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Moses-Littenberg法
ステップ2：Dを目的変数、Sを説明変数とした
単回帰モデルのあてはめ
D = α+βS+誤差
ステップ3：αとβの推定値を用いて、感度の
推定値を算出（DとSの式を変形して導出）
E(感度) = 1/[1+exp(-[α+(1+β)logit(1-特異度)]/(1-β))]
通常特異度はデータの範囲内に限定して
SROC曲線を描く（外挿はしない）](https://image.slidesharecdn.com/6-160924074234/85/6-16-320.jpg)
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階層SROCモデル
推定すべきパラメータ
正確度（α）に関する平均（Λ）及び分散、
閾値（θ）に関する平均（Θ）及び分散、β
1-特異度の値の範囲を選択し、Λ及びβの
推定値を用いて、感度の推定値を算出
感度 = 1/[1+exp(-(Λe-0.5β+logit(1-特異度)e-β))]
β= 0 のとき、SROC曲線は左右対称](https://image.slidesharecdn.com/6-160924074234/85/6-55-320.jpg)
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6診断精度のメタアナリシス
- 1.
- 2. 2 本日の内容 第1部 メタアナリシスの基礎と記述的な方法 実習：RevManでSROC曲線を描こう! 第2部 階層モデル、異質性の評価、テスト間比較 実習：統計ソフトウェアの結果を用いて SROC曲線を描こう!
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- 5. 5 メタアナリシスとは? 二つ以上の研究結果を統合する統計的手法 診断テストの平均的な正確度の推定 平均の不確実性 推定値周りの研究間のばらつき 異質な研究結果の原因を理解することが可能 偶然によるばらつき 研究の特性の違いによる異質性
- 6. 6 メタアナリシスとは? 感度及び特異度の推定精度の向上 研究間のばらつきを定量化することによる 研究結果の一貫性の評価 推定精度の向上による診断テスト間の差に 関する検出力の向上 個々の研究では直接比較されていない診断 テストの正確度を比較する枠組みを提供
- 7. 7 メタアナリシスの統計モデル 固定効果モデル 各研究結果は同一の正確度をもつ（均質性） 未知の正確度を推定すべきパラメータと して各研究結果がその周辺にばらつく ランダム効果モデル 各研究結果には本質的にはある程度の差 被験者の特性、テストの方法、研究デザイン などの違い
- 8. 8 介入研究のメタアナリシスとの違い 二つの要約統計量（感度及び特異度）を一つ ずつではなく同時に取扱う必要あり 陽性と陰性を定義する閾値が異なる研究の 統合を可能とする方法論の整備 研究間のばらつきは想定されるものとして、 ランダム効果モデルを適用 感度と特異度の関連、研究間のばらつきを 考慮するために階層モデルを適用
- 9. 9 グラフによる結果提示 Summary ROC（SROC）plots ROCの平面に、個々の研究の感度-特異度 の点をプロット
- 10. 10 グラフによる結果提示 Coupled forestplots 感度 特異度
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- 12. 12 メタアナリシスによる要約 共通の閾値における感度及び特異度の推定 個々の研究は報告された閾値によって 複数の推定に寄与し得る 複数の閾値におけるROC曲線の推定 （SROC曲線） 一つの研究あたり一つの閾値を選択
- 13. 13 メタアナリシスによる要約 解析方法の選択 閾値のばらつきに依存（共通の閾値を選択 できるか?） 可能であれば、感度及び特異度の期待値と SROC曲線の両方を推定することが合理的 異質性にはランダム効果モデルで対応 診断テストの平均的な正確度を推定し、 そのばらつきを評価
- 14. 14 Moses-Littenberg法 SROC曲線を導出するためのモデル 固定効果モデルに類似（研究間の異質性を 推定できない） RevManで実行可能 RevManからデータを抽出する必要なく SROC曲線に基づく探索的解析が可能 Moses et al., 1993
- 15. 15 Moses-Littenberg法 ステップ1：個々の研究からの感度及び特異度 の推定値をlogit変換し、以下のD及びSを算出 D= logit(感度)-logit(1-特異度) S = logit(感度)+logit(1-特異度) D：診断オッズ比の自然対数（正確度） S：陽性割合に関連する量。陽性割合が 増加すればSも増加するので、Sは閾値の 代替として捉えられる
- 16. 16 Moses-Littenberg法 ステップ2：Dを目的変数、Sを説明変数とした 単回帰モデルのあてはめ D= α+βS+誤差 ステップ3：αとβの推定値を用いて、感度の 推定値を算出（DとSの式を変形して導出） E(感度) = 1/[1+exp(-[α+(1+β)logit(1-特異度)]/(1-β))] 通常特異度はデータの範囲内に限定して SROC曲線を描く（外挿はしない）
- 17. 17 Moses-Littenberg SROC曲線の特性 β=0のとき、対角線に関して左右対称 左右対称のSROC 曲線について、曲線 上のすべての点に おいて診断オッズ比 （の対数）は共通 α= 3 β= -0.35, 0, 0.35
