Cl共輸送 体障害を呈する常染色体劣性遺伝. Batter症候群の患者と似る 塩,水の喪失 軽い脱水 renin-angiotensin-aldosterone系の賦活 Batter症候群より,症状は軽度 治療は,尿細管機能を正常化することは,できないた め,NaCl,Kの補充が主体. 低カリウム血症に対しては,NSAIDsによる Prostaglandin合成の阻止とspironolactoneのよう なaldosterone拮抗薬が有効? Gitelman症候群
  • 89. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 遠位尿細管,集合尿細管のamioride感受性 上皮Naチャンネル(ENaC)の様々な変異を呈 する希な常染色体優生遺伝疾患 ENaCの過剰な活性化により,Na,水の再吸収増 加,高血圧,代謝性アルカローシス(primary aldosteronismに似る) Na貯留,renin分泌減少,Ang IIレベル低下から副 腎によるaldosterone分泌が低下. 利尿薬amiorideにより過剰なENaCの活性を阻 止することで治療可能. Liddle症候群
  • 90. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 米国では,70万人がESRD治療を受けている. 米国では,約19,000例/年の腎移植がなされて いるが,10万人以上が待機中. 移植を受けた患者は,透析治療を受けてる患 者より寿命が⾧く,健康上の問題も少ない. 透析にかかわる免疫抑制剤 急性期の拒否反応を予防する上で,全員に必要. 感染,悪性腫瘍リスクを上昇させるが,時間と共に 使用量を減量することによりリスクが大きく軽減. 腎移植
  • 91. 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 全米で,47万5千人が透析中 透析は,ある種のAKIでは,腎機能が回復する までの間使用されもいる. 透析は,腎機能の全てを代償できないので,透 析患者は,通常,かなりの障害を受け続ける. 人工透析
  • 92. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 半透膜 血流 透析 液流 水 老廃物 新鮮透析液 恒温槽 使用済み 透析液 透析液 出口 透析液 入り口 透析膜 気胞 トラップ 人工腎臓による 透析の原理 透析膜を介した溶質の移動 の速度は,以下に依存 1)2つの溶液の濃度勾配 2)膜の,溶質に対する透過性 3)膜の表面積 4)透析液と血液との接触時 間
  • 93. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 半透膜 血流 透析 液流 水 老廃物 新鮮透析液 恒温槽 使用済み 透析液 透析液 出口 透析液 入り口 透析膜 気胞 トラップ 人工腎臓による 透析の原理 ある時間に,人工腎臓内に ある血液は500mL以下で, 流量は数百mL/分,拡散面 積は0.6~2.5m2. 抗凝固目的に,入り口から 少量のヘパリンを混入. 拡散に加えて,静水圧をか けてbulk flow, 血液濾過 による液と溶質の移動も行っ ている.
  • 94. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 成分 正常血漿 透析液 尿毒症の血漿 電解質(mEq/L) Na+ 145 133 142 K+ 5 1.0 7 Ca2+ 3 3.0 2 Mg2+ 1.5 1.5 1.5 Cl- 107 105 107 HCO3 - 24 35.7 14 Lactate- 1.2 1.2 1.2 HPO4 - 3 0 9 Urate- 0.3 0 2 Sulfate2- 0.5 0 3 非電解質 糖 100 125 100 尿素 26 0 200 クレアチニン 1 0 6 透析液の組成 リン酸イオン,尿素,尿 素イオン,硫酸イオン,ク レアチニンは尿毒症で高 値だが,透析液中ではい ずれもゼロであることに 注意.
  • 95. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. ureaの浄化速度 人工腎 100~225mL/分 正常腎 70mL/分 人工腎の運転時間は, せいぜい4~6時間/日で3回/週 人工腎が,生体の正常腎にとってかわるには限 界がある. 人工透析では,腎臓のerythropoietin分泌能などを 代行できない点も留意が必要. 透析効率
  • 96. O.Yamaguchi 32 Diuretics and Kidney Diseases 14th O.Yamaguchi Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 14th Ed. 32 利尿薬と腎疾患