Jurnal Reading Diare (Aulia Dwi Juanita)

1. Clinical predictors for etiology of acute
diarrhea in children in resource-limited
settings
JURNAL READING
Perseptor :
dr. Astri Pinilih, Sp.A
Oleh :
Aulia Dwi
Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Anak
RS Pertamina-Bintang Amin
FK Universitas Malahayati
Tahun 2023

2. SUMBER

3. PENDAHULUAN
Diare adalah salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas anak
di negara berpenghasilan rendah dan menengah dan merupakan salah
satu alasan paling umum untuk pasien datang ke fasilitas kesehatan.
Meskipun pedoman Manajemen Terpadu Balita Sakit (MTBS)
merekomendasikan penggunaan antibiotik hanya untuk kasus diare
disertai darah dan dugaan kolera, penelitian telah menunjukkan bahwa
lebih dari 42% anak kecil dengan diare tidak berdarah menerima
antibiotik, dengan tingkat penggunaan bervariasi secara luas.
Penggunaan antimikroba yang tidak tepat ini dapat menyebabkan
toksisitas, peningkatan biaya perawatan, dan berkembangnya resistensi.

4. Karena maraknya penggunaan antibiotik yang tidak tepat, diperlukan
metode yang memberikan dukungan keputusan klinis yang secara
akurat memprediksi etiologi diare dan mengurangi ketergantungan
pada pengujian laboratorium.
Ketersediaan diagnostik molekuler dalam beberapa tahun terakhir
telah memungkinkan penentuan etiologi yang akurat untuk diare anak.
Dalam studi ini, peneliti menggunakan data dari Global Enteric
Multicenter Study (GEMS) untuk memeriksa prediktor diagnostik klinis
etiologi diare.

5. METODE Desain studi
GEMS adalah studi case control prospektif yang berlangsung dari 2007-2011 di 7
negara di Afrika. Ada 9439 anak dengan diare sedang hingga berat (MSD) terdaftar
di pusat kesehatan setempat bersama dengan 1 hingga 3 kasus kontrol non-diare.
Episode diare akut didefinisikan sebagai MSD jika onsetnya dalam 7 hari terakhir dan
memenuhi setidaknya salah satu kriteria berikut: mata cekung, lebih dari normal;
hilangnya turgor kulit; hidrasi intravena diberikan atau diresepkan; terlihat darah dalam
tinja atau laporan orang tua; atau masuk ke rumah sakit karena diare atau disentri.
Saat pendaftaran, sampel feses diambil dari setiap anak untuk mengidentifikasi
enteropatogen bersama dengan informasi klinis, termasuk demografi, antropometrik,
dan riwayat klinis.

6. METODE
• Karena asam nukleat patogen sering terdeteksi oleh PCR pada anak-anak tanpa diare,
peneliti menggunakan model atribusi mayoritas kuantitatif real-time PCR-based (qPCR)
yang dikembangkan oleh Liu et al untuk menetapkan etiologi diare. Peneliti memperoleh
situs dan fraksi yang dapat dikaitkan dengan usia (AFe) untuk setiap episode, dan
menggunakan batas lebih besar dari 0,5 untuk menunjukkan atribusi patogen ke episode
tertentu.
• Peneliti mendefinisikan etiologi virus sebagai atribusi mayoritas dari episode diare hanya
oleh patogen virus (yaitu tidak termasuk koinfeksi dengan bakteri atau protozoa).
Peneliti mendefinisikan etiologi lain yang diketahui memiliki atribusi mayoritas episode
diare oleh setidaknya satu patogen non-virus lainnya.
• Selain itu, peneliti mendefinisikan etiologi bakteri sebagai penyebab episode diare oleh
bakteri patogen, termasuk kasus di mana lebih dari satu patogen dikaitkan (yaitu bakteri
dan virus, atau bakteri dan protozoa, atau banyak bakteri). Untuk pasien dengan etiologi
yang tidak diketahui.
Desain studi

7. METODE
Peneliti menggunakan data gejala klinis pasien, epidemiologi, dan data
antropometri pada presentasi sebagai prediktor potensial etiologi. Peneliti
menggunakan pedoman standar dari pelaporan transparan model prediksi
multivariabel untuk diagnosis individual (TRIPOD) untuk mengembangkan model
prediksi peneliti.
Peneliti fokus pada prediksi etiologi virus diare akut versus semua etiologi lain
yang diketahui karena mengetahui ini dapat menawarkan dukungan bagi
penyedia untuk menahan penggunaan antibiotik.
Peneliti juga melihat prediksi bakteri patogen apa pun sebagai cara untuk
menentukan apakah pengujian lanjutan, seperti kultur feses untuk kerentanan
agen antimikroba, dapat membantu dalam kasus yang ambigu.
Desain studi

