Presentazione a cura del Dottor Marco Vignetti: "L'infermiere di ricerca: ruoli e responsabilità nella Sperimentazione Clinica" - 11/04/2018 - Ospedale Sant'Eugenio - Roma

1. L’INFERMIERE DI RICERCA:
ruoli e responsabilità
nella Sperimentazione Clinica
Sviluppo di nuovi farmaci
Marco Vignetti

2. L’efficacia di un farmaco è su uno
dei due piatti della bilancia.
Sull’altro piatto troveremo
sempre effetti collaterali,
reazioni avverse, tossicità

3. Lo sviluppo di un farmaco
Scoperta e selezione
delle molecole
Studi su animali
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione
FASE I
(soggetti sani, ~20-80)
FASE II
(pazienti, ~100-200)
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Richiesta di
commercializzazione
Valutazione delle autorità
sanitarie (EMA)
Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

4. “Drug Attrition Rate”
Nuove entità chimiche 8,000-10,000
Farmaci che entrano in sviluppo 12-18
Farmaci che entrano negli studi clinici 6-9
Farmaci che entrano in commercio 1

5. Quanto tempo dura la sperimentazione?
Test preclinici 4 anni
Test clinici fase I 1 anno
Test clinici fase II 2 anni
Test clinici fase III 3 anni
Rev. delle autorità regolatorie 2 anni
Tempo totale 12 anni

6. 1a
FASE
• Caratteristiche farmacodinamiche
– Effetto principale
– Effetti collaterali
– Durata dell’effetto
• Tossicità acuta
– Variazioni dei parametri vitali
– Determinazione DL50
•Stabilità chimica
2a FASE
Parametri farmacocinetici
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
Tossicità subacuta e cronica
Alterazioni funzionali
Alterazioni anatomopatologiche
Effetti teratogeni
Effetti sulla fertilità
Effetti sul periodo peri- e post-
natale
Prove di mutagenesi
Prove di cancerogenesi
Tecnica farmacuetica
Formulazione
Dosaggio
Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni

7. Definizione di “Clinical Trial”
“Qualsiasi forma di esperimento
pianificato che coinvolge persone,
disegnato per chiarire il trattamento
più appropriato per futuri pazienti con
una determinata condizione patologica”

8. Sperimentazioni cliniche di fase I
OBIETTIVI
• Tollerabilità nell’uomo
• Dati di farmacocinetica
• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
SOGGETTI
• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di
farmaci ad alta tossicità)
DURATA
• 1-2 anni

9. Sperimentazioni cliniche di fase II
OBIETTIVI
• Definizione della efficacia e tollerabilità nei
pazienti
• Individuazione del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 100-200 pazienti
DURATA
• 1-2 anni

10. Sperimentazioni cliniche di fase II
La fase II è cruciale nello stabilire se continuare o
meno la sperimentazione. Si tratta di capire se il
risultato è così modesto (π < π0) da non meritare
ulteriori studi o sufficientemente buono (π > π1)
da giustificare il passaggio alla fase III.
La fase II spesso viene articolata in due stadi
(denominati IIa e IIb).

11. Dropout rate (from the start of clinical development)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
-30%
PHASE I
-37%
PHASE II
-6%
PHASE III
-7%
FDA review

12. Sperimentazioni cliniche di fase III
OBIETTIVI
• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un
ampio campione
• Verifica del significato clinico delle interazioni
farmacologiche prevedibili
• Definizione finale del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 1000-3000 pazienti
DURATA
• 3-4 anni

13. Sperimentazioni cliniche di fase III
 Sperimentazioni non controllate
 Sperimentazioni controllate non randomizzate
• con controlli paralleli
• con controlli storici
 Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

14. I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”
Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle
cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite,
lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più
tradizionali.
Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai
con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6
trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e
limoni guarirono più velocemente degli altri.
In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche
esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due
condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e
le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il
giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece
accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro
restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.
Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci

15. 1948: spartiacque per gli studi clinici
(da un editoriale del BMJ, 1998)
Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti
di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52
solo con il riposo a letto (Gruppo C).
Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra
Caratteristiche dello studio:
Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale
Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)
Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi
Analisi dei risultati dopo 6 mesi
Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti
del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità
che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

16. Fino agli anni 30  Trials non controllati
Anni 30-50  Trials controllati non randomizzati
Anni 50-80  Trials controllati randomizzati
Anni 80-  Mega trials, Meta-analisi, Review
sistematiche  Evidence Based Medicine
L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche

17. 2003: the
challenge began
…
The implementation of EU directive 2001/20 for
the conduct of clinical trials resulted, besides, to a
substantial rise in administration and
documentation activities.
That led directly to considerable difficulties and
delays for academic research organizations.

