非劣性試験の入門

⾮劣性試験の⼊⾨
奥村泰之
⼀般財団法⼈医療経済研究・社会保険福祉協会
医療経済研究機構研究部主任研究員
臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会第29回研究集会
2017/5/20 (⼟) 14:30~17:45
東京医科⻭科⼤学湯島キャンパス
1号館⻄7階⼝腔保健学科第3講義室

発表構成
⾮劣性試験とは
⾮劣性マージンの定め⽅
⾮劣性の検討法
Rによる例数設計法
2

無作為化⽐較試験 (RCT) の型
4
症
例
登
録
無
作
為
化
実
験
群
対
照
群
ア
ウ
ト
カ
ム
測
定
現在未来

優越性試験 (superiority trial)
対照群に対する実験群の優越性
5
0
C is betterE is better
Lesaffre E: Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008;66(2):150-4.
「優れている」
と判断する限界値

6
0
「劣っていない」
Lesaffre E: Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008;66(2):150-4.
S is betterT is better
⾮劣性試験 (noninferiority trial)
標準的介⼊に対する試験的介⼊の⾮劣性

⾮劣性試験を使う理由
有効な介⼊があるため，プラセボ対照試
験が⾮倫理的である[1]
数多くの有効な薬があり，その組み合わ
せによって，種類・⽤量・時期の異なる
様々な治療戦略がある[2]
7
[1] Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM202140.pdf)
[2] Landewé R, van der Heijde D: Curr Opin Rheumatol. 2016 May;28(3):316-22.

⾮劣性試験を実施する前提，
標準的介⼊に対する試験的介⼊のメリット
利⽤可能性が⾼い
費⽤が安い
侵襲性が低い
有害事象が少ない
実施が容易
8Piaggio G et al: JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2594-604.

⾮劣性試験を実施できない状況
9Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM202140.pdf)
標準的介⼊の有効性が⼩さいため，⾮劣性試
験で必要な標本サイズが現実的ではない
標準的介⼊の有効性について，研究間の異質
性が⼤きい
⾮劣性マージンを決定するために必要なエビ
デンスがない
標準的介⼊の有効性を検討した時代と，医療
⽔準が⼤きく異なる

論⽂数，増加傾向
10
1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016
出版年
0
100
200
300
400
PubMed検索式: (noninferiority[tiab] OR non-inferiority[tiab]) AND randomized controlled trial[pt]

ハイ・インパクトの⾮劣性試験 (IF >10; n=168)
低いガイドライン遵守率
11
感度分析の実施
欠測値処理法の記述
有意水準と信頼限界の一致
解析と解析の実施ITT PP
非劣性マージンの合理性の記述
遵守率
0 10 20 30 40 50 60
38.1
33.3
56.5
60.1
45.8
Rehal S et al: BMJ Open. 2016 Oct 7;6(10):e012594.

⾮劣性マージンの定め⽅

⾮劣性マージン (δ)
13
0
「劣っていない」
δ

⾮劣性マージンとは
試験的介⼊と標準的介⼊の間の，臨床的
に許容できる最⼤の差[1]
⾮劣性試験により統計的に棄却するよう
試みる，標準的介⼊に対して試験的介⼊
が劣っている程度[2]
14
[1] Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM202140.pdf)
[2] Choice of control group and related issues in clinical trials (https://www.pmda.go.jp/files/000156803.pdf)

統計的検定，帰無仮説
試験的介⼊は標準的介⼊よりδ以上劣る
15
改善悪化
標準的介⼊の
アウトカム(S)
δST 
⾮劣性
マージン (δ)
試験的介⼊の
アウトカム(T)
Ng TH: Noninferiority testing in clinical trials issues and challenges. 2015.

統計的検定，対⽴仮説
試験的介⼊は標準的介⼊よりδ未満劣る
16
改善悪化
標準的介⼊の
アウトカム(S)
δST 
試験的介⼊の
アウトカム(T)
⾮劣性
マージン (δ)

⾮劣性マージン (δ) の定め⽅，
係数 (ε) と標準的介⼊の効果 (S-P) を設定
17Ng TH: Noninferiority testing in clinical trials issues and challenges. 2015.
先⾏研究からプラセボに対する
標準的介⼊の効果を設定
主観的に係数を
設定

係数(ε)>1，標準的介⼊と⽐べて劣っていな
くても，プラセボより劣ることがある
18
 PS1.1δ 
改善悪化
標準的介⼊の
アウトカム(S)
プラセボの
アウトカム(P)
試験的介⼊の
アウトカム(T)