8. METODE Pengolahan Data
Peneliti melakukan semua pemrosesan dan analisis data menggunakan R versi 3.6.2.
Dimulai dengan mengumpulkan lebih dari 1000 variabel, lalu mengecualikan semua
variabel yang tidak akan tersedia pada saat presentasi.
Pertanyaan yang memiliki sangat sedikit tanggapan dalam kategori tertentu (<10)
dikelompokkan kembali ke dalam kategori "lainnya“. 3 pasien menjawab mereka "Tidak
Tahu" ketika ditanya apakah mereka mengalami BAB berdarah sejak penyakit dimulai
dan dihapus dari dataset. Peneliti memaksimalkan kegunaan proses pemodelan dengan
menghilangkan variabel yang sangat kolinear dan serupa (misalnya berat badan, BMI,
dan BMI untuk usia z-skor). Langkah-langkah ini menyisakan 156 variabel predictor
potensial untuk dianalisis.
Selain informasi dari survei GEMS, peneliti mengembangkan variabel musim dengan
menggunakan informasi suhu dan hujan dari stasiun cuaca NOAA yang dekat dengan
pusat kesehatan dan dengan data selama periode waktu GEMS. Variabel musim
merupakan indikator hari hujan/panas, hari hujan/dingin, hari kering/dingin, atau hari
kering/panas.

9. METODE Penilaian Statistik
• Peneliti menggunakan random forest sebagai langkah screening untuk mendapatkan
variabel penting. Metode ini menggunakan pendekatan ansambel dengan
menghasilkan beberapa keputusan dan menilai kepentingan variabel dengan
menentukan pengurangan kesalahan prediksi kuadrat rata-rata untuk setiap variabel
pada sampel "out-of-bag" (atau sampel pengujian) yang dibuat saat bootstrap data.
• Dalam setiap iterasi validasi silang, peneliti membuat prediksi pada set pengujian dan
memperoleh ukuran kinerja: kurva karakteristik operasi penerima (ROC), dan area di
bawah kurva ROC (AUC).
• Untuk ambang diagnostik yang menyeimbangkan biaya relatif dari positif palsu dan
negatif palsu, peneliti menghitung nilai prediksi positif (PPV) dan nilai prediksi negatif
(NPV) sebagai fungsi dari sensitivitas dan spesifisitas prediksi yang diturunkan,
menggunakan prevalensi yang sesuai etiologi pada GEMS.

10. METODE Persetujuan Etik
• Protokol studi GEMS telah disetujui oleh komite etik di University of
Maryland, Baltimore dan di setiap lokasi lapangan.
• Orang tua atau pengasuh peserta memberikan persetujuan tertulis, dan
persetujuan yang disaksikan diperoleh untuk orang tua atau pengasuh
yang buta huruf.

11. HASIL
Dari 9439 pasien dalam studi GEMS dengan diare akut
dehidrasi sedang-berat (MSD) , 3366 termasuk dalam
analisis ini , 1049 memiliki etiologi virus dan 2069 memiliki
etiologi bakteri.
Berdasarkan tabel tersebut, didapatkan
etiologi virus terbanyak adalah Rotavirus
yaitu sebanyak 967 kasus.
Sementara itu, untuk etiologi bakteri
terbanyak adalah Shigella / EIEC yaitu
sebanyak 1376 kasus.

12. HASIL
Berdasarkan analisis dengan forest regresi, diketahui ranking urgensi atau
kepentingan variabel dalam etiologi diare yang paling tinggi adalah variabel
usia, lalu musim, dan adanya darah dalam feses.

13. HASIL
• Ketika penulis melakukan regresi
logistik validasi silang 5 kali lipat
dan model forest randomisasi, rata-
AUC pada 100 iterasi validasi silang
acak berkisar antara 0,71 (1
variabel) hingga 0,84 (8 variabel
atau lebih) untuk prediksi etiologi
virus dengan hasil serupa untuk
etiologi bakteri.
• AUC rata-rata dan 95% CI dari
validasi silang (100 iterasi) untuk
regresi logistik (LR) dan
randomisasi forest (RF) karena
jumlah variabel dalam model
meningkat dan inset menunjukkan
grafik yang diperbesar dari 1 hingga
10 variabel.