18. …Wouldn’t it be nice if
the approval and
monitoring of clinical
research done in the
many, varied, and
everincreasing number
of European countries
could be simplified and
streamlined ?
YES ! However…
“…it is clear that the planned
changes … will not simplify,
and are unlikely to result in
substantial harmonisation of,
the current regulatory
procedures for the conduct of
clinical trials.
There are many new
requirements that
will place an administrative
burden on both sponsors
of clinical trials and on
regulators.”
(2003)

19. • Finalità della ricerca industriale vs quelle della
ricerca accademica …?
• I Reparti universitari e ospedalieri diventano
partner/fornitori per la ricerca industriale ….?
• L’industria arriverà a creare reparti clinici dove
condurre la sua ricerca ?
centro dati
Problematiche emergenti

20. History
The GIMEMA (Italian Group for Haematological
Diseases in Adults) began with a small group (9)
of Italian hematology centers in 1982, inspired
by Prof. Franco Mandelli. He realised that they
could achieve greater scientific results only joining
forces and comparing case studies.
Today GIMEMA is recognized as a non-profit
Foundation gathering the efforts of almost all
hematology centers in Italy and managing
international collaborations as well.
Through a network organization, which also
boasts a complex centralized diagnostic process,
all Italian centers belonging GIMEMA are able to
provide patients with the same diagnostic and
therapeutic procedures regardless of their place
of care.Almost all (150) hematology centers in
Italy

21. GIMEMA Foundation goals
TO GUARANTEE
accurate
diagnosis to all
patients by
funding cutting
edge laboratory
technologies
TO ENSURE
to all patients the
best therapeutic
option through
the use of novel
drugs, often not
available on the
market
TO ENSURE
that all patients
will be cured in
the same
manner all over
the country near
their home
TO FUND
scholarship
grants for young
physicians in all
Italian GIMEMA
affiliated
hematologic
Centers
TO SUPPORT
GIMEMA Data
Center that
ensures scientific
quality and
validity of
research results
TO ORGANIZE
meetings and
training courses to
favor interaction
and share
experiences
between
healthcare
professionals.

22. Working organization
The Lab network carries out
the centralization system of
analysis since 1996. Biological
samples of patients travel from
each Center to one of the labs
operative in the country.
GIMEMA Data Center
Governing
Council
Scientific
Committee
Working Parties
Lab network
Data Center, with a
multidisciplinary staff of over
30 people, coordinates all the
Foundation’s activities to
guarantee that everything is
compliant with the international
regulations of Good Clinical
Practice.
Working Parties: 9, each
focused on a different
hematological diseases. They
include top Italian experts in
each field (KOL) and
coordinate the scientific part of
research projects

23. A Network of Labs
GIMEMA set up a nationwide network of
laboratories for biological analyses.
Depending on the pathology, and requested exams,
patient’s samples travel to one of the adhering
laboratory ensuring standard procedures of analysis
and diagnosis.
Acute Myeloid and Acute Promyelocitic Leukemia
(AML LabNet Network)
Chronic Myeloid Leukemia (CML LabNet Network)
Acute Lymphoid Leukemia
Chronic Lymphocytic Leukemia
A city name indicates a city with more than one laboratory
ORBASSANO
MILANO
BERGAMO
ROMA
BARI
PALERMO
NUORO

24. Data Center
The Data Center, situated in the GIMEMA headquarter, is the operating structure
where a multidisciplinary team oversee research activities such as:
Protocol development for
the conduction of clinical
trials, from clinical
hypothesis to statistical
assessment and
management of regulatory
affairs with Ethics
Committees and Hospital
Administrations.
The conduction of
clinical trials:
coordination of
participating centers,
management and
quality check of data
entered from the
centers.
Pharmacovigilance,
statistical analysis of data
and publication of reports
and scientific papers.
Organization of
conferences, events and
professional courses
dedicated mainly to young
people who want to start a
career in the world of
clinical trials.

25. Certification
To comply with international standards of Good Clinical Practice
(GCP), the Data Centre has developed a series of internal
standard operating procedures (SOP). This ensures the
efficiency and consistency of activities. The procedures have been
subjected to a process of validation and the Data Centre obtained in
2002, the UNI EN ISO 9001:2000 certification for the activities of
the “Design, implementation and management of clinical trials.”
Since 2015 GIMEMA is a Certified ECRIN Data Centre.
The ECRIN Data Centre Certification program identifies non-
commercial clinical trial units (CTUs) in Europe demonstrating that
they can provide safe, secure, compliant and efficient management
of clinical research data. The program tests units for compliance
with published ECRIN data standards through on-site audits of
units' data management activities and the information technology
(IT) infrastructure used to support these activities.

26. GIMEMA Data Center: Staff and Studies
In-House HR: 32
QoL Unit: 6
Central Office: 26
1 LAM
1 LAP
6 LMC
3 PTI
3 Altro
4 LLC
1 SMD
25 QoL
12 LAM
4 LAP
7 LMC
4 PTI
7 LLC
3 SMD
14 LAL
44 Observational (41) 51 Clinical Trials (35)
95 Studies (76 ongoing)
Others: 7
Roma Sapienza 1
Bologna 2
Roma Tor Vergata 1
Napoli Federico II 1
Outside consultants: 4

27. Strong impact on
WHO classification
of leukemias
GIMEMA Protocol
LAM99P
For treatment of adult AML,
planned in 1999
Results of academic trials…

28. EMA
approval for Trisenox
in APL 1st line
FDA approval
Results of academic trials…

29. The first Patient-Centered Prognostic Index for MDS
Patients:
IPSS
Patient’s self-reported fatigue
Number of cytopenias
Cytogenetics
Bone Marrow Blasts (%)
FA-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
High
Fatigue
Low
Fatigue
Patients’ self-reported Fatigue severity
(EORTC QLQ-C30)
x
Low fatigue High fatigue
Patient-reported outcomes enhance the survival prediction of traditional disease
risk classifications: An international study in patients with myelodysplastic
syndromes. Efficace F, Cottone F, Abel G, et al. Cancer 2017 Dec 12. [Epub ahead of print]

30. Results of academic trials…
…a company
comes asking «to
buy» the protocol
… reimbursing
sponsor and
national health
system for whole
expenses…