係数(ε)>0.5，標準的介⼊と⽐べて劣っていな
くても，些末な効果しかないことがある
19
 PS0.9δ 
改善悪化
標準的介⼊の
アウトカム(S)
プラセボの
アウトカム(P)
試験的介⼊の
アウトカム(T)

保持率(1-ε)の意味，試験的介⼊の効果，
標準的介⼊の効果の~%超を保持
20
    PSε1PT 
プラセボに対する
標準的介⼊の効果
試験的介⼊の効果
効果の保持率

⾼い保持率の関連要因
アウトカムの重要性
死亡 vs 治療の失敗
標準的介⼊のリスクの低さ
(死亡率) 10% vs 30%
試験的介⼊のメリット
費⽤が安い vs 有害事象が少ない
21Gayet-Ageron A et al: J Clin Epidemiol. 2015 Oct;68(10):1144-51.

保持率の定め⽅，主観を伴う，
慣例50%[1]，抗⽣剤90%[2]
22
[1] Althunian TA et al: Trials. 2017 Mar 7;18(1):107. doi: 10.1186/s13063-017-1859-x
[2] Althunian TA et al: Br J Clin Pharmacol. 2017 Mar 2. doi: 10.1111/bcp.13280
 PSεδ 
0
15.82
20
44
45.65
50
55
60
67
70
75
80
85
保持率
0 10 20 30 40 50 60
10.0
15.4
0.0
7.7
3.3
0.0
3.3
0.0
3.3
0.0
46.7
53.8
3.3
0.0
6.7
0.0
10.0
0.0
6.7
7.7
3.3
7.7
3.3
0.0
0.0
7.7 固定マージン法 (n=13)
点推定法 (n=30)

標準的介⼊の効果の定め⽅，
⾮劣性の検討法による
23
点推定値法 (point-estimate method)
先⾏研究からプラセボに対する標準的介⼊の
有効性の推定値を設定する
固定マージン法 (fixed-margin method)
先⾏研究からプラセボに対する標準的介⼊の
有効性の推定値の下限値を設定する
統合法 (synthesis method)
標準的介⼊の効果を定める必要がない
Althunian TA et al: Trials. 2017 Mar 7;18(1):107. doi: 10.1186/s13063-017-1859-x

先⾏研究が複数ある場合①
ケース①
 各研究は標準的介⼊の有効性を⽀持している
 効果の⼤きさは研究間で⼀貫している
ケース②
 複数の⼩さな先⾏研究がある
 ⼀部は標準的介⼊の有効性を⽀持していない
メタアナリシスにより効果推定値を統合
異質性に注意を払い
メタアナリシスにより効果推定値を統合

先⾏研究が複数ある場合②
ケース③
 複数の⼤きな先⾏研究がある
 ⼀部は標準的介⼊の有効性を⽀持していない
ケース④
 同⼀薬剤クラスで複数の薬剤の研究がある
 薬剤間で効果の⼤きさが⼀貫してない
有効性が否定的となる理由を説明できない限り
⾮劣性試験を⾏うことに疑問が残る
メタアナリシスによる効果推定値を統合し
効果の⼤きな薬剤を標準的介⼊とする

分析感度*(assay sensitivity)，⾮劣性試験の必要条件
*無効な介⼊と有効な介⼊を弁別する能⼒
26
適切に計画・実施された先⾏研究において
プラセボに対する標準的介⼊の有効性が⽰されている
⾮劣性試験においてバイアス (e.g., ⽋測バイアス) を
最⼩化するよう質が担保されている
Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM202140.pdf)
先⾏研究と⾮劣性試験が類似している (不変性の仮定)

不変性の仮定 (constancy assumption)
27
hPSPS 
先⾏研究における
⾮劣性試験における
標準的介⼊の効果 (未知)

不変性の仮定，先⾏研究との類似性
28
患者の特性
重要な併⽤療法
アウトカムの定義
標準的介⼊の内容
適格基準
分析⼿法

割引率(discounting)，
不変性の仮定の逸脱への対処法
29
hPSPS  
先⾏研究における
割引率
(0~1)

⾮劣性の検討法，3種類
31
名称概要
固定マージン法 ①研究計画段階に，⾮劣性マージン (保持
率と標準的介⼊の効果) を設定
②⾮劣性試験の結果から仮説検定
点推定法標準的介⼊の効果について，不確実性を考
慮しないことを除いて，固定マージン法と
同⼀
統合法 ①研究計画段階に，保持率を設定
②先⾏研究と⾮劣性試験の結果を統合
FDAは固定マージン法を推奨

英語表記
 fixed-margin method
 95%-95% method
 confidence interval method
 indirect confidence interval comparison method
32

解析の⼿順
33
①標準的介⼊の効果の推定
(リスク差/リスク⽐/オッズ⽐/平均値差/平均値⽐/ハザード⽐)
②標準的介⼊の効果の設定
③保持率の設定と⾮劣性マージンの算出
④解釈の整理
⑤試験的介⼊の効果推定と仮説検定

背景，⼈⼯膝関節置換術後，
30%~40％に静脈⾎栓症
34Lassen MR et al: N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):594-604.

