1. 無作為化比較試験の方法の
批判的な読み方
奥村泰之
一般財団法人 医療経済研究・社会保険福祉協会
医療経済研究機構 研究員
横浜 Biologics Evidence 検証研究会
2014/3/20 (木) 20:20~21:10
ホテルキャメロットジャパン ジュビリーIII

2. 構成
審美眼の必要性 (9 min)
PICO-T (13 min)
主要アウトカムの選択法 (5 min)
RCTの質の評価法 (7 min)
例数設計法 (6 min)
例数設計の実演 (7 min)
Q and A (3 min)
2

3. 国際誌に掲載されたRCT
7
 Results
» No significant difference (p = 0.846) was found in mean decrease in
IOP [intraocular pressure] between the SLT[selective laser
trabeculoplasty] (5.86 mm Hg) and ALT[argon laser trabeculoplasty]
(6.04 mm Hg) groups at 1 year or at any other time points...(後略)
 Conclusion
» SLT is equivalent to ALT in terms of IOP lowering at 1 year, and is a
safe and effective procedure for patients with open‐angle glaucoma.
Damji et al: Br J Ophthalmol. 2006 Dec;90(12):1490-4.
科学者として
信じられるか？
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

4. 錯乱 (spin) の事例
8奥村ら: 精神科. 印刷中
結
果
統計的有意性の得られた群内差に焦点化
統計的有意性の得られた副次評価項目に焦点化
統計的有意性の得られたサブグループに焦点化
考
察
非劣勢試験や同等性試験のように，主要評価項目の
解析結果を解釈
結
論
非劣勢や同等性を主張
解析結果では支持されていないにもかかわらず，優越
性を主張
他の統計的有意性を得られた結果を主張
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

5. Take Home Messages
広告，添付文書，論文などの情報は，必ず
しも信頼できない
審美眼の鍛錬が必要
9
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

6. 構成
審美眼の必要性 (9 min)
PICO-T (13 min)
主要アウトカムの選択法 (5 min)
RCTの質の評価法 (7 min)
例数設計法 (6 min)
例数設計の実演 (7 min)
Q and A (3 min)
10

7. 臨床疫学研究
11
臨床試験
(治療法の開発)
治験
(薬事法下)
観察研究
(実態，要因，妥当性の検討)
横断研究
症例対照研究
コホート研究
診断精度研究
第I~IV相試験
治験以外
RCT
前向き
コホート研究
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8. ガイドラインにおけるエビデンスレベル
12
レベル エビデンスの種類
1++ 質の高いメタ・アナリシス，RCTの系統的展望，
バイアスのリスクが非常に小さいRCT
1+ 良くできたメタ・アナリシス, RCTの系統的展
望, バイアスのリスクが小さいRCT
1- メタ・アナリシス, RCTの系統的展望, バイア
スのリスクが大きいRCT
2++ バイアスのリスクが非常に小さい観察研究の
系統的展望
2+ バイアスのリスクが小さい観察研究
2- バイアスのリスクが大きい観察研究
3 症例シリーズ研究
4 専門家の意見
RCT
RCT以外
AHRQ: http://www.guideline.gov/content.aspx?id=39324
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

9. GRADEシステムによる評価基準
13
研究法 エビンデンスの質
R C T → High
Moderate
R C T 以 外 → Low
Very low
降格基準
バイアスへのリスク
研究結果の不一致
外挿
広い信頼区間
出版バイアス
Guyatt G et al: J Clin Epidemiol. 2011 Apr;64(4):383-94.
昇格基準
大きな効果
用量反応性
交絡因子の調整
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

10. RCTの型
14
症
例
登
録
無
作
為
化
実
験
群
対
照
群
ア
ウ
ト
カ
ム
測
定
a
現在 未来
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

11. RCTの臨床疑問の定式化 (PICO-T)
Patients...患者
Intervention...介入
Comparison...比較対照
Outcome...アウトカム
Time...時間
18中川敦夫:臨床研究の歴史、意義、研究の定式化. 2012. (http://www.crt-web.com/)
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