14. HASIL
• Berdasarkan tabel disamping,
didapatkan hasil Odds Ratio dengan
interval kepercayaan atau 95% CI dan
nilai p dari model regresi logistic untuk
hasil etiologi virus.
• Untuk nilai p value yang menunjukkan
hasil bermakna pada etiologi diare
adalah pada variabel usia, musim,
adanya darah dalam feses, gejala mual
muntah, dan pemberian ASI

15. HASIL
• Estimasi kurva ROC yang
diinterpolasi dari validasi silang
untuk regresi logistik dan model
randomisasi forest dengan ukuran
variabel 5, 10, dan 20.
• Garis putus-putus memudar
merupakan contoh bagaimana
peneliti bisa mencapai sensitivitas
0,6 dan spesifisitas 0,85 untuk
prediksi etiologi virus

16. DISKUSI
Tabel di atas berisi urutan kepentingan variabel spesifik lokasi dan rata-rata AUC keseluruhan yang divalidasi silang, AUC
menurut negara, dan AUC menurut benua dan interval kepercayaan dari model regresi logistik variabel 5 (tebal) dan 10 (ital.)
untuk memprediksi etiologi virus dengan variabel berdasarkan kepentingan variabel keseluruhan.
Terakhir, ini menunjukkan AUC dan interval kepercayaan 95% yang dihasilkan dari pengujian regresi logistik dengan variabel
berdasarkan kepentingan variabel keseluruhan di setiap lokasi secara individual mengikuti pelatihannya di negara lain di benua
yang sama. Hasilnya ratarata peringkat 1 variabel etiologi adalah usia lalu musim dan juga darah dalam feses

17. DISKUSI
• Penggunaan data peneliti dari GEMS, yang melibatkan 3366 episode diare dengan
etiologi yang diketahui di 7 negara dan dengan lebih dari 150 parameter yang relevan
secara klinis dikumpulkan untuk setiap episode, memungkinkan analisis kuat yang
mengungkapkan kemampuan variabel klinis saja untuk memprediksi etiologi diare
dengan tingkat akurasi yang tinggi.
• Dengan menggunakan algoritme pembelajaran mesin, peneliti menemukan bahwa model
dengan hanya 5 variabel (usia, musim, HAZ, diare berdarah, dan muntah), dapat secara
akurat memprediksi etiologi virus, dengan AUC yang divalidasi silang sebesar 0,825.
• Terjemahan temuan ini menuju pengambilan keputusan klinis memiliki potensi untuk
meningkatkan manajemen, termasuk penggunaan antibiotik yang tepat.

18. DISKUSI
• Studi sebelumnya memprediksi etiologi penyakit diare, telah dibatasi oleh jumlah
peserta yang rendah, jumlah data klinis yang dikumpulkan, variasi patogen, jumlah
patogen yang terdeteksi, metode deteksi, kurangnya kontrol tanpa diare, desain pusat
tunggal, dan kebutuhan untuk pengujian feses.
• Metode diagnostik molekuler baru yang digunakan pada sampel GEMS melibatkan
penilaian kuantitatif terhadap 32 patogen potensial, dengan pasangan kasus-kontrol
yang cocok, untuk menganggap fraksi yang disebabkan oleh etiologi (AFe) untuk
setiap episode. Metode kuantitatif ini, dalam konteks studi case control, dengan
demikian dapat menjelaskan tingginya tingkat deteksi patogen tanpa gejala dengan
pengujian molekuler pada anak-anak di LMICs, yang dapat mengacaukan atribusi
etiologi.
• Dengan menggunakan data ini, peneliti membuat beberapa model untuk mengevaluasi
efek indikator klinis pada apakah anak yang mengalami diare akut memiliki etiologi
virus (atau bakteri)

19. DISKUSI
• Ketika mempertimbangkan sensitivitas dan spesifisitas dalam konteks etiologi diare,
peneliti mengasumsikan target spesifisitas yang tinggi untuk prediksi etiologi “virus
saja” dan demikian pula, target sensitivitas tinggi untuk etiologi bakteri, keduanya
akan meminimalkan risiko tidak diberikannya antibiotik pada anak yang terkena infeksi
bakteri.
• Sementara pedoman WHO saat ini merekomendasikan antibiotik hanya untuk anak-
anak dengan disentri dan untuk anak-anak dengan diare air akut (AWD) dengan
dehidrasi parah di daerah endemik kolera, ada bukti yang menunjukkan pengobatan
non-disentri.
• Peneliti menemukan bahwa prediktor paling signifikan untuk membedakan virus dari
etiologi lain adalah: usia, HAZ, musim, diare berdarah, dan muntah. Muntah, HAZ yang
lebih tinggi, dan musim kemarau/dingin adalah bukti yang mengarah pada etiologi
virus, sedangkan usia yang lebih tua dan diare berdarah merupakan bukti yang
bertentangan dengan etiologi virus.