標準的介⼊ (⾎栓予防) のデメリット
注射薬 (ヘパリン)
慎重な⽤量調整 (ビタミンk拮抗薬)
わずらわしい (医療機器)
35Lassen MR et al: N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):594-604.

ADVANCEｰ1，
⼈⼯膝関節置換術後の⾎栓予防
36
P : ⼈⼯膝関節置換術を施⾏予定の患者
I : 経⼝薬アピキサバンと注射プラセボ (試験的介⼊)
C : 注射薬エノキサパリンと経⼝プラセボ (標準的介⼊)
O : 深部静脈⾎栓症＋⾮致死的肺塞栓＋全死亡
T : 予定された治療期間 (術後10~14⽇)
Lassen MR et al: N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):594-604.

①標準的介⼊のリスク差の推定
エノキサパリン vs プラセボ
37Wangge G et al: CMAJ. 2013 Feb 19;185(3):222-7.
P is betterS is better
Study
Random effects model
Heterogeneity: I-squared=59.1%, tau-squared=0.0098, p=0.0621
1986-Turpie
1992-Leclerc
1996-Kalodiki
1997-Samama
Events
6
11
12
11
Total
225
50
65
32
78
Standard
Events
21
37
13
28
Total
203
50
64
14
75
Placebo
-0.6-0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6
Risk Difference
RD
-0.36
-0.30
-0.41
-0.55
-0.23
95%-CI
[-0.49; -0.23]
[-0.46; -0.14]
[-0.56; -0.26]
[-0.77; -0.34]
[-0.37; -0.10]

Study
Heterogeneity: I-squared=59.1%, tau-squared=0.0098, p=0.0621
1986-Turpie
1992-Leclerc
1996-Kalodiki
1997-Samama
Events
6
11
12
11
Total
225
50
65
32
78
Standard
Events
21
37
13
28
Total
203
50
64
14
75
Placebo
-0.6-0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6
Risk Difference
RD
-0.36
-0.30
-0.41
-0.55
-0.23
95%-CI
[-0.49; -0.23]
[-0.46; -0.14]
[-0.56; -0.26]
[-0.77; -0.34]
[-0.37; -0.10]
②標準的介⼊のリスク差，
効果推定値の下限に設定

③保持率の設定と
⾮劣性マージンの算出
1−ε＝0.67
δ＝(1−0.67)×−0.23=−0.08

-0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2
リスク差
④解釈の整理
40
δ
1. 試験的介⼊は優れている
2. 試験的介⼊は劣っていない
3. ⾮劣性は不確実である
4. 試験的介⼊は劣っている
値が⼤きいと標準的介⼊が優れているよう解
釈するため，−0.08から0.08に変換

-0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2
リスク差
0.00 [-0.02; 0.02]
⑤試験的介⼊のリスク差の推定と仮説検定
9.0% (試験的介⼊)−8.8% (標準的介⼊)=0.1％ (95％CI: −2.2%, 2.5％)
試験的介⼊は劣っていない
δ

①標準的介⼊のリスク⽐の推定
エノキサパリン vs プラセボ
Study
Heterogeneity: I-squared=0%, tau-squared=0, p=0.7717
1986-Turpie
1992-Leclerc
1996-Kalodiki
1997-Samama
Events
6
11
12
11
Total
225
50
65
32
78
Standard
Events
21
37
13
28
Total
203
50
64
14
75
Placebo
0.2 0.5 1 2 5
Risk Ratio
RR
0.35
0.29
0.29
0.40
0.38
95%-CI
[0.26; 0.47]
[0.13; 0.65]
[0.16; 0.52]
[0.25; 0.65]
[0.20; 0.70]

②標準的介⼊のリスク⽐，
効果推定値の下限に設定
Study
Heterogeneity: I-squared=0%, tau-squared=0, p=0.7717
1986-Turpie
1992-Leclerc
1996-Kalodiki
1997-Samama
Events
6
11
12
11
Total
225
50
65
32
78
Standard
Events
21
37
13
28
Total
203
50
64
14
75
Placebo
0.2 0.5 1 2 5
Risk Ratio
RR
0.35
0.29
0.29
0.40
0.38
95%-CI
[0.26; 0.47]
[0.13; 0.65]
[0.16; 0.52]
[0.25; 0.65]
[0.20; 0.70]