12. 臨床疑問の定式化の事例
19
P : methotrexate治療抵抗性のリウマチ患者を対象に
I : golimumab 50 mg (注射) とmethotrexate (経口) あるいは
golimumab 100 mg (注射) とmethotrexate (経口) を受けた
人は
C : placebo (注射) とmethotrexate (経口) を受けた人と比べて
O : ACR 20の反応性が優れているか？
T : 治療開始14週目
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

13. Take Home Messages
RCTは最強のエビデンス
優越性/同等性/非劣勢の3種類
臨床疑問の定式化の練習を
22
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

14. 構成
審美眼の必要性 (9 min)
PICO-T (13 min)
主要アウトカムの選択法 (5 min)
RCTの質の評価法 (7 min)
例数設計法 (6 min)
例数設計の実演 (7 min)
Q and A (3 min)
23

15. アウトカムの6領域
24
領域 事例
死亡
疾患 症状，臨床化学検査値異常など
不快 痛み，吐き気，呼吸苦，掻痒，耳鳴
障害 日常生活の機能，就労や余暇
不満 疾患やその介護に伴う感情 (悲しみ，怒り)
貧困 個人や社会の疾患に伴うコスト
中川敦夫:臨床研究の歴史、意義、研究の定式化. 2012. (http://www.crt-web.com/)
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

16. 主要アウトカムの原則
25
最も重要なもの1つ
患者-治療者-政策決定者にとって重要
1つに絞る理由
検定の多重性の防止
選択的な報告の防止
主要アウトカムの反映先
研究目的
例数設計
Chan AW et al: BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586. doi: 10.1136/bmj.e7586.
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

17. 臨床試験におけるコアアウトカム
領域別に必要最小限のアウトカムを規定
26COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/)
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

18. リウマチ領域では76文献
27COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/)
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

19. アメリカリウマチ学会によるコアアウトカム
28Felson DT et al: Arthritis Rheum. 1993 Jun;36(6):729-40.
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

20. 患者にとって重要なコアアウトカム
29Sanderson T et al: Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 May;62(5):647-56.
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

21. 臨床試験登録を検索
30World Health Organization: International Clinical Trials Registry (http://apps.who.int/trialsearch/)
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

22. ゴリムマブでは54試験
31
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

23. 臨床試験登録の主要アウトカムを参照
患者-介入-対照 (PIC) が類似の先行研究
のアウトカムと時間 (OT) を抽出
» The primary outcomes are American College of Rheumatology (ACR)
20 response at Week 14, and change from baseline in the Health
Assessment Questionnaire (HAQ) at Week 24. [Time Frame: Week 14
and Week 24]
32http://apps.who.int/trialsearch/Trial.aspx?TrialID=NCT00264550
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

24. Take Home Messages
主要アウトカムを1つ選ぶ
コアアウトカムを参照
臨床試験登録を参照
33
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

25. 構成
審美眼の必要性 (9 min)
PICO-T (13 min)
主要アウトカムの選択法 (5 min)
RCTの質の評価法 (7 min)
例数設計法 (6 min)
例数設計の実演 (7 min)
Q and A (3 min)
34

26. 日本発のRCTは科学的な記述が稚拙
35Yoneoka D et al: PLoS One. 2014 Mar 3;9(3):e90127
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

27. CONSORT声明に準拠した報告が必要
36Moher D et al: BMJ. 2010 Mar 23;340:c869
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

28. バイアスへのリスクでRCTの質が決まる
バイアスの種類 判断基準
選択バイアス 乱数生成
割り付けの隠匿化
実行バイアス 患者と治療者の盲検化
検出バイアス 評価者の盲検化
欠測バイアス アウトカム測定の完全性
報告バイアス 事前設定したアウトカム報告
37
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

29. コクラン共同計画のマニュアル
38
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions
(http://www.cochrane.org/cochrane-reviews/cochrane-interventions-handbook)
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

30. お手本はコクランレビュー
45Katchamart W et al: Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD008495.
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

31. Take Home Messages
審美眼はバイアスへのリスクの理解
コクランのマニュアルを熟読
お手本をみながら質を評価してみよう
46
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

32. 構成
審美眼の必要性 (9 min)
PICO-T (13 min)
主要アウトカムの選択法 (5 min)
RCTの質の評価法 (7 min)
例数設計法 (6 min)
例数設計の実演 (7 min)
Q and A (3 min)
47