- 18. 18 Moses-Littenberg SROC曲線の特性 RevManにおいて、重み付け推定も可能 対数診断オッズ比の分散の逆数で重み 説明変数Sの誤差を考慮できていない 研究間の異質性を適切に扱えない 予備的な探索的解析のために用いるべき
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- 21. 21 階層モデル 本日紹介するのは2段階モデル 1段階目：個々の研究における2×2分割表 のセル度数をモデル化 2段階目：研究間の異質性を説明するため にランダム効果モデルを想定 二変量モデルと階層SROCモデル RevManでは解析の実行が不可能 Harbord et al., 2007
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- 23. 23 階層モデル 二変量モデル 感度、特異度及びその相関を直接モデル化 階層SROCモデル 感度及び特異度の関数をモデル化 これらのモデルからのパラメータ推定値が 得られれば、SROC曲線や感度、特異度の 要約値及びその95％信頼（予測）領域を算出 することが可能
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- 25. 25 二変量モデル 推定すべきパラメータ logit変換した感度（特異度）の平均及び 分散とそれらの間の相関（共分散）の5つ モデルに相関を導入する意義 研究間で閾値が異なることによる感度と 特異度のトレードオフを許容 相関は負であることが期待される
- 26. 26 二変量モデル 黒点：感度、特異度の要約値 点線：信頼領域、予測領域 外れ値に対する感度解析が 必要かもしれない
- 27. 27 階層SROCモデル 背後に個々の研究のROC曲線があると想定 パラメータとして、α：正確度（対数診断 オッズ比）、β：曲線の非対称性をもつ αとθ：閾値が研究間で異なると想定 それぞれが共通の正規分布に従うと想定 Moses-Littenberg法と類似した設定 一つの研究あたり一つの閾値を解析に使用 Rutter and Gatsonis, 2001
- 28. 28 階層SROCモデル 感度、特異度の推定値にばら つきあり ←閾値のばらつき SROC曲線による要約が適切 パラメータ推定値を得ると、 SROC曲線を描くことができる
- 29. 29 異質性の評価 研究間の異質性は観察されることが普通 階層モデルに反映（ランダム効果モデル） 診断テストの平均的な正確度を推定 異質性は被験者の特性、テストの方法、研究 デザインなどの違いによって生じることもある それぞれのサブグループごとにSROC曲線 を描くなどによって、探索的な評価は可能
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- 31. 31 異質性の評価 アッセイの違いによる異質性を 評価 信頼領域にほぼ重複なし アッセイによって感度に差
- 32. 32 形状の異なるSROC曲線 曲線が交差 特異度の値によって、相対 的な正確度が異なる Group 1の曲線が常に上 形状に関する異質性はなし 正確度の差を示唆
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- 34. 34 診断テスト間の比較 一つもしくは両方のテストを評価したすべての 研究のデータを使用するアプローチ 両方のテストを評価した研究のみのデータを 使用するアプローチ 後者のほうがバイアスが小さいと考えられる が、直接比較した研究が少なければ、解析の 実行が不可能になる可能性あり
- 35. 35 診断テスト間の比較 一つもしくは両方のテストを評価したすべての 研究のデータを使用するアプローチ 解析に使用する研究数の最大化 異質性を大きくする可能性大 （データが得られていれば）交絡要因を調整 した上で、診断テストを階層モデルに含めて テスト間の比較を実施 両モデルともに利用可能
- 36. 36 二変量モデルを用いた比較 一貫した閾値が用いられた研究において 診断テスト間の比較を実施 異なった閾値では結果が異なり得ることに 留意すべき 階層SROCモデルを用いた比較も異質性の 評価と同様の手順で実施することが可能
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- 39. 39 まとめ 診断精度研究の系統的レビューに必要な統計 解析の方法を紹介 グラフによる要約 Moses-Littenberg法と階層モデル 異質性の評価と診断テスト間の比較 診断精度研究の系統的レビューに関する統計 解析は介入研究よりも複雑
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- 41. 41 参考文献 • Harbord RM,Deeks JJ, Egger M, Whiting P, Sterne JA. A unification of models for meta-analysis of diagnostic accuracy studies. Biostatistics 2007; 8: 239-251. • Macaskill P, Gatsonis C, Deeks JJ, Harbord RM, Takwoingi Y. Chapter 10: Analysing and Presenting Results. In: Deeks JJ, Bossuyt PM, Gatsonis C (editors), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Diagnostic Test Accuracy Version 1.0. The Cochrane Collaboration, 2010.