③保持率を設定と
⾮劣性マージンの算出
1−ε＝0.67
log(δ)＝(1−0.67)×log(0.46)=−0.25
δ=exp(−0.25)=0.78
リスク⽐やハザード⽐は
対数を式に適⽤する

0.5 1.0 1.5 2.0
リスク比
④解釈の整理
45
δ
1. 試験的介⼊は優れている
2. 試験的介⼊は劣っていない
3. ⾮劣性は不確実である
4. 試験的介⼊は劣っている
値が⼤きいと標準的介⼊が優れているよう解
釈するため，0.78から1.28 (1/0.78) に変換

0.5 1.0 1.5 2.0
リスク比
1.02 [0.78; 1.32]
⑤試験的介⼊のリスク⽐の推定と仮説検定
9.0% (試験的介⼊)／8.8% (標準的介⼊)=1.02 (95％CI: 0.78, 1.32)
⾮劣性は不確実である
δ

⽐と差の違い
特徴⽐差
先⾏研究におけるプラセボに対する標準的
介⼊の効果の変動への頑健性[1]
○ ×
先⾏研究と⾮劣性試験におけるアウトカム
発現率の相違への頑健性[2]
○ ×
患者への治療意思決定との関係性[3]
△ ○
リスクとベネフィットのトレードオフの解
釈可能性[3]
△ ○
47
[1] Althunian TA et al: Br J Clin Pharmacol. 2017 Mar 2. doi: 10.1111/bcp.13280
[2] Kaul S, Diamond GA: Ann Intern Med. 2006 Jul 4;145(1):62-9.
[3] Wangge G et al: CMAJ. 2013 Feb 19;185(3):222-7.
⾮劣性試験では⽐か差により
検定結果が異なることがある

帰無仮説と対⽴仮説
49
δST:H1 
δST:H0 
VS.

有意⽔準と信頼区間の対応
50
有意⽔準信頼区間
⽚側2.5% 両側95% or ⽚側97.5%
⽚側5.0% 両側90% or ⽚側95%
⾮劣性試験の仮説は⽚側検定

事例，リスク差の例数設計
» Our sample size calculation was based on the primary efficacy
endpoint, all-cause mortality in the ITT population from first
dose of study drug to day 42. Roughly 255 patients per
group were required for an 80% power to demonstrate that
the upper limit of the 95% CI for a treatment difference was
10% or less (prespecified non-inferiority margin for this
endpoint). This calculation was based on a one-sided, large-
sample, normal-approximation and non-inferiority test at a
2·5% significance level. A 20% mortality rate was assumed
for both drugs in the primary efficacy population.
51Maertens JA et al: Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9.

Rによるリスク差の例数設計
52
» library(gsDesign)
» nBinomial (
p1=⺟集団における群1のイベント発⽣率,
p2=⺟集団における群2のイベント発⽣率,
delta0=⾮劣性マージン,
alpha=有意⽔準 (⽚側2.5%),
beta=1-検定⼒
)

事例，平均値差の例数設計
» We calculated the sample size for a one-sided Student’s t test
with a significance level of 2·5% and a power of 80% based
on the clinically determined non-inferiority margin for a
diﬀerence in BMI of 0·75 kg/m², assuming a SD of 1·45
(appendix). This procedure led to a required sample size of
60 patients per group. Assuming a drop-out rate of 30%,[ref]
we calculated a sample size of 85 patients per treatment
group.
53Herpertz-Dahlmann B et al: Lancet. 2014 Apr 5;383(9924):1222-9.

Rによる平均値差の例数設計
54
» library(gsDesign)
» nNormal(
delta1=⾮劣性マージン,
delta0=⺟集団平均値差 (デフォルトは0 [同等を想定]),
sd=プールした標準偏差,
alpha=有意⽔準 (⽚側2.5%),
beta=1-検定⼒
)

⾮劣性マージンが広いほど，
必要症例数が⼩さい
p1=.4, p2=.4, beta=.2, alpha=.025
55
0.05 0.10 0.15 0.20
50010001500200025003000
非劣性マージン
必要症例数

標準的介⼊に対する試験的介⼊の効果が
⼤きいほど，必要症例数が⼩さい
p1=.4, delta=0.05, beta=.2, alpha=.025
56
0.38 0.40 0.42 0.44
2000400060008000
p2
必要症例数

推薦図書
57
網羅的⼊⾨書例数設計全般

推薦論⽂
58
まずはここから[1]
FDAの推奨[2]
[1] Althunian TA et al: Trials. 2017 Mar 7;18(1):107. doi: 10.1186/s13063-017-1859-x
[2] Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness
(https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM202140.pdf)

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