20. DISKUSI
• Diare berdarah sebagai prediktor bakteri penyebab diare, terutama untuk shigellosis, telah
terbukti dan menginformasikan pedoman MTBS bahwa disentri diobati dengan antibiotik.
• Muntah sebagai predictor proses virus juga telah ditunjukkan dalam penelitian sebelumnya.
Sudah diketahui bahwa anakanak yang lebih muda memiliki insiden diare yang lebih tinggi dan
beberapa penelitian menunjukkan bahwa usia yang lebih muda juga lebih menunjukkan proses
virus.
• Peneliti menunjukkan bahwa usia adalah prediktor paling penting dengan usia rata-rata
kasus virus adalah 13,0 bulan, dan 22,1 bulan untuk kasus bakteri.
• Hubungan positif antara antropometrik (HAZ lebih tinggi dan lingkar lengan atas tengah
(MUAC)) dengan etiologi virus dapat menunjukkan bahwa peningkatan nutrisi lebih
melindungi bakteri daripada proses virus. Gejala yang ditemukan dalam penelitian
sebelumnya menjadi prediksi etiologi, tetapi tidak meningkatkan kinerja prediksi dalam
analisis peneliti ketika ditambahkan ke variabel kepentingan variabel terpilih meliputi:
demam, jumlah tinja per hari, durasi diare, dan adanya lender. Demikian pula, variabel yang
terkait dengan higiene dan sanitasi tidak membantu prediksi etiologi.

21. DISKUSI
• Studi ini memiliki sejumlah keterbatasan. Pertama, model prediktif ini tidak membedakan antara
etiologi bakteri yang berbeda atau bakteri dari etiologi parasit, yang mungkin memerlukan terapi
yang berbeda.
• Selain itu, itu tidak memprediksi infeksi parasit. Di GEMS, sejumlah patogen bakteri memiliki sedikit
atau tidak ada kasus yang terdeteksi menggunakan AFe>0,5, termasuk EHEC, Yersinia, LT ETEC,
EAEC, EPEC atipikal, dan Clostridium difficile. Ini karena keberadaan organisme ini pada anak tanpa
diare, membuat atribusi menjadi sulit.
• Ketika ada kemungkinan bahwa ini bisa terjadi bersamaan dengan patogen virus, ada Bukti terbatas
bahwa pengobatan antibiotik dari etiologi ini akan bermanfaat dalam pengaturan ini.
• GEMS dilakukan sebelum meluasnya penggunaan vaksin rotavirus dan rotavirus merupakan patogen
virus yang dominan; dengan demikian, model tersebut perlu divalidasi jika kampanye vaksinasi
rotavirus berdampak besar.
• Meskipun peneliti menyajikan beberapa ukuran kinerja termasuk sensitivitas dan spesifisitas pada
berbagai ambang batas, peneliti tidak secara langsung mengukur kegunaan klinis. Studi selanjutnya
harus secara eksplisit menunjukkan potensi pengurangan penggunaan antibiotik yang dihasilkan dari
prediksi klinis.
Keterbatasan Penelitian

22. DISKUSI
• Sebagai kesimpulan, memanfaatkan sejumlah besar kasus dan metode molekuler
kuantitatif dari deteksi patogen dengan atribusi etiologi berdasarkan studi case
control, peneliti menunjukkan bahwa prediksi etiologi dapat dicapai untuk episode
diare akut dengan sedikitnya 5 variabel.
• Temuan peneliti mengkonfirmasi predictor etiologi virus yang dipertimbangkan
sebelumnya termasuk kurangnya diare berdarah, muntah, usia yang lebih muda, dan
iklim yang kering dan sejuk, dan mengungkapkan prediktor tambahan etiologi virus
yang terkait dengan tindakan antropometrik. Temuan ini memiliki potensi untuk
menyediakan dokter di lingkungan sumber daya yang lebih rendah dengan
pengambilan keputusan klinis yang lebih baik, termasuk membantu mengidentifikasi
subset anak-anak dari siapa antibiotik dapat ditahan dengan aman dan kelompok
yang mungkin mendapat manfaat dari antimikroba dan / atau pengujian mikrobiologi
tambahan.
Kesimpulan

23. TERIMAKASIH