- 42. 42 参考文献 • Moses LE,Shapiro D, Littenberg B. Combining independent studies of a diagnostic test into a summary ROC curve: data-analytic approaches and some additional considerations. Statistics in Medicine 1993; 12: 1293-1316. • Reitsma JB, Glas AS, Rutjes AW, Scholten RJ, Bossuyt PM, Zwinderman AH. Bivariate analysis of sensitivity and specificity produces informative summary measures in diagnostic reviews. Journal of Clinical Epidemiology 2005; 58: 982-990. • Rutter CM, Gatsonis CA. A hierarchical regression approach to meta-analysis of diagnostic test accuracy evaluations. Statistics in Medicine 2001; 20: 2865-2884.
- 43.
- 44. 44 診断テストに関する2×2分割表 Disease status (reference standardresult) Test outcome (index test) Diseased (D+) Non-diseased (D-) Total Index test positive (T+) True positives (a) False positives (b) Test positives (a+b) Index test negative (T-) False negatives (c) True negatives (d) Test negatives (c+d) Total Disease positives (a+c) Disease negatives (b+d) N (a+b+c+d)
- 45. 45 感度及び特異度 感度：The probabilitythat the index test result will be positive in a diseased case 推定値 = a/(a+c) 特異度：The probability that the index test result will be negative in non-diseased 推定値 = d/(b+d) False positive rate = 1-特異度（b/(b+d)） Youden’s index = 感度+特異度-1
- 46. 46 的中率 陽性的中率：The probabilitythat a case with a positive index test result is diseased 推定値 = a/(a+b) 陰性的中率：The probability that a case with a negative index test result is non-diseased 推定値 = d/(c+d)
- 47. 47 尤度比 陽性尤度比： P(T+/D+)/P(T+/D-)= 感度/（1-特異度） 診断テストが有用であれば1を超える 陰性尤度比： P(T-/D+)/P(T-/D-) = （1-感度）/特異度 診断テストが有用であれば1を下回る
- 48. 48 診断オッズ比 陽性尤度比/陰性尤度比 = （感度×特異度）/（1-感度）×（1-特異度） ○一つの指標にまとまっている ×臨床的な解釈が困難 個々の研究で要約統計量として使用される ことはまれ メタアナリシスのモデル構築に重要な要素
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- 50. 50 ROC曲線 いくつかの閾値で診断テストが評価される 研究においてROC曲線を提示 すべて取り得る値で閾値を設定したときの、 感度と特異度の値から得られる曲線 感度と1-特異度をプロット Area Under the Curve（AUC）の計算 すべての特異度の値についての平均的な 診断テストの感度とも解釈できる
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- 53. 53 記法（階層SROCモデル） yi1：i番目の試験での疾病ありの対象者に おける陽性の対象者数 yi2：i番目の試験での疾病なしの対象者に おける陽性の対象者数 nij：i番目の試験での疾病グループjにおける 被験者数 πij：i番目の試験での疾病グループjにおける 陽性確率
- 54. 54 階層SROCモデル yij ～B(nij, πij) ：二項分布 階層SROCモデル： logit(πij) = (θi+αidisij)exp(-βdisij) disij：真の疾病の状態 （疾病あり = 0.5 or なし = -0.5） θi：閾値の代替となるパラメータ （Moses-Littenberg法におけるS/2と等価） βは固定効果としてモデルに含まれる
- 55. 55 階層SROCモデル 推定すべきパラメータ 正確度（α）に関する平均（Λ）及び分散、 閾値（θ）に関する平均（Θ）及び分散、β 1-特異度の値の範囲を選択し、Λ及びβの 推定値を用いて、感度の推定値を算出 感度 = 1/[1+exp(-(Λe-0.5β+logit(1-特異度)e-β))] β= 0 のとき、SROC曲線は左右対称