33. 例数設計は研究者の「倫理」
研究を始める前に，適切な標本サイズを
計算しなければならない
もし十分な標本サイズを確保できないので
あれば，研究を実施すべきでない
48Altman: Br Med J 281:1336-8,1980
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

34. CONSORT声明は例数設計を支持
科学的・倫理的理由から例数設計が必要
臨床的に意味のある差異を同定する十分
な検定力を有すべき
» For scientific and ethical reasons, the sample size for a trial needs to be
planned carefully, with a balance between medical and statistical
considerations. Ideally, a study should be large enough to have a high
probability (power) of detecting as statistically significant a clinically
important difference of a given size if such a difference exists.
49Moher D et al: BMJ. 2010 Mar 23;340:c869
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

35. 例数設計の手順
①アウトカム/目的/割り付け比の確認
②検定力/有意水準の設定
③最小限の差 (母集団効果量) の見積り
50
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

36. ①アウトカム/目的/割り付け比の確認
アウトカムの尺度水準と統計量
質的変数: リスク差/リスク比
量的変数: 平均値差
イベント発生までの時間: ハザード比
RCTの目的
優越性/同等性/非劣勢
割り付け比
1対1が多い
51
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

37. ②検定力と有意水準の設定
52
真実
検定の判断 H0は正しい H1は正しい
H0を棄却
H1を採択
第1種の誤りの確率 (α)
有意水準
正しい判断の確率(1–β)
検定力
H1を棄却
H0を採択
正しい判断の確率 (1–α) 第2種の誤りの確率 (β)
H0 = 帰無仮説; H1 = 対立仮説
検定力 = 慣例では80~90%
有意水準 = 慣例では5% (両側検定)
Charles P et al: BMJ. 2009 May 12;338:b1732.
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

38. ③最小限の差の見積り
53
類似の臨床試験を参照
類似の観察研究を参照
類似のメタアナリシスを参照
臨床感覚
Charles P et al: BMJ. 2009 May 12;338:b1732.
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

39. 事例
» According to the literature [22] (類似の臨床試験を参照), the ACR20 of
patients with RA receiving leflunomide is 62.54%, while our clinical
experience (臨床感覚) puts the ACR20 of patients receiving the Xinfeng
Capsule at 79.23%. The α-value is set at 0.05 and the test power is
0.90; therefore β = 1 − 0.90 = 0.10.
54
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A
Liu J et al: J Integr Med. 2013 Nov;11(6):428-34.

40. Take Home Messages
例数設計は研究倫理
先行研究の効果を参照
55
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

41. 構成
審美眼の必要性 (9 min)
PICO-T (13 min)
主要アウトカムの選択法 (5 min)
RCTの質の評価法 (7 min)
例数設計法 (6 min)
例数設計の実演 (7 min)
Q and A (3 min)
56

42. インストール方法 (1回でOK)
57
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

43. EZRによる例数設計の流れ
①EZRの起動
②値の指定
③例数の確認
58
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

44. ①library(Rcmdr)
59
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

45. ①ツール→Rcmdrプラグインのロード→プ
ラグインを選択してOK→再起動OK
60
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

46. ②統計解析→必要サンプルサイズ→2群
の比率の比較のためのサンプルサイズ
61
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

47. ②グループ1の比率→グループ2の比率→
検出力→連続性補正いいえ→OK
62
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

48. ③必要サンプルサイズを確認
63
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

49. ③1群50名では検定力が50%を下回る
64
審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A
50 100 150
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
N1
Power

50. Take Home Messages
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審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A
例数設計の計算は簡単
楽観～悲観的なシミュレーションが重要

51. 構成
審美眼の必要性 (9 min)
PICO-T (13 min)
主要アウトカムの選択法 (5 min)
RCTの質の評価法 (7 min)
例数設計法 (6 min)
例数設計の実演 (7 min)
Q and A (3 min)
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52. 何から勉強すればいい？
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審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A

53. メンターを持ちましょう
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審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A
同領域の医師 同領域の疫学者 生物統計学者

54. Take Home Messages
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審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q & A
研究技術の修得は体系的に
研究には膨大な時間がかかる
メンターと真摯に取